多中心协作研究常用临床科研方案设计

多中心协作研究定义：多中心协作研究，指的是对某一重大的研究课题，有着多个单位和专业的研究人员，在同一的组织和领导下，执行同一研究方案，为着共同的目标，于相对短的时间内，力求获得满意研究结果的一种形式。

它即可克服个体化研究认识上可能产生的偏差，也可能克服个别研究结果代表的局限性。

必要性及其特点：鉴于多中心、多学科对同一问题的广泛协作研究，能够充分发挥学术优势，促进医学科学的发展，实属必要。

具体特点有以下几个方面：1、能在相对短时间内，提供足够研究对象。

2、研究的结果具有较为广泛的代表性。

3、能充分发挥学术力量的优势。

4、任务庞大，工作复杂。

组织根据研究课题的性质及其任务大小，则组织相应规模的多中心和研究人员参加，它的严密组织和科学的管理是十分重要的。

在组织确立协作单位时，必须抓住三个基本要素：1、在健全组织领导下，参与协作的单位，要具备条件保证能收集到高质量的、可比性好的研究资料；2、被确立的研究中心，要能保证对从多协作单位收集的研究资料，具有科学的整理能力，并对研究工作提供所需要的完整资料；3、协作中心应具有较高的学术水平，对回答主要研究问题的资料，能够进行严格的审查以保证所获资料的真实性多中心研究质量评价的标准:1、研究课题回答的问题, 是否很重要。

2、对研究问题的回答，是否具有多、快、好的特点。

“多”——研究病例多；“快”——完成任务快；“好”——研究质量高。

3、研究的可行性是否良好。

4、参与研究的领导和技术骨干是否稳定。

急性心梗的危险因素和预后因素之间的差别•危险因素预后因素•年龄年龄•男性女性•吸烟吸烟•高血压低血压•高脂血症梗死部位•糖尿病充血性心力衰竭•缺乏锻炼室性心律紊乱•常用临床科研设计方案我国的科技论文和发达国家的差距主要表现在以下方面:1.论文数量与先进国家相比相差较大2.论文质量有待提高3.我国科技期刊的影响力较小4.高等院校论文差距不小常用临床科研设计方案在开展临床科研活动中，能否合理抉择科学正确的设计方案是影响临床科研成败的关键所在。

因此，我们必须学习、掌握和应用临床流行病学的方法，抉择合理的研究设计方案，了解掌握临床常用的各种科研设计方案的原理、特点、优缺点及适用范围，对于确保能够高质量地完成临床科研工作具有重要意义。

常用的临床科研设计方案有以下几种：随机对照试验(RCT)前瞻性研究: 交叉对照试验一级设计方案前-后对照研究队列研究二级设计方案回顾性研究：病例对照研究描述性研究：横断面研究三级设计方案病例分析叙述性研究病例报告四级设计方案专家评述一、随机对照试验（一）概述随机对照试验(randomized control trial，RCT)是将符合要求的研究对象按随机化的方法分为实验组与对照组，然后实验组给予欲评价的措施，对照组不给予欲评价的措施，在相同的实验条件下，同步地进行研究和观察试验效应，并应用客观的效应指标，对试验结果进行测量和评价的一种试验设计。

随机对照试验既是一种临床研究的最佳方法，也是评判一项临床研究质量好坏的金标准，同时也是近几十年来临床研究的重要进展之一。

随机对照试验用于临床医学研究已有50多年的历史。

在临床科研方法的发展过程中，采用过各种有对照性的研究，例如历史对照、非随机化对照等等。

但由于研究对象的病情、诊治条件和标准、分配、分析和衡量的方法等等都不能做到一致，因而就不可避免地受到多种偏倚因素的干扰，易导致错误的结论。

而RCT的精髓就在于尽可能地避免和消除一些人为的、已知的或未知的各类偏差因素的影响，使研究的结果更加符合客观实际，获得的研究结论具有良好的真实性，使有益、可信的防治措施引用于临床实践，能真正为病人带来好处，而不致对患者造成危害。

