食物影响下生物利用度研究和进餐状态下生物等效性研究指导原则
emea生物利用度和生物等效性研究指导原则问答》
审评四部审评七室陈俊春??高晨燕EMEA自2002年对《生物利用度和生物等效性研究指导原则》（以下简称EMEA指导原则）修订后，于2006年7月发布了《生物利用度和生物等效性研究指导原则问答》（以下简称EMEA指导原则问答）对该原则的一些重要部分作出解释。
以下就其问答全文结合我国的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》（以下简称我国指导原则）与EMEA指导原则做一简介。
1.、生物等效判定时对Cmax的要求EMEA指导原则的生物利用度等效评价要求Cmax比值的90％置信区间在0.80 –1.25范围内。
特殊情况下，如药物治疗窗窄，则可接受的区间范围应更窄。
仅在特定情况下，才可接受更宽的区间范围，如0.75－1.33；而且该区间应事先确定，即在试验设计时应考虑到接受大于常规区间范围的情况，事后扩大原方案中确定的可接受区间的做法不可取；并应证明该范围对于病人更换制剂时在安全和有效性方面的合理性。
EMEA指导原则在此提及的增加Cmax比值（非AUC）可接受区间范围的情况并不多见，并且仅扩大了一点 (0.75 ? 1.33)，仍窄于我国指导原则中规定的范围0.70－1.43。
扩大时仅限于以下情况：1）该药物安全性和有效性的PK/PD相关性资料足以显示Cmax可接受区间的扩大不会显着影响其临床药效。
2）如PK/PD资料不充分，临床安全性和有效性资料可以作为替代，但这些资料仅限于该研究药物。
3）药物在个体内的生物利用度具有高变异性。
EMEA和我国的指导原则都对高变异性药物做了定义（即：个体内变异系数大于30%），但是要评价其个体内变异性需要设计重复试验。
2. 关于离群值EMEA指导原则要求试验方案中应详细说明判定生物学上不合理的离群值方法。
数据或个体的排除仅限于违反方案的情况，如呕吐、腹泻，分析失败等。
这些情况应在所有受试者中排查，而与药代动力学参数数值大小或其偏离的程度无关。
不能仅因统计分析或药代动力学的原因排除数据，因为无法区分制剂影响因素和药代动力学影响因素。
EMA 和 FDA 生物等效性试验指导原则要点
EMA 和FDA 生物等效性试验指导原则要点制剂生物等效的基本原则是上世纪90 年代初确定的，即受试制剂和参比制剂主要药动学参数（AUC 和Cmax）几何均值比的90% 置信区间应落在80%~125% 之间。
美国、日本、欧盟、加拿大和南非等国相继制定了各自的指导原则。
中国药典2000 年版首次制订了《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》，国家药品监督管理局药品审评中心也在2005 年3 月推出了《化学制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》。
欧盟于1992 年6 月颁布了首个生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究指导原则，2001 年7 月颁布了《对生物利用度和生物等效性研究的说明》。
2010 年1 月EMA 颁布了《生物利用度和生物等效性研究指导原则》，对既往指导原则做了修订。
该指导原则仅适用于仿制化学药品的普通制剂，不包括调释制剂、透皮制剂、经口吸入制剂以及无法用药物浓度证明生物等效性，需要药效动力学或临床终点试验证明等效的药物制剂。
FDA 于2003 年颁布了《口服制剂生物利用度/ 生物等效性（BA/BE）研究的总体考虑》，另外，针对具体药物，FDA 均给出了具体的指导意见。
2007 年FDA 又颁布了《食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则》，作为对上一个指导原则的补充。
2013 年12 月FDA 颁布了《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》（草案），该指导原则修订并拟替代前两个指导原则中有关仿制药BE 研究的内容。
该指导原则也适用于缓控释制剂的BE 试验。
相对于EMA 的指导原则，FDA 的指导原则更加细致、具体和严格。
本文通过对EMA 和FDA 指导原则的要点进行比较，介绍国外对口服制剂生物等效性研究的新规定和观点，以及对我国相应领域的启示。
1 生物等效性试验设计EMA 和FDA 指导原则中，标准的设计都是2?2 的双周期交叉试验设计。
《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录一、概述 (1)二、基本要求 (2)（一）研究总体设计 (2)（二）受试者选择 (3)（三）参比制剂的选择 (3)（四）给药方法 (3)（五）餐后生物等效性研究 (4)（六）生物样品分析 (4)（七）用于评价生物等效性的药动学参数 (5)（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 (6)三、常见剂型的生物等效性研究 (6)（一）口服溶液 (6)（二）常释制剂：胶囊和片剂 (6)（三）混悬液 (7)（四）调释制剂 (7)（五）咀嚼片 (8)四、特殊问题考虑要点 (8)（一）检测物质 (8)（二）长半衰期药物 (9)（三）Cmax出现在首个样品的情况 (10)（四）含酒精饮料对调释制剂的影响 (10)（五）内源性化合物 (10)（六）口服给药发挥局部作用的药物 (11)以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性（bioequivalence，BE）定义如下：在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
按照研究方法评价效力的优先顺序，BE研究方法包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，BE研究着重考察药物自制剂释放进入机体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的活性物质，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
FDA关于食物影响的生物利用度和饮食的生物等效性指导原则
Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence StudiesU.S. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Drug Evaluation and Research (CDER)December 2002BPFood-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence StudiesAdditional copies are available from:Office of Training and CommunicationsDivision of Drug Information, HFD-2405600 Fishers LaneRockville, MD 20857(Tel) 301-827-4573(Internet) /cder/guidance/index.htmU.S. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Drug Evaluation and Research (CDER)December 2002BPTable of ContentsI.INTRODUCTION (1)II.BACKGROUND (1)A.Potential Mechanisms of Food Effects on BA (1)B.Food Effects on Drug Products (2)III.RECOMMENDATIONS FOR FOOD-EFFECT BA AND FED BE STUDIES (3)A.Immediate-Release Drug Products (3)B.Modified-Release Drug Products (4)IV.STUDY CONSIDERATIONS (4)A.General Design (4)B.Subject Selection (5)C.Dosage Strength (5)D.Test Meal (5)E.Administration (6)F.Sample Collection (6)V.DATA ANALYSIS AND LABELING (6)VI.OTHER CONSIDERATIONS (8)A.Sprinkles (8)B.Special Vehicles (8)Guidance For Industry 1Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence StudiesI.INTRODUCTIONThis guidance provides recommendations to sponsors and/or applicants planning to conduct food-effect bioavailability (BA) and fed bioequivalence (BE) studies for orally administered drug products as part of investigational new drug applications (INDs), new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), and supplements to these applications. This guidance applies to both immediate-release and modified-release drug products. Theguidance addresses how to meet the BA and BE requirements in 21 CFR 320, 314.50 (d) (3), and 314.94 (a) (7) as they apply to oral dosage forms. This guidance provides recommendations for food-effect BA and fed BE study designs, data analysis, and product labeling. It also provides information on when food-effect BA and fed BE studies should be performed. 2II.BACKGROUNDFood effect BA studies are usually conducted for new drugs and drug products during the IND period to assess the effects of food on the rate and extent of absorption of a drug when the drug product is administered shortly after a meal (fed conditions), as compared to administration under fasting conditions. Fed BE studies, on the other hand, are conducted for ANDAs to demonstrate their bioequivalence to the reference listed drug (RLD) under fed conditions.A.Potential Mechanisms of Food Effects on BA 1 This guidance has been prepared by the Food Effect Working Group of the Biopharmaceutics Coordinating Committee in the Office of Pharmaceutical Science, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) at the Food and Drug Administration (FDA).2 See also the guidance for industry on Bioavailablity and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products C General Considerations.Food can change the BA of a drug and can influence the BE between test and reference products. Food effects on BA can have clinically significant consequences. Food can alter BA by various means, including•Delay gastric emptying•Stimulate bile flow•Change gastrointestinal (GI) pH•Increase splanchnic blood flow•Change luminal metabolism of a drug substance•Physically or chemically interact with a dosage form or a drug substanceFood effects on BA are generally greatest when the drug product is administered shortly after a meal is ingested. The nutrient and caloric contents of the meal, the meal volume, and the meal temperature can cause physiological changes in the GI tract in a way that affects drug product transit time, luminal dissolution, drug permeability, and systemic availability. In general, meals that are high in total calories and fat content are more likely to affect the GI physiology and thereby result in a larger effect on the BA of a drug substance or drug product. We recommend use of high-calorie and high-fat meals during food-effect BA and fed BE studies.B.Food Effects on Drug ProductsAdministration of a drug product with food may change the BA by affecting either the drug substance or the drug product. In practice, it is difficult to determine the exact mechanism by which food changes the BA of a drug product without performing specific mechanistic studies. Important food effects on BA are least likely to occur with many rapidly dissolving, immediate-release drug products containing highly soluble and highly permeable drug substances (BCS Class I) because absorption of the drug substances in Class I is usually pH- and site-independent and thus insensitive to differences in dissolution. 3 However, for some drugs in this class