抗高血压药和利尿药

抗高血压药
• 抗高血压药可分别作用于上述作用的环节， 降低血压。
抗高血压药
• 抗高血压药物按其作用机理分为：
• • • • • 作用于交感神经药物； 血管扩张药物； 作用于肾素血管紧张素系统的药物； 钙离子通道拮抗剂等。 利尿药也用于高血压的治疗。
内容
肾素—血管紧张素系统药理
抗高血压药物的分类
• 体内过程：本品口服不吸收，静脉滴注给药起效快。 • 本品在体内可能由谷光甘肽，或与红细胞和组织内 的巯基反应，迅速被代谢为活性代谢物NO，形成 氰化物，并由在肝脏中的硫氰酸酶代谢为硫氰酸盐 排出体外。 • 临床应用：适用于高血压急症的治疗和手术麻醉时的 控制性低血压。也可用于高血压合并心衰或嗜铬细胞 瘤发引起的血压升高。 • 不良反应：静滴时可出现恶心、呕吐、精神不安，肌 肉痉挛，头痛，皮疹，出汗，发热等。 • 大剂量或连续使用引起血浆氰化物或硫氰化物浓度 升高而中毒，可导致甲状腺功能减退。 • 用药时须严密监测血浆氰化物浓度。
肾素—血管紧张素系统药理
• AT2受体由363个氨基酸组成，其功能尚未完全 阐明。 • 它广泛分布于胎儿组织，出生后其表达迅速衰减， 故认为与胎儿发育有关。它能激活缓激肽B2受体 与NO合酶，促进NO合成，舒张血管，降低血压。 • 它也参与促细胞调亡，对抗AT1受体的促心血管 增殖与重构作用。
抗高血压药物的分类
钙离子拮抗剂
• 常见的1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂 • （1）硝苯西平：
• 化学名：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶 3,5-二羧酸二甲酯； • 药理作用：作用于细胞膜L-型钙通道，通过抑制钙 离子从细胞外进入细胞内，而使细胞内钙离子浓度 降低，导致小动脉扩张，总外周血管阻力下降而降 低血压。由于周围血管扩张，引起交感神经活性反 射性增强而引起心率加快。 H C H CH N
抗高血压药和利尿药
抗高血压药
• 凡能降低血压而用于高血压治疗的药物称 为抗高血压药。 • 正常人血压应低于140/90mmHg。高于上述 标准，即为高血压。 • 高血压的分类：
• 原发性高血压; • 继发性高血压;
抗高血压药
• 高血压人群如不经合理治疗，平均寿命较 正常人群缩短15-20年。 • 高血压病的发病机制：不明； • 血压的高低取决于循环血量、外周血管阻 力和心排出量，主要通过交感神经—肾上 腺素系统及肾素—血管紧张素系统（RAS） （书上的肾素—血管紧张素—醛固酮系 统）。此外，还有血管舒缓肽—激肽—前 列腺素系统、血管内皮松弛因子—收缩因 子系统等都参与了血压的调节。
钙离子拮抗剂
• 作用机理：
• 血管平滑肌细胞的收缩有赖于细胞内游离钙： • Ca2+通道分为电压依赖性和受体操纵性。根据通道的 电导和开放性，电压依赖性Ca2+又进一步分为多种亚 型： • 其中L-亚型的Ca2+内流为慢Ca2+内流，就是抗高血 压药的Ca2+通道阻断剂的作用靶点。 • 钙拮抗剂通过与钙离子通道作用，而减少细胞内钙离 子含量，来松弛血管平滑肌，进而降低血压。
钙离子拮抗剂
• 1、1,4-二氢吡啶类
• 具有很强的扩血管作用；在整体条件下不抑制心脏， 适用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗死等，可与β -受 体阻滞剂、强心苷合用。
钙离子拮抗剂
• 硝苯地平及其它钙离子阻滞剂主要有以下特点：
• （1）更高的血管选择性； • （2）针对某些特定部位的血管系统（如冠状血管、 脑血管），以增加这些部位的血流量； • （3）减少迅速降压和交感激活作用的副作用； • （4）改善并增强抗动脉粥样硬化作用。
• 钙离子拮抗剂通过连接到位于L-通道的α1亚单位内 的特异性受体部位而发挥作用的。
钙离子拮抗剂
• 钙离子拮抗剂的分类：
• 目前临床上使用的钙离子拮抗剂已经有10种；
• 依赖其化学结构分为四类：
• 1,4-二氢吡啶类（如硝苯啶） • 苯基烷基胺类（如维拉帕米）
• 苯并噻嗪类（如地尔硫卓）
• 二氢基丙醇醚类（如Bepridil）
• （1）逆合成分析： • 在C环断开得吲哚片段和具有多个手性中心的十氢 萘片段，将D环的酰胺键断开在利用Diels-Alder反 应，可将其起始原料定为氢醌和2,4-戊二烯酸甲酯。 • （2）全合成：
