2022恶性胸膜间皮瘤内科治疗进展(全文)

2022恶性胸膜间皮瘤内科治疗进展（全文）

摘要

恶性胸膜间皮瘤（MPM）是起源于胸膜组织的一类侵袭性恶性肿瘤，在人群中发生率不高，但预后极差，中位生存期仅12个月左右。培美曲塞联合铂类化疗是目前指南共同推荐的一线方案，增加贝伐珠单抗的使用将进一步延长生存时间；但发生耐药后，尚没有能够带来明确生存获益的抗肿瘤治疗方案。目前包括NCCN指南在内的国际国内指南目前无推荐的标准的MPM二线方案，临床上常应用的方案为长春瑞滨、吉西他滨等单药化疗，但中位无进展生存期（PFS））又3个月左右。免疫检查点抑制剂（ICI）已被证实在多种恶性肿瘤中具有显著的肿瘤生长抑制作用，其疗效与

PD-L1表达具有一定相关性。在不可切除的MPM中，PD-1/PD-L1抑制剂治疗在一线和二线及以上治疗中均开展了一系列临床研究，部分结果也获得了国际指南的弓I用和推荐/但总体疗效改善有限。本文对国内外MPM治疗领域的最新临床研究现状进行总结，尝试寻找未来改善治疗疗效的方向和前景。

恶性胸膜间皮瘤（malignantpleuralmesothelioma,MPM）是起源于胸膜组织的一类侵袭性恶性肿瘤，病因可能与石棉接触相关，是机体通过多种信号通路对石棉纤维等产生的慢性炎症反应及局部免疫抑制所导致的恶性病变［1,21MPM 的病理类型包括上皮样（约占60%）和非上皮样(约占40%)，非上皮样又包括梭形细胞样、肉瘤样、多形性、纤维样、双向型和其他非特异性［3］。MPM

发生率不高，但预后极差，中位生存期仅12个月左右［4,5。针对不可切除的MPM，抗叶酸药物(雷替曲塞、培美曲塞)联合铂类最早被证实可改善患者的生存，培美曲塞联合铂类化疗也是目前指南共同推荐的一线方案［6,7,8,9。，增加贝伐珠单抗的使用将进一步延长生存［10。。一旦耐药，尚无抗肿瘤治疗被证实能够带来明确的生存获益，因此目前包括NCCN指南在内的国际国内指南目前无推荐的标准的MPM二线方案，临床上常应用的方案为长春瑞滨、吉西他滨等单药化疗/旦中位无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)仅为3个月左右［9。。免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitor，ICI)已被证实在多种恶性肿瘤中具有显著的肿瘤生长抑制作用，其疗效与PD-L1表达具有一定相关性［11。在不可切除的MPM中，PD-1/PD-L1抑制剂治疗在一线和二线及以上治疗中均开展了一系列临床研究，部分结果也获得了国际指南的引用和推荐，但总体疗效改善有限［12。。现就国内外MPM治疗领域的最新临床硏究现状进行总结，并预测未来改善治疗疗效的方向和前景。

一、抗血管生成药物

皿期MAPS硏究［10。奠定了贝伐珠单抗在MPM一线治疗中的地位，在含铂双药方案基础上增加贝伐珠单抗(Bevazumab),提高了一线化疗的疗效，总生存时间(overallsurvival,OS;HR值为0.77,95%CI:

0.62〜0.95,P=0.0167)和PFS(HR值为0.61,95%CI:0.50〜0.75,P<0.0001均明显延长。另一项双盲随机安慰剂对照的皿期LUME-Meso研究观察多蛋白激

酶抑制剂尼达尼布(nintedanib)的联合化疗一线治疗MPM的疗效，尚未达到其主要硏究终点PFS[13L根据目前的硏究结果，抗血管生成药物虽然为MPM 患者带来了一定的生存改善，但总体疗效有限，中位OS仅延长到18.8个月[14,15L随着小分子多靶点抗肿瘤血管生成药物安罗替尼、阿帕替尼等在我国获批上市及其在泛瘤种中的广泛应用，除单药用于肺癌、消化道肿瘤、软组织肿瘤等的挽救性治疗并获得一定疗效改善以外，目前与化疗、靶向药物治疗及免疫治疗联合应用的硏究也逐渐丰富，初步显示出其提高疗效、延缓或逆转耐药的作用和良好的耐受性[16,17,18,19],但尚未见在MPM中的使用数据。

二、免疫治疗在MPM—线治疗中的应用

在不可切除MPM的一线免疫治疗中，纳武单抗联合伊匹木单抗(Nivo+Ipi)对照培美曲塞联合铂类化疗的CHECKMATE-743(NCT02899299)硏究，作为多中心大样本随机对照3期硏究，纳入了606例患者，结果证实了OS获得了统计学意义的延长，最短随访22个月时，Nivo+Ipi较标准化疗可显著降低胸膜间皮瘤患者死亡风险，中位OS为18.1个月[化疗组为14.1个月(HR值为

0.74;96.6%CI:0.60~0.91,P=0.002)][20]已被NCCN指南推荐为一线优选方案。德瓦鲁单抗一线治疗MPM的DREAM单臂硏究发现其与CDDP/PEM联合治疗6个月的PFS率为57%，客观缓解率(ORR)为48%，中位疗效持续时间为6.5个月，提高了一线化疗的疗效［21］。德瓦鲁单抗联合CTLA4抗体的一线研究也已在MPM患者中开展［22］。

还有一些正在进行的研究使用其他ICI联合化疗的一线治疗，如帕博利珠单抗联合CDDP/PEM(NCT02784171)、纳武单抗联合标准的CPPD/PEM、卡铂-培美曲塞-贝伐单抗-阿特丽珠单抗(ETOPBEAT-meso，NCT03762018)等，结果尚待公布［12］。

三、免疫治疗在MPM二线及以上治疗中的应用

尽管在一线治疗进展之前就应该考虑到挽救性治疗，但目前MPM中尚无确切有效的后线治疗方案，中位PFS均＜6个月［9L目前ICI中有四种药物已经进行了挽救性治疗MPM的临床研究。

KEYNOTE-028硏究中的MPM扩展队列硏究结果显著，25例PD-L1表达的MPM患者ORR率为28%、中位PFS为6个月［23LPROMISE作为全球首个随机对照允许较差的3期临床硏究，比较了含铂方案化疗耐药后单药化疗与帕博利珠单抗治疗的疗效和安全性，尽管ORR(22%，95%CI:13%〜33%扃于单药化疗组(6%,95%CI:2%〜14%,P=0.004),但结果并未达到主要终点PFS ［2.5(2.1,4.2),3.4(2.2,4.3)］及次要终点OS(HR值为1.12,95%CI:0.74〜

1.69,P=0.59)［24］目前免疫联合治疗在MPM中除了用于一线治疗以外，也有报道用于挽救性治疗°NIBIT-MES0-1硏究是PD-L1联合CTLA4单抗Itremelimumab和durvalumab)治疗不可切除的MPM的硏究［22L拒绝一线化疗或者最多一线化疗失败的患者可以入组，28%(11/40)的患者获得客观缓解。PFS和OS分别为5.7和16.6个月。基线肿瘤PD-L1表达与免疫相关疗