衰老的机制研究进展

衰老的机制研究进展

甘肃医学院赵文俊

摘要: 衰老又称老化, 通常是指在正常状况下生物体发育成熟后, 随年龄增长机体发生的功能性和器质性衰退老化的渐进过程。现代医学对衰老机制的研究涉及到很多方面,从自由基学说看，自由基可形成脂褐素、可造成线粒体DNA（mtDNA）的突变、引起核DNA的受损等；从遗传因素看,衰老是一连串基因激活和阻抑及其通过各自产物相互作用的结果；从免疫功能改变学说看，是由于机体对外来物质免疫反应的下降以及自身免疫反应的增多引起的。

关键词:衰老；自由基；脂褐素；细胞凋亡；线粒体DNA; 遗传基因；免疫系统衰老又称老化，通常是指在正常状况下生物发育成熟后，随年龄增加，自身机能减退，内环境稳定能力与应激能力下降，结构、组分逐步退行性变，趋向死亡的不可逆转的现象。对衰老的研究一直是生命科学领域的最为基本和重要的问题之一，但细节一直知之甚少。衰老是一个持续发展的、动态的、缓慢渐进而复杂的过程。这个过程从生长期结束后逐渐开始，它的影响要到老年期通过人体系统功能失调、器官功能衰退、细胞变性及蛋白质和酶分子结构变化逐渐表现出来。主要表现为机体对环境刺激的适应能力减弱以至丧失，出现多种器官组织功能的衰退并影响健康。影响衰老的因素有很多，各种社会因素、经济、疾病、营养、遗传、生活习惯、环境及精神状态等都起着一定的作用，是很多因素共同作用的结果[1]。目前，随着分子生物学和细胞生物学的研究深入，对衰老机理的研究从整体水平发展到分子水平。有关细胞衰老的学说近年来提出了很多，如细胞损伤学说、生物大分子损伤学说、自由基学说、端粒学说等。对于生物体而言，细胞衰老受到多种因素的影响，有自身遗传因素的影响，也有环境因素的影响，根本的还是受遗传方面的影响。

1．细胞衰老及其特征：

细胞衰老有两层含义，一是指其增殖分化的停止，二是指其同时能够维持细胞的基本功能。生长停止，但仍保持代谢功能。衰老的细胞体积较大，呈多角形，细胞核变大、内有包含物，染色质聚集、固缩、碎裂、溶解，核膜内陷，细胞质内有空泡形成，线粒体的数目及形状改变，高尔基体碎裂，尼氏体消失，细胞膜的流动性也降低。许多刺激因素可诱导细胞衰老的发生，其中包括端粒的缩短、DNA损伤、高氧应激、持续的有丝分裂原刺激和其他的细胞应激,一定程度的端粒缩短会导致端粒功能的丧失进而产生类DNA损伤信号以诱导衰老，而端粒的缩短又与细胞的增殖过程明显相关，故这一类衰老被称为“复制衰老”；其他的一些因素能快速诱导衰老的发生而端粒长度无变化，包括：有丝分裂原旁路的过度活化，如Ras、Raf、MEK、E2F等的过度表达[2]，这一类衰老被称为“应激诱导的衰老”。尽管应激诱导的衰老其诱发机制与复制衰老相比还了解得远远不够，但两类衰老所产生的表型特征和分子信号却极为相似。

2．细胞衰老的机制：

探索衰老发生的机制是一个古老而又崭新的科研领域。随着时代的发展，又产生了自由基学说、端粒学说、DNA受损学说和免疫学说等

2.1.自由基学说：

1956 年Harmon D 提出了衰老的自由基学说(free radical theory of aging) ,，该学说认为引起人类衰老的主要原因是细胞代谢过程中不断产生自由基[3].

自由基( Free Radicals , RF) 又称为游离基,是指外层轨道含有未配对电子的原子、原子团或特殊状态的分子，由于电子有成对的自然趋向，所以不成对的电子就有一种“张力”去“寻找伙伴”。机体在活动过程中（如细胞呼吸作用、线粒体内的氧化过程）都会产生超氧阴离子自由基（·O-2）、羟离子自由基（·OH）、过氧化氢自由基（·OOH）、氢自由基（·H）、脂质自由基（·L）、脂质过氧化自由基（LOO·）、有机自由基（R·）、有

机过氧化自由基（ROO·）等。自由基在人体代谢中发挥着重要的作用，许多生理过程，如线粒体和微粒体的氧化还原反应，白细胞对病原体及肿瘤细胞的杀伤作用均需各种自由基的参与。正常情况下，体内的自由基可被机体内的防御系统-抗氧化酶和抗氧化剂清除而不会对细胞造成危害。但是当这些清除自由基的酶类减少或其活性降低使体内的自由基增多以及别的因素如紫外线、X射线、γ射线、香烟烟雾、氧化性污染物、电子辐射等诱发正常代谢以外的异常自由基产生时，这些过多的自由基就可造成机体内的DNA、蛋白质和脂类的损伤,其自由基诱导的机制可能有以下几个方面。

2.1.1 形成脂褐素衰老的一个显著特征是组织细胞内出现不可降解的色素物

质和荧光物质──脂褐素。脂褐素(Lipofuscin) 是生物膜的不饱和脂肪酸的过氧化产物-丙二醛(MDA)与膜上蛋白质末端氨基酸、核酸或碱基,磷脂发生交联形成的Schiffs 碱。它被转运到溶酶体中进行降解，因其分子中含有异常的键,不易被溶酶体消化,随增龄而积累,被认为是细胞衰老的基本特征。脂褐素在脑细胞中积累过多, 可破坏磷脂膜结构, 导致线粒体和粗面内质网减少以及空泡形成等亚细胞结构的变化, 并使神经元数目减少,引起脑功能的衰退，从而导致学习记忆功能的减退或智力障碍，甚至导致老年性痴呆等衰老性疾病；脂褐素在皮肤细胞中堆积，形成老年斑，并使胶原蛋白聚合引起皮肤失去张力和弹性，皱纹增多以及老年性骨质增生；在心肌细胞中堆积，造成心脏功能减退，这些都是衰老的基本特征。

2.2．2 引起mtDNA突变自Harman1972 年首次提出线粒体DNA与衰老密切相关这一假说以来, 已有大量的实验研究证实了这一观点。在多种退行性疾病、衰老以及肿瘤中都可以检测到mtDNA 的突变。衰老时,mtDNA 突变明显增加,尤其是在脑、肌肉等高氧耗的组织内表现更为突出。由于mtDNA裸露，无组蛋白保护且缺乏有效的修复系统，因此在·O-2和·OH等自由基的作用下与mtDNA分子中的胸腺嘧啶、尿嘧啶、鸟嘌呤等发生反应，引起mtDNA的碱基替换、重组或片段缺失，造成生殖细胞系与体细胞系mtDNA突变，突变率比核内DNA（nDNA）高10～100倍，并且能在细胞内不断积累。生殖细胞系mtDNA突变，可引起遗传性氧化磷酸化（OXPHOS）能力缺陷而导致过早发生退行性疾病；体细胞系mtDNA突变的积累与人类组织器