二）试验设计1、设计模式按事先规定的诊断标准(入选标准、排除标准)，选择合格的研究对象，将研究对象按照随机化的方法分为试验组(又称干预组)和对照组，然后分别给予两组不同的处理措施，在一致的条件和环境下，同步观察试验效应，并用客观的标准，对试验结果进行科学的衡量和评价，并比较两组疗效的差异。

2 、资料整理模式及效果评价结果＋－合计试验组 a b a+b对照组 c d c+d合计 a+ c b+ d a+b + c+d求相对危险比：〔a/（a＋b）〕/〔c/（c＋d）〕，求X2观察结果的指向前瞻性3、RCT设计的主要内容和步骤1）研究目的的确立（2）研究对象的选择临床试验选择的研究对象根据不同的研究目的而不同：①某种药物或疗法的疗效评价：研究对象应是患有某种疾病的病人；②疫苗的效果评价：研究对象应是易感的健康人群；③验证病因：研究对象应是动物（施加病因因素）或高危人群（去除高危因素）。

3）样本含量的确定（4）随机化分组它可使每一个研究对象均有完全均等的机会分配到试验组或对照组，可使除研究因素以外的其他非研究因素在两组间均衡，增强两组的可比性，以避免各种偏倚的产生。

（5）盲法设计(blind design) 盲法设计的目的是为了避免来自受试者及研究者任何一方产生的观察偏倚。

（6）观察内容①干预措施：试验的干预措施要设计清楚。

例如，试验药物的剂型、用量、用法、疗程等等；在盲法试验时，对照组使用的药物或安慰剂，应与试验药物在剂型、外观、剂量、用法与疗程上保持一致。

在试验中如果出现了药物不良反应，应规定是否减低剂量或停药的明确指证。

②观测指标：应尽量选用计量指标，与终点指标一致，要明确无误（如痊愈、死亡、病残、有效、无效等）。

为避免测量性偏倚，两组在诊断标准方面要一致，对两组的访视应同样重视，在询问症状、体征检查及实验室检查方面要同等对待。

③观察期限：可以根据试验干预措施的效能和被研究疾病的性质，以及试验治疗可预测的效果，规定试验的观察期限。

通常不宜过长、过短，过长可能会造成人力与物力的浪费，而且受非研究因素干扰的概率有增大的风险；过短对有价值的试验治疗，可能得到假阴性的结论。

但是，也不能忽视对于某些慢性病的远期疗效的观察与评价。

总之，要依具体的病种和具体的治疗试验情况而定。

7）依从性(compliance) 每一受试者遵从治疗方案而接受干预的程度，称为受试者的依从性。

为保证获得良好的试验效果及达到研究的目的，试验设计中要采取措施，确保研究的参与人员和被研究对象具有对试验措施的良好依从性。

3、常用的统计学方法在RCT设计中，往往根据研究目的、观察指标以及有关的影响因素，以选择相应的统计学方法。

（1）.资料的收集和整理按研究设计规定的项目如实地完成而不能有任何遗漏，更不能任意取舍。

真实的资料是统计学分析的物质基础，更决定着研究结果的真实性（2）.计数资料是指将观察对象按两种属性分类，如生存、死亡，治愈、未治愈，有效、无效等，最后清点的是研究对象的个数，且结局只有两种情况。

RCT 试验中，有关计数资料的比较分析，通常转化为率。

如果是两组间率的比较，则将资料整理成四格表形式（见表一），采用四格表χ2检验或四格表χ2检验的校正公式；如果是多组间率的比较，则要采用行×列表资料χ2检验，但行×列表资料χ2检验只能得出总的结论。

