第五章基于核酸原理药物设计
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第五章基于核酸原理药物设计
• dTMP是DNA的组成部分，它是由dUMP经甲基化而生 成的。
第五章基于核酸原理药物设计
• 脱氧核糖核苷酸是脱氧核糖核酸合成的前体，脱氧核 糖核苷酸中的脱氧核糖并非是先生成后再组合到脱氧 核苷酸分子中的，而是通过核糖核苷酸的还原作用， 以氢取代核糖分子中的C-2位的羟基而生成的。
药物设计学
第五章 基于核酸原理 的药物设计
第五章基于核酸原理药物设计
【学习要求】
1. 掌握基于核酸生物代谢合成原理的药物设计主要策 略。
2. 熟悉核苷类药物的结构特点及反义核酸 与siRNA 的主要作用机制。
3. 了解核酸的生物合成过程。
第五章基于核酸原理药物设计
• 核酸是生物体内遗传信息储存与传递的一个重要载体， 在生物功能的调控上也发挥着极其重要的作用，随着人 们对核酸的结构与功能认识的不断深入，核酸正在发展 成为一个药物设计的重要靶点。
第五章基于核酸原理药物设计
（二）胸苷酸合成酶抑制剂
第五章基于核酸原理药物设计
（三）甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶抑制剂
• 洛美曲沙是第一个用于临床的甘氨酰胺核苷酸甲酰基 转移酶抑制剂，为四氢叶酸的同类物，其不同之处仅 将5-、10-位的两个氮原子以碳代替。
• 洛美曲沙对二氢叶酸还原酶的抑制作用不明显，而主 要抑制甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶，从而抑制嘌呤 的合成。
第五章基于核酸原理药物设计
（三）甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶抑制剂
• Agouron公司开发的AG2034（5-43）属于第二代甘氨酰 胺核苷酸甲酰基转移酶抑制剂，它是基于E. coli来源的 甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶的X射线晶体衍射结构设 计的。
• 甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶活性位点的计算分析表明， 硫原子的引入能增加额外的亲和作用。
一系列酶的作用下合成嘌呤核苷酸。 2. 补救合成途径（salvage synthesis） • 即利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，在酶的作用下合
成嘌呤核苷酸。 • 这两种合成途径在不同组织中的重要性各不相同，例
如在肝组织中只进行从头合成，而在脑、脊髓等组织 中则只能进行补救合成。
第五章基于核酸原理药物设计
第五章基于核酸原理药物设计
（一）二氢叶酸还原酶抑制剂
• 氨基蝶呤（AMT）和甲氨蝶呤（MTX）是最早用于 肿瘤临床治疗的二氢叶酸还原酶抑制剂，它们的化学 结构与叶酸相似，通过竞争性抑制DHFR的活性，阻 断二氢叶酸还原成为四氢叶酸，从而使细胞内的N5， N10-亚甲基四氢叶酸减少直至耗竭，导致一碳单位的 供给源中断，减少了DNA、RNA和蛋白质的生物合成 ，细胞最终死亡。但长时间使用会在体内蓄积，因此 毒副作用大，并且易产生耐药性。
第五章基于核酸原理药物设计
（一）二氢叶酸还原酶抑制剂 5-33
第五章基于核酸原理药物设计
• 为提高对肿瘤作用的选择性以及克服MTX易产生耐药 性的缺点，人们对MTX和AMT的结构进行各种形式 的改造。
叶酸
第五章基于核酸原理药物设计
依达曲沙
普拉曲沙
第五章基于核酸原理药物设计
（二）胸苷酸合成酶抑制剂
• 基于核酸代谢机制；基于核酸序列结构；基于DNA双链 结构；基于RNA三维结构。
第五章基于核酸原理药物设计
第五章基于核酸原理药物设计
腺嘌呤
鸟嘌呤ห้องสมุดไป่ตู้
胞嘧啶
胸腺嘧啶
尿嘧啶
次黄嘌呤
第五章基于核酸原理药物设计
第一节 核酸的生物合成
第五章基于核酸原理药物设计
一、嘌呤核苷酸的合成
1. 从头合成途径（de novo synthesis） • 即利用磷酸核糖、氨基酸及二氧化碳等简单物质，在
竞争性结合，从而抑制DNA和RNA的合成。 2. 作为伪底物掺入DNA或RNA链，干扰DNA或RNA的
• 由于胸苷酸合成酶是从脱氧尿苷酸合成胸苷酸时的关键 酶，所以发展胸苷酸合成酶特异性抑制剂是近年来抗肿 瘤药物研究的一个重要方向。
• 第一个应用于临床的胸苷酸合成酶抑制剂是炔丙基去氮 叶酸（DDPF，5-40），该化合物对胸苷酸合成酶和二 氢叶酸还原酶都有抑制作用。
