溶栓药物的临床应用介绍

第一代溶栓药物-尿激酶
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尿激酶药理 作用及机制
直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，催化裂解纤溶酶原成纤溶酶，后者不仅能 降解纤维蛋白凝块，亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等， 从而发挥溶栓作用。 对新形成的血栓起效快、效果好；还能提高血管ADP酶活性，抑制ADP诱导的血 小板聚集，预防血栓形成。 毒性很低，小鼠静脉注射半数致死量大于100万国际单位/公斤体重。亦无明显抗 原性及致畸性、致癌性、致突变性。
前言
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血栓的三种主要成分包括血小板、凝血酶和纤维蛋白，每一种成分都是溶栓治疗的靶标。 溶栓药可促进纤维蛋白溶解而发挥溶解血栓作用，体内纤维蛋白的溶解是一系列蛋白酶催化的连锁反应：
第一阶段为血浆或组织中激活剂的活化并转化为纤溶酶原激活剂；第二阶段为纤溶酶原转化为纤溶酶； 第三阶段为纤维蛋白或纤维蛋白原被分解。 临床使用的溶栓药已发展为三代，即第一代的链激酶、尿激酶，第二代的阿替普酶，第三代的瑞替普酶。
药代动力学 特征
第二代溶栓药物-阿替普酶
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临床应用
急性心肌梗死。 血流不稳定的急性大面积肺栓塞，需借助客观手段明确诊断。 急性缺血性脑卒中，必须预先经影像学检查排除颅内出血之后，在急性缺血性脑卒 中症状发作后的3小时内进行治疗。
最常见不良反应是出血，导致红细胞比积和/或血红蛋白下降。很常见血管损伤处 出血、注射部位处出血；常见颅内出血（急性缺血性脑梗死患者）、呼吸道出血、 胃肠道出血、瘀斑、泌尿生殖器出血。 其他包括免疫系统异常、神经系统异常、心脏系统异常、血管异常等。
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第三代溶栓药物-瑞替普酶
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药理作用 及机制
可以使纤维蛋白溶解酶原激活为有活性的纤溶蛋白溶解酶，以降解血栓中的纤维 蛋白，发挥溶栓作用。
剂量增加时瑞替普酶的血浆活性浓度增加并呈单指数方式下降，t1/2为11-16min。 在较高剂量，血浆中瑞替普酶的抗原浓度降低呈一双指数方式，较其活性的减低需 更长的时间。总之瑞替普酶的药代动力学似乎与受试者的疾病情况无关。
第二代溶栓药物-阿替普酶
药物相互作用
在应用前、治疗同时或治疗后24h内使用香豆素类衍 生物、口服抗凝剂、血小板聚集抑制剂、普通肝素、 低分子肝素和其它影响凝血的药物可增加出血危险。 同时使用ACEI可能增加过敏样反应的危险。在出现 如此反应的患者中，有大部分患者正在同时使用ACEI 的治疗。
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临床用药监护
第一代溶栓药物-尿激酶
禁忌症
绝对禁忌症：急性内脏出血、急性颅内出血，陈旧性 脑梗死、近两月内进行过颅内或脊髓内外科手术、颅内 肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤、出血体质、严重难控制的 高血压患者。 相对禁忌症：延长的心肺复苏术、严重高血压、近4 周内的外伤、3周内手术或组织穿刺、妊娠、分娩后10 天、活跃性溃疡病。
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临床应用