如果得出的结论是有差异的，只能说明多个组中至少有两个组彼此之间有差别。

若要进一步分析每组间的差别，还要把行×列表进行分割，使之成为非独立的四格表，再进行两两比较的χ2检验。

在RCT试验中，进行多个率的比较时，常不只满足于总体有差异的结论，往往需要知道两两之间到底有无差异。

（3）.计量资料是指对某一个研究对象用定量的方法测定某项指标所得到的资料，一般均有计量单位。

RCT试验中，两组间计量资料的比较，常用两组间均数比较的t检验；多组间均数比较常用方差分析及q检验。

当然，如果资料不呈正态分布或方差不齐时，也可用秩和检验等非参数检验法。

（4）.等级资料是指研究对象按多种属性(至少三种)分类，彼此之间互相排斥，如血型(A型、AB型、B型、O型)，或彼此间有一定的等级关系，如疗效观察可分为：治愈、显效、好转、无效等，某些临床检验的结果分为-、+、++、+++、++++等。

在RCT试验中，等级资料的分析可采用Ridit分析及秩和检验。

（5）.生存资料生存资料可选择生存率及时序检验等。

（6）.如果疗效的发生与某种因素有关，如疗效与药物的剂量、疗效与疗程的长短，疗效与患者年龄的大小等有关，对这情况作分析时，可采用线性相关分析。

（7）.如果疗效与多种因素有关，如患者的病情、病程、药物的剂量、疗程、有无合并症等，可作多因素分析。

（三）、适用范围1.应用RCT最多的还是临床治疗性或预防性的研究，有以下几种情况：⑴探讨某一新药或新的治疗措施是否优于传统的治疗措施，是否能提高对疾病治疗和预防的效果，从而为正确的选择治疗决策提供科学依据。

应用的前提是目前不能肯定新疗法比旧疗法好，进入治疗组的患者接受新疗法治疗，对照组接受传统疗法治疗。

例如新的抗高血压药(钙拮抗剂或转换酶抑制剂)与旧的抗高血压药(利尿剂或β-阻滞剂)长期抗高血压治疗效果比较的临床试验⑵探讨某一新药或新的治疗措施与安慰剂对照的比较：用于暂时不予治疗不影响预后的疾病。

⑶大样本随机临床试验：根据目前的信息，虽然现有的小样本RCT研究提示某种疗法对某种疾病可能有益，但还不能肯定这种疗法确实有效，以及对患者的预后影响如何。

这就需要进行大样本的RCT。

⑷不适于RCT的临床研究：①创伤较大的外科手术不适于进行RCT试验；②有些疗法虽未经RCT证实，但长期的临床实践经验已肯定了其疗效，无需再进行RCT 试验验证其疗效，如阑尾炎手术治疗；青霉素治疗细菌性感染等；③某些少见病也无法进行RCT，因为病例来源有限，不能积累足够数量的患者；④不少致死性急性疾病也不宜作RCT。

2.RCT还可应用于疾病的预防和群体干预性研究中从方法学角度来看，RCT是前瞻性研究的一个特例，是群体研究方法中的一种科学性很强的试验性研究。

3.在特定的条件下，随机对照试验也可以用于病因学因果关系的研究应用的前提是：拟研究的可能致病因素，对人体尚无确切的危险性证据，但它又不能排除与疾病的发生有关。

如果从实验中证明了某一因素对人体有害的话，就不能允许将该因素做人体致病效应的随机对照试验。

（四）、主要优缺点1、优点（1）.由于采用了随机分组和同期对照，可以避免与时间变化有关的许多偏倚，可以消除、控制或平衡许多已知或未知的偏倚。

（2）.在有一定样本量的基础上，随机分配样本，特别是在某些情况下，将样本分层之后再随机分配，就能作到两组（或多组间）重要研究基线状况的相对一致性，保证了试验组与对照组的可比性，从而使研究结果有一定的真实性。

（3）.研究设计中应用盲法观察和分析方法，有利于临床和统计学分析，试验结果的比较能够客观和真实。

特别是设计严格完善的大型多中心随机对照试验，其结论的真实性包括内在真实性(internal validity)及外在真实性(external validity)，都将是有保障和可靠的。