• 5-41是水溶性的胸苷酸合成酶抑制剂，因它不影响RNA 合成等细胞内的其他生命活动，故不良反应较小。
• 还原反应是在核苷二磷酸NDP水平上进行的。
dNDP的生物转化途径
第五章基于核酸原理药物设计
补救合成 • 磷酸化酶催化各种嘧啶与核糖1-磷酸或2-脱氧核糖1-
磷酸生成嘧啶核苷，然后嘧啶核苷经细胞激酶的作用 生成嘧啶核苷酸。
第五章基于核酸原理药物设计
第二节 代谢拮抗类抗肿瘤、 抗病毒药物的设计
第五章基于核酸原理药物设计
从头合成 • 除某些细菌外，几乎所有生物体都能经从头合成途径
合成嘌呤核苷酸。
第五章基于核酸原理药物设计
• 在嘌呤核苷的生物合成中，生物体不是先合成嘌呤，再 与磷酸核糖结合生成核苷酸，而是从α-D-5-磷酸核糖-1焦磷酸（PRPP）开始，经过一系列的酶促反应，生成 次黄嘌呤核苷酸，然后再转变成其他嘌呤核苷酸。
• 属于这一类型的抑制剂还有Lilly公司开发的LY309887（ 5-44）。目前这些抑制剂都在临床试验中。
第五章基于核酸原理药物设计
（三）甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶抑制剂
洛美曲沙
第五章基于核酸原理药物设计
二、嘌呤类抗代谢物
第五章基于核酸原理药物设计
主要作用机制 1. 直接或者经过生物转化后模拟天然底物的结构与酶
第五章基于核酸原理药物设计
第五章基于核酸原理药物设计
第五章基于核酸原理药物设计
补救合成
第五章基于核酸原理药物设计
从头合成
二、嘧啶核苷酸的合成
第五章基于核酸原理药物设计
•UMP
• 在生物合成中，尿嘧啶、尿嘧啶核苷和尿嘧啶核苷酸 都不能直接通过氨基化而转变成相应的胞嘧啶化合物， UMP只有转变为UTP后，才能氨基化生成CTP。
一、叶酸类抗代谢物
• 叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长 的重要因子。叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸拮 抗剂可以用于缓解急性白血病。
• 存在于自然界中的叶酸有二氢叶酸和四氢叶酸两种形 式，但在人体中只有四氢叶酸具有生理功能，二氢叶 酸还原酶（dihydrofolate reductase，DHFR）催化二 氢叶酸还原为四氢叶酸。在核酸的生物合成中，四氢 叶酸是一碳单元的供给体。
• dTMP是DNA的组成部分，它是由dUMP经甲基化而生 成的。
第五章基于核酸原理药物设计
• 脱氧核糖核苷酸是脱氧核糖核酸合成的前体，脱氧核 糖核苷酸中的脱氧核糖并非是先生成后再组合到脱氧 核苷酸分子中的，而是通过核糖核苷酸的还原作用， 以氢取代核糖分子中的C-2位的羟基而生成的。
药物设计学
第五章 基于核酸原理 的药物设计
第五章基于核酸原理药物设计
【学习要求】
1. 掌握基于核酸生物代谢合成原理的药物设计主要策 略。
2. 熟悉核苷类药物的结构特点及反义核酸 与siRNA 的主要作用机制。
3. 了解核酸的生物合成过程。
第五章基于核酸原理药物设计
• 核酸是生物体内遗传信息储存与传递的一个重要载体， 在生物功能的调控上也发挥着极其重要的作用，随着人 们对核酸的结构与功能认识的不断深入，核酸正在发展 成为一个药物设计的重要靶点。
第五章基于核酸原理药物设计
（二）胸苷酸合成酶抑制剂
第五章基于核酸原理药物设计
（三）甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶抑制剂
• 洛美曲沙是第一个用于临床的甘氨酰胺核苷酸甲酰基 转移酶抑制剂，为四氢叶酸的同类物，其不同之处仅 将5-、10-位的两个氮原子以碳代替。
• 洛美曲沙对二氢叶酸还原酶的抑制作用不明显，而主 要抑制甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶，从而抑制嘌呤 的合成。
第五章基于核酸原理药物设计
（三）甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶抑制剂
• Agouron公司开发的AG2034（5-43）属于第二代甘氨酰 胺核苷酸甲酰基转移酶抑制剂，它是基于E. coli来源的 甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶的X射线晶体衍射结构设 计的。
• 甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶活性位点的计算分析表明， 硫原子的引入能增加额外的亲和作用。