• 临床应用：
• 治疗轻度与中度的早期高血压，作用缓慢、温和而 持久。因有安定的作用。故对老年和有精神病症状 的患者尤为适宜。对严重和晚期病例，常与肼屈嗪， 双氢氯噻嗪等合用，以增加疗效。
交感神经抑制药
• 3、去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药
• 该药主要通过影响儿茶酚胺的贮存及释放产生降压 作用。如利血平及胍乙啶。 • （1）利血平：发现：印度 萝芙木植物 • 化学名：11,17α-二甲氧基-18β-[(3,4,5-三甲氧基苯 甲酰)氧]-3β,20 α-育亨烷-16 β-甲酸甲酯；
A CH3O B NH C N D H CH3OOC OCH3 OCH3 E OCO H OCH3 OCH3
血管平滑肌扩张药
• 血管平滑肌扩张药通过直接扩张血管而产 生降压作用。
• 长期使用可引起血浆中儿茶酚胺水平和肾素活 性的升高，从而引起心律增快，心肌耗氧量增 加以及体液潴留，因而诱发心绞痛及削弱降压 效果，与β -肾上腺素受体拮抗剂或利尿药合 用可加强其降压作用并抵消其副作用。
• 此类药物按照作用机理分为两类：钾通道 调节剂和NO供体药物。
血管平滑肌扩张药
• 1、钾通道调节剂：有苯并肽嗪类衍生物、米诺 地尔和吡那地尔。 • （1）苯并肽嗪类衍生物——代表为肼屈嗪 • 其具有中等强度降压作用，其类似物多有降压 作用； • 改造：
血管平滑肌扩张药
• 作用机制：
• 激活ATP敏感钾通道，通过激活此通道在血管平滑 肌上直接松弛作用，这种激活增加了来自引起血管 平滑肌细胞超极化，细胞的钾离子外流，延长了钾 通道的开放，导致在动脉比静脉更大的松弛作用。
• 临床应用：降压作用，亦适用于合并有心绞痛或肾脏 疾病、糖尿病、哮喘、高脂血症及恶性高血压患者。 • 合成：
钙离子拮抗剂
钙离子拮抗剂
• 1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗 剂的构效关系：
• （1）C-4位常为苯环[芳杂 环（如吡啶环）仍保持效用；
• （2）苯环上的取代基X的大 小和位置对活性有很大的影 响。但电子效应则影响不大 • ——垂直构型 • （3）1,4-二氢吡啶环必要， N-1上不宜带有取代基；
交感神经抑制药
血管平滑肌扩张药 钙离子拮抗剂 血管紧张素I转化酶抑制酶 血管紧张素II受体拮抗剂
肾素—血管紧张素系统药理
• 肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAS） 是一种复杂的体调节血流量、电解质平衡 以及动脉血压所必需的高效系统。
• RAS是由肾素、血管紧张素及其受体构成 的重要体液系统，在调节心血管系统的正 常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性 心力衰竭等的病理过程中具有重要作用。
• 代谢：
血管平滑肌扩张药
• （2）米诺地尔（又名长压定）——前药
• 代谢：
N
N N
NH2 O
米诺地尔
NH2
• 其本身无药理活性，需经胃肠道吸收后在肝脏经磺 基转移酶代谢生成活性代谢物米诺地尔硫酸酯。 • 另一代谢物为N-O-葡萄糖醛酸苷结合物，为失活物 质。 • 药理作用：肝脏代谢生成的米诺地尔硫酸酯可使血管 平滑肌细胞上的ATP敏感型钾通道开放，而降压。 • 副作用：之一是多毛症，其促进毛发生长的原因为激 活调解毛发杆蛋白基因而促进毛发杆的生长和成熟。
N
H N .HCl HN
Cl
交感神经抑制药
交感神经抑制药
• 2、神经节阻断药 • 神经节阻断药对交感神经节和副交感神经节均有 阻断作用，它对效应器的具体效应则视两类神经 对该器官的支配以何者占优势而定。
• 由于交感神经对血管的支配占优势，用神经节阻断药 后，则使血管特别是小动脉扩张，总外周阻力下降， 加上静脉扩张，回心流量和心排出量减少，结果使得 血压显著下降。 • 因肠道、眼、膀胱等平滑肌和腺体以副交感神经占优 势，因此用药后常出现便秘、扩瞳、口干、尿潴留等。 • 这类药物主要为具有位阻的胺类或季铵类化合物，如 美卡拉明、潘必啶、樟磺咪芬、六甲溴胺等。
血管平滑肌扩张药