用于血栓栓塞性疾病的溶栓治疗。 包括急性广泛性肺栓塞、胸痛6-12h内的冠状动脉栓 塞和心肌梗死、症状短于3-6h的急性期脑血管栓塞、 视网膜动脉栓塞和其他外周动脉栓塞症状严重的髂-股 静脉血栓者。也用于人工心瓣手术后预防血栓形成，保 持血管插管和胸腔及心包腔引流管的通畅等。 溶栓的疗效均需后继的肝素抗凝加以维持。
不良反应
第二代溶栓药物-阿替普酶
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禁忌症
不可用于有高危出血倾向者，如：已知出血体质；口服抗凝血药，如华法林；目前或近期有严重的 或危险的出血；已知有颅内出血史或疑有颅内出血；疑有蛛网膜下腔出血或处于因动脉瘤而导致蛛网 膜下腔出血状态；有中枢神经系统病变史或创伤史（如肿瘤、动脉瘤以及颅内或椎管内手术）；最近 （10天内）曾进行有创的心外按压、分娩或非压力性血管穿刺（如锁骨下或颈静脉穿刺）；严重的 未得到控制的动脉高血压；细菌性心内膜炎或心包炎；急性胰腺炎；最近3个月有胃肠溃疡史、食管 静脉曲张、动脉瘤或动脉/静脉畸形史；出血倾向的肿瘤；严重的肝病，包括肝功能衰竭、肝硬变、 门静脉高压（食管静脉曲张）及活动性肝炎；最近3个月内有严重的创伤或大手术。
溶栓药物的临床应用介绍
前言
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血栓栓塞性疾病是严重危害人类健康的疾病，其致残率和致死率均较高，常见的血栓栓塞性疾病有急 性心肌梗死、脑梗死、肺静脉栓塞等。
溶栓药物是指作用于血栓形成过程中的某些环节，使血栓溶解，达到开通血管作用的药物。自1959年 Fletcher等首次静脉应用链激酶治疗急性心肌梗死获得成功以来，随着临床应用研究的发展，溶栓药 物已广泛应用于各种血栓栓塞性疾病的治疗。
目录
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01
第一代溶栓药物-链激酶、尿激酶
02
第二代溶栓药物-阿替普酶
03
第三代溶栓药物-瑞替普酶
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第一部分 第一代溶栓药物-链激酶、尿激酶
第一代溶栓药物-链激酶
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一、第一代溶栓药物：
以链激酶和尿激酶为代表，二者来源于溶血性链球菌、健康人尿或肾细胞培养制取。 链激酶静脉给药后可迅速分布于全身，给药后溶栓效果可达24-36h，其溶栓作用无 选择性，降解纤维蛋白凝块也降解纤维蛋白原和其他血浆蛋白。 尿激酶静脉注射后纤溶酶的活性迅速上升，对新产生的血栓溶栓效果较好。 二者都能产生全身纤溶亢进引起出血，对局部纤维蛋白亲和力低，缺乏特异性，溶 栓速度慢，开通概率低，临床应用受到限制。
第一代溶栓药物-尿激酶
药物相互作用
与其他药物的相互作用尚无报道。 鉴于本品为溶栓药，故与影响血小板功能的药物，如 阿司匹林、吲哚美辛、保太松等不宜合用。 肝素和口服抗凝血药不宜与大剂量本品同时使用，以 免出血危险增加。
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临床用药监护
使用前应对病人进行红细胞压积、血小板记数、凝血 测定。TT和APTT应小于2倍延长的范围内。 用药期间应密切观察病人反应，如脉率、体温、呼吸 频率和血压、出血倾向等，至少每4小时记录1次。 静脉给药时要求穿刺一次成功，避免局部出血或血肿。 动脉穿刺给药毕应在穿刺局部加压至少30min，并 用无菌绷带和敷料加压包扎，以免出血。
第三代溶栓药物
三、第三代溶栓药物：