一系列酶的作用下合成嘌呤核苷酸。 2. 补救合成途径（salvage synthesis） • 即利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，在酶的作用下合
成嘌呤核苷酸。 • 这两种合成途径在不同组织中的重要性各不相同，例
如在肝组织中只进行从头合成，而在脑、脊髓等组织 中则只能进行补救合成。
第五章基于核酸原理药物设计
第五章基于核酸原理药物设计
（一）二氢叶酸还原酶抑制剂
• 氨基蝶呤（AMT）和甲氨蝶呤（MTX）是最早用于 肿瘤临床治疗的二氢叶酸还原酶抑制剂，它们的化学 结构与叶酸相似，通过竞争性抑制DHFR的活性，阻 断二氢叶酸还原成为四氢叶酸，从而使细胞内的N5， N10-亚甲基四氢叶酸减少直至耗竭，导致一碳单位的 供给源中断，减少了DNA、RNA和蛋白质的生物合成 ，细胞最终死亡。但长时间使用会在体内蓄积，因此 毒副作用大，并且易产生耐药性。
第五章基于核酸原理药物设计
（一）二氢叶酸还原酶抑制剂 5-33
第五章基于核酸原理药物设计
• 为提高对肿瘤作用的选择性以及克服MTX易产生耐药 性的缺点，人们对MTX和AMT的结构进行各种形式 的改造。
叶酸
第五章基于核酸原理药物设计
依达曲沙
普拉曲沙
第五章基于核酸原理药物设计
（二）胸苷酸合成酶抑制剂
• 基于核酸代谢机制；基于核酸序列结构；基于DNA双链 结构；基于RNA三维结构。
第五章基于核酸原理药物设计
第五章基于核酸原理药物设计
腺嘌呤
鸟嘌呤ห้องสมุดไป่ตู้
胞嘧啶
胸腺嘧啶
尿嘧啶
次黄嘌呤
第五章基于核酸原理药物设计
第一节 核酸的生物合成
第五章基于核酸原理药物设计
一、嘌呤核苷酸的合成
1. 从头合成途径（de novo synthesis） • 即利用磷酸核糖、氨基酸及二氧化碳等简单物质，在
竞争性结合，从而抑制DNA和RNA的合成。 2. 作为伪底物掺入DNA或RNA链，干扰DNA或RNA的
• 由于胸苷酸合成酶是从脱氧尿苷酸合成胸苷酸时的关键 酶，所以发展胸苷酸合成酶特异性抑制剂是近年来抗肿 瘤药物研究的一个重要方向。
• 第一个应用于临床的胸苷酸合成酶抑制剂是炔丙基去氮 叶酸（DDPF，5-40），该化合物对胸苷酸合成酶和二 氢叶酸还原酶都有抑制作用。
• 5-41是水溶性的胸苷酸合成酶抑制剂，因它不影响RNA 合成等细胞内的其他生命活动，故不良反应较小。
• 还原反应是在核苷二磷酸NDP水平上进行的。
dNDP的生物转化途径
第五章基于核酸原理药物设计
补救合成 • 磷酸化酶催化各种嘧啶与核糖1-磷酸或2-脱氧核糖1-
磷酸生成嘧啶核苷，然后嘧啶核苷经细胞激酶的作用 生成嘧啶核苷酸。
第五章基于核酸原理药物设计
第二节 代谢拮抗类抗肿瘤、 抗病毒药物的设计
第五章基于核酸原理药物设计
从头合成 • 除某些细菌外，几乎所有生物体都能经从头合成途径
合成嘌呤核苷酸。
第五章基于核酸原理药物设计
• 在嘌呤核苷的生物合成中，生物体不是先合成嘌呤，再 与磷酸核糖结合生成核苷酸，而是从α-D-5-磷酸核糖-1焦磷酸（PRPP）开始，经过一系列的酶促反应，生成 次黄嘌呤核苷酸，然后再转变成其他嘌呤核苷酸。
• 属于这一类型的抑制剂还有Lilly公司开发的LY309887（ 5-44）。目前这些抑制剂都在临床试验中。
第五章基于核酸原理药物设计
（三）甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶抑制剂
洛美曲沙
第五章基于核酸原理药物设计
二、嘌呤类抗代谢物
第五章基于核酸原理药物设计
主要作用机制 1. 直接或者经过生物转化后模拟天然底物的结构与酶
第五章基于核酸原理药物设计
第五章基于核酸原理药物设计
第五章基于核酸原理药物设计
补救合成
第五章基于核酸原理药物设计
从头合成
二、嘧啶核苷酸的合成
第五章基于核酸原理药物设计
•UMP
• 在生物合成中，尿嘧啶、尿嘧啶核苷和尿嘧啶核苷酸 都不能直接通过氨基化而转变成相应的胞嘧啶化合物， UMP只有转变为UTP后，才能氨基化生成CTP。
一、叶酸类抗代谢物
• 叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长 的重要因子。叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸拮 抗剂可以用于缓解急性白血病。
• 存在于自然界中的叶酸有二氢叶酸和四氢叶酸两种形 式，但在人体中只有四氢叶酸具有生理功能，二氢叶 酸还原酶（dihydrofolate reductase，DHFR）催化二 氢叶酸还原为四氢叶酸。在核酸的生物合成中，四氢 叶酸是一碳单元的供给体。