• 2、NO供体药物 • （1）NO供体药物——的代表为硝普钠 • 化学名为亚硝酸铁氰化钠； • 药理作用：属于非选择性血管扩张药； • 其能直接松弛小动脉和静脉平滑肌，属 硝基扩张血管药，在血管平滑肌内代谢 生成一氧化氮（NO），NO具有强大的舒 张血管平滑肌作用。——作用机制
血管平滑肌扩张药
肾素—血管紧张素系统药理
肾素—血管紧张素系统药理
• 血管紧张素受体
• AT1受体由359个氨基酸组成，分布于心、血管、肾、 肾上腺、肝、脑、肺等多种器官和组织。 • AT1受体被激活时，对心房和心室产生正性肌力作用； 血管收缩，血压升高。 • 其升压机制为： • 兴奋血管平滑肌的AT1受体，直接收缩血管； • 兴奋肾上腺髓质的AT1受体，促进儿茶酚胺的释放； • 激活肾上腺皮质的AT1/AT2受体，促进醛固酮的释 放，增加水钠潴留与血容量； • 兴奋交感神经末梢突触前膜AT1受体，促进去甲肾 上腺素释放。
肾素—血管紧张素系统
血管紧张素原
肾素
肾素
血管紧张素Ⅰ
血管紧张素转化酶
血管紧张素转化酶 血管紧张素Ⅱ
氨肽酶 氨肽酶 血管紧张素Ⅲ
肾素—血管紧张素系统药理
•血管紧张素转化酶 （ACE）：又称激 肽酶I，为肽基二肽 水解酶，是一种含 锌的金属蛋白水解 酶。
肾素—血管紧张素系统药理
• 血管紧张素II是 一种作用极强的 肽类血管收缩剂， 它能促进去甲肾 上腺素从神经末 梢释放，在高血 压病中产生重要 的作用。
• 形成动脉血压的基本因素是心输出量和外周血管 阻力。
• 交感神经系统和RAS调节着上述两种因素，使血 压维持在一定的范围内。 • 抗高血压药物的分类（药物的作用和作用部位）：
• 1、交感神经抑制药
• （1）中枢性降压药：如可乐定等； • （2）神经节阻断药：如樟磺咪芬等。
• （3）去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药：如利 血平等。
抗高血压药物的分类
• • •
•
• （4）肾上腺素受体阻断药：如普萘洛尔等。 2、血管扩张药：如肼屈嗪和硝普钠等。 3、钙拮抗药：如硝苯地平等。 4、肾素—血管紧张素系统抑制药 • （1）血管紧张素转化酶（ACE）抑制药：如 卡托普利等。 • （2）血管紧张素II受体阻断药：如氯沙坦等。 • （3）肾素抑制药：如雷米克林等。 5、利尿药：如氢氯噻嗪等。
交感神经抑制药
• 作用于交感神经药物主要包括作用于中枢神经 系统药物、神经节阻断药物、β -肾上腺素受 体拮抗剂、α -肾上腺素受体拮抗剂、混合 α /β -肾上腺素受体拮抗剂及肾上腺素能神经 元阻滞剂。 • 1、作用于中枢神经系统的药物
• 中枢性降压药包括可乐定、甲基多巴、胍法辛、胍 那苄、莫索尼定和利美尼定等。 Cl • 可乐定：
3 3
H3CCO 2C
CO 2CH3 NO 2
钙离子拮抗剂
• 药物相互作用：
• 1,4-二氢吡啶类钙拮抗剂与柚子叶一起服用时，会 产生药物-食物相互作用，导致1,4-二氢吡啶类钙拮 抗剂的体内浓度增加； • 这种相互作用的机理可能是由于存在于柚子叶中的 黄酮类和香豆素类化合物抑制了肠内的CYP450酶。
• 其降压的特点是缓慢、温和而持久。
交感神经抑制
• 构效关系：
• 16、18位的酯基，17位的甲氧基对于其抗高血压活 性是至关重要的； • 将酯基水解或脱甲基，其活性均减弱或消失； • 将11位或17位的甲氧基除去仍保持活性。 • 如分子中的C,D环芳构化，活性也消失；
交感神经抑制
• 合成：本品分子中有6个手性碳，且集中在C、 D环，其全合成难度较大。
交感神经抑制药
A B NH C N D H CH3OOC OCH3 OCH3 E OCO H OCH3 OCH3
地舍平
CH3O
A
B Biblioteka BaiduH
C
N D H E OCO OCH3 OCH3 OCH3 OCH3
H
美索舍平
CH3OOC
交感神经抑制药
• 药理作用：
• 利血平抑制转运Mg-ATP酶的活性以影响去甲 肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺进入 神经细胞内囊束泡中储存，使这些神经递质不 能被重新吸收、储存和再利用，而被单胺氧化 酶很快破坏失活，导致神经末梢递质耗竭，使 得肾上腺素能传递受阻，降低交感神经紧张和 引起血管舒张，因而表现出降压作用。