是应用现代生物学技术包括基因工程和单克隆抗体技术对1代、2代溶栓药物进行改 造，在特异性、半衰期、溶栓效率、给药途径等方面进行了改进。 代表药物：瑞替普酶、兰替普酶、替尼普酶、孟替普酶、K1 K2Pu嵌合体、抗纤维 蛋白单克隆抗体与PA的结合体t-PA59D8及重组嵌合体:rscu-PA-32K/MA-15C5 Hu。 特点：半衰期长，栓塞开通率高，给药方便；具有较强的、特异的纤维蛋白选择性； 治疗时间窗宽，溶栓效果好且安全。溶栓的治疗效果优于第二代。
第一代溶栓药物-尿激酶
药代动力学特征
在静脉滴注后，患者体内纤溶酶活性明显提高；停药 几小时后，纤溶酶活性恢复原水平。但血浆纤维蛋白或 纤维蛋白原水平的降低，以及它们的降解产物的增加可 持续12-24小时。显示溶栓效应与药物剂量、给药的时 间窗明显的相关性。 本品静脉给予后经肝脏快速清除，血浆半衰期≦20分 钟。少量药物经胆汁和尿液排出。
禁忌症
第三代溶栓药物-瑞替普酶
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不良反应
出血:最常见的不良反应用是出血，与溶栓治疗有关的出血可分为2个主要类型，内脏 出血：包括颅内、腹膜后或消化道、泌尿道、呼吸道；浅表或体表出血：主要有穿刺或 破损部位（如静脉切开插管部位、动脉穿刺部位、新近外科手术部位）。 过敏反应：有出现出现呼吸困难和低血压的报道。 其他：心肌梗塞病人在用药期间也会出现许多心肌梗塞本身也具有的其它症状，如心 源性休克、心律失常、肺水肿、心衰、心脏停搏等，无法分清是否由本品引起。
第一代溶栓药物-链激酶
药代动力学特征
临床应用
静脉给药后可迅速分布全身，给 药15min后主要分布于肝、肾、胃 肠道。 血浆中的消除有快慢两个时相， 半衰期分别为5-30min和83min。 主要从肝脏经胆道排出，仍保留 生物活性。
用于急性心肌梗死、深部静脉血 栓、肺栓塞、脑栓塞、急性亚急性 周围动脉血栓、中央视网膜动静脉 栓塞、血透分流术中形成的凝血、 溶血性和创伤性休克及并发弥漫性 血管内凝血的败血症休克等。
必须有足够的监测手段才能进行溶栓/纤维蛋白溶解治疗。 老年患者颅内出血的危险增加，对老年患者应仔细权衡使 用风险及收益。 应该慎重权衡预期治疗收益和可能出现的危险，特别是 对于以下患者：较小的近期损伤，如活组织检查、主要血 管的穿刺、肌肉注射及心外按压；在禁忌症中未曾提及的 出血倾向。
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第三部分 第三代溶栓药物-瑞替普酶
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不良反应
出血，如穿刺部位出血，皮肤瘀 斑，胃肠道、尿道或呼吸道出血。 发热、寒战、恶心、呕吐、肩背 痛、过敏性皮疹。 静脉滴注时可发生低血压。
第一代溶栓药物-链激酶
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禁忌症
两周内有出血、手术、外伤史、心肺复苏或不能实施压迫止血的血管穿刺等患者。 近两周内有溃疡出血病史、食管静脉曲张、溃疡性结肠炎或出血性视网膜病变患者。 未控制的高血压，血压>180mmHg/110mmHg以上或不能排除主动脉夹层动脉瘤 患者。 凝血障碍及出血性疾病患者。 严重肝肾功能障碍患者。 二尖瓣狭窄合并心房颤动伴左房血栓者(溶栓后可能发生脑栓塞)、感染性心内膜炎患者。 妊娠期妇女。 对链激酶过敏患者。
药代动力学 特征
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第三代溶栓药物-瑞替普酶
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临床应用
适用于成人由冠状动脉梗塞引起的急性心肌梗塞的溶栓疗法，能够改善心肌梗塞后的 心室功能。本药应在症状发生后12小时内，尽可能早期使用。发病后6小时内比发病 后7-12小时之间使用，治疗效果更好。
活动性内出血；出血性脑卒中病史及6个月内的缺血性脑卒中；新近（2个月内）颅脑 或脊柱的手术及外伤史；颅内肿瘤、动静脉畸型或动脉瘤；己知的出血体质；严重的 未控制的高血压。
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不良反应
主要是出血倾向，以注射或穿刺局部血肿最为常见。其 次为组织内出血，发生率5%-11%，多轻微，严重者可致 脑出血。 本品用于冠状动脉再通溶栓时，常伴随血管再通后出现 房性或室性心律失常，发生率高达70%以上。 本品过敏反应发生率极低，但有不良反应报告。 还可引起头痛、头重感、食欲不振、恶心、呕吐等症状。
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第二代溶栓药物-阿替普酶
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药理作用 及机制
阿替普酶是重组组织型纤溶酶原激活剂，可以防止血栓形成和增大，是治疗急性 心梗、脑梗死以及肺动脉栓塞的最常用溶栓药。
可从血循环中迅速清除，主要经肝脏代谢（血浆清除率550-680毫升/分钟）。相 对血浆α半衰期（T1/2）4-5min。这意味着20min后，血浆中本品的含量不到 最初值的10%。周边室的残留量，其β半衰期约为40min。
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第二部分 第二代溶栓药物-阿替普酶
第二代溶栓药物
二、第二代溶栓药物：
主要代表为组织纤溶酶原激活物，具有纤维蛋白选择活性，是一种特异性纤溶酶原激活剂， 理论上不增加全身纤溶亢进，较第一代溶栓药的出血转化风险低，但体内半衰期短，为35min，需短期内大量给药，能引起潜在颅内出血风险。 品种有阿替普酶（重组人组织型纤溶酶原激活剂，rt-PA）、阿尼普酶（ AP-SAC ）、尿激 酶原（ pro-UK ）、蛇毒溶栓酶（去纤酶、蝮蛇杭栓酶、巴曲酶）等。来源为人正常细胞培 养，重组组织型纤溶酶原激活剂或动物、细菌来源的纤溶酶原激活物。 该类药物的特征是不产生全身纤溶亢进，对血栓纤维蛋白有中等程度选择性及亲和力，溶栓 作用大于链激酶和尿激酶，出血副作用较小。
第二代溶栓药物-阿替普酶
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禁忌症
治疗急性心肌梗死、急性肺栓塞时的补充禁忌症：有脑卒中史。（过去6个月中有缺血性脑卒中 或TIA的病史，3小时内发生的缺血性脑卒中除外） 治疗急性缺血性脑卒中时的补充禁忌症：缺血性脑卒中症状发作已超过3小时尚未开始静脉滴注 治疗或无法确知症状发作时间；开始静脉滴注治疗前神经学指征不足或症状迅速改善；48小时内曾 使用肝素且凝血酶原时间高于实验室正常值上限；有脑卒中史并伴有糖尿病；近3个月内有脑卒中 发作；血小板计数低于100×109/L；收缩压高于185mmHg或舒张压高于110mmHg，或需要强 力（静脉内用药）治疗手段以控制血压；血糖低于2.8mmol/L或高于22.2mmol/L。 儿童及老年患者用药：不适用于18岁以下及80岁以上的急性脑卒中患者。
第一代溶栓药物-链激酶
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链激酶药理 作用及机制
链激酶能将纤溶酶原转变为纤溶酶，使具有丝氨酸蛋白酶活性的纤溶酶降解构成血栓 骨架的纤维蛋白，起到溶解血栓的作用。 链激酶不直接激活纤溶酶原，而是通过和纤溶酶原形成1：1的等分子复合物，使纤溶 酶原发生构象改变，从而暴露出活性部位，该活性部位催化纤溶酶原转变为纤溶酶。 纤溶酶的作用：（1）迅速降解纤维蛋白原成小分子产物，这些降解产物不能参与血纤 维网的形成从而阻碍血栓的形成；（2）纤溶酶可以直接降解纤维蛋白，引起血栓溶解。