肿瘤的免疫治疗和疗效评价

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抗 CTLA-4 单克隆抗体
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免疫原性细胞死亡
免疫原性细胞死亡——抗原特异性T细胞浸润肿瘤组织— —逆转免疫抑制性微环境
有学者用草酸铂诱导结肠癌细胞免疫原性死亡，用吉西他 滨杀灭浸润肿瘤组织的抑制性免疫细胞，用IL-2和粒-巨 噬细胞集落刺激因子活化免疫系统。二线治疗转移性结肠 癌21例，7例达CR。更重要的是，免疫系统活化者的疾病 进展时间明显长于未活化者（23.8个月对10.5个月）。
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Antibody-based immunotherapy
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Therapeutic mAb against defined TAA in solid tumors
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目前肿瘤治疗的疗效评价标准
WHO疗效评价标准 RECIST疗效评价标准 mRECIST疗效评价标准
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WHO疗效评价标准
映肿瘤细胞数量的变化。
➢RECIST标准较WHO标准的优点： 更科学的理论基础； 简化测量步骤； 减少误差； 重复效果更好。
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WHO与RECIST疗效评价标准比较
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肿瘤的直径（RECIST） 、面积变化(WHO) 体积的关系
直径
面积
缓解 减少30% 减少50%
减少50% 减少75%
进展
增加12% 增加20% 增加25% 增加30%
增加25% 增加44% 增加56% 增加69%
体积
减少65% 减少87%
增加43% 增加75% 增加95% 增加120%
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最长径之和:
Target Lesions Sum of Longest Diameter (Shish Kabob)
肿瘤的免疫治疗和疗效评价
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南昌大学第一附属医院肿瘤科 张战民
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目前的肿瘤治疗方案
外科治疗
化疗
放疗
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免疫治疗
肿瘤免疫治疗相关假说
免疫编辑假说： 免疫监视——免疫平衡——免疫雕刻——免疫逃逸
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肿瘤免疫治疗相关假说
双相调节假说：
在肿瘤免疫逃逸阶段，免疫细胞对肿瘤细胞的作用取决于肿瘤微环境，它们既 可能抑制、也可能促进肿瘤的生长和转移。参与这一过程的免疫细胞包括T淋巴细胞、 巨噬细胞、树突细胞（DC）、自然杀伤细胞（NK）、自然杀伤T细胞（NKT）、肥 大细胞和B细胞等。在不同的肿瘤微环境下，它们都有可能抑制或促进肿瘤生长。
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肿瘤免疫治疗相关假说
获得性局部免疫豁免假说： 活化肿瘤抗原特异性记忆性T细胞——治疗性肿瘤疫苗 直接阻断免疫系统的负性调节机制——负向：抗 CTLA-4，抗 PD-1；正向：抗 CD137，抗 CD40，抗OX40。 诱导肿瘤细胞免疫原性死亡——新型生物化疗
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治疗性肿瘤疫苗
2010年4月美国FDA批准负 载前列腺酸性膜抗原的自 体树突细胞疫苗 Sipuleucel-T治疗激素抵抗 的转移性前列腺癌，标志 着治疗性肿瘤疫苗获得突 破性进展。
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肿瘤的被动免疫治疗
过继性细胞免疫治疗 LAK、TIL、肿瘤抗原特异性CTL、NK细胞、巨噬细胞、 CIK细胞、
肿瘤的抗体导向治疗 抗体偶联物、双特异性抗体
指以肿瘤相关抗原、糖类结构、细胞因子受体的mAb、细胞因子等 肿瘤组织的核为导向性载体,以放射性核素(放射性导向) 或免疫毒素( 免疫毒素导向)为弹头,通过定位于素或毒素直接破坏肿瘤细胞,造成肿 瘤细胞变性、坏死而达到治疗目的。
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肿瘤的主动免疫治疗
非特异性主动免疫疗法 非 特 异 性 刺 激 因 子 ： 卡 介 苗 （ BCG ） 、 短 小 棒 状 杆 菌 （PV）、左旋咪唑（LMS），香菇多糖等 细胞因子：有IL－2、IL-4、TNF、IFN－γ等。
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肿瘤的主动免疫治疗
特异性主动免疫疗法——肿瘤疫苗
灭活的肿瘤细胞或细胞滤液； 抗原肽疫苗； 基因工程瘤苗； DC疫苗； 抗独特型抗体疫苗； 核酸疫苗； 免疫调节性抗体。
化疗药物是通过肿瘤缩小量来评价其抗肿瘤 作用的，1979年WHO确定了实体瘤双径测 量的疗效评价标准。
b a
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的大二
乘径维
(a)
积（
代 表 肿 瘤 面 积
及 其 最 大 垂 直 径
双 径 ） 测 量 ： 以 最
(b)
WHO疗效评价标准的不足之处
➢评价哪些病灶？所有的还是部分的？
➢在初始评级时，如何界定可测量的最小病灶尺寸？
针对双相调节假说的策略：细胞因子、分子靶点药物或免疫效应细胞调节免疫网络等。 目前临床常用于治疗恶性肿瘤的细胞因子主要包括IFN-α和IL-2。 不仅免疫调节剂能调节免疫效应，分子靶向药物、血管生成抑制剂、内分泌治疗
和部分化疗药物也能调节免疫反应。例如，伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼等靶向药 物可通过减少髓系衍生的抑制细胞和调节性T细胞等免疫抑制细胞的募集和增殖，来 调节肿瘤免疫微环境。5氟尿嘧啶、紫杉醇、吉西他滨和奥沙利铂等化疗药物也能从 不同环节调节免疫反应。
➢在WHO疗效评价标准的基础上进行了必要的修 改和补充，采用简易精确的单径测量代替传统的双 径测量方法，保留了WHO标准中的CR、PR、SD、 PD。
➢首次在1999年美国的ASCO会议上介绍，并于同 年的JNCI杂志上正式发表。
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RECIST标准的优点
➢创建RECIST标准的理论基础： 肿瘤直径的变化较双径乘积的变化能更好地反
➢肿瘤病灶有可测量、可评价、不可测量但可评价的差别，WHO标
准
对此没有给出统一的要求；
➢过高评定PD(双径乘积增大25%，相当于体积增大43%)，使得一些
病
人过早地失去了治疗机会；
来自百度文库
➢对已广泛用的检查结果如CT和MRI并未提及；
➢某些肿瘤标志物的变化能反映肿瘤病期及疗效，但WHO标准对此
没
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RECIST标准的诞生
化放疗删除体内原有的淋巴细胞，回输体外准备的肿瘤抗原 特异性淋巴细胞并使用大剂量IL-2维持其活性。
免疫重建策略在转移性黑色素瘤中获得成功，在26例常规 治疗失败的转移性黑色素瘤患者中有效率达72%，完全缓解 （CR）率达16%，有效部位包括常规治疗难以见效的脑、肝等 转移灶。但是，免疫重建策略也伴随严重的自身免疫反应相关 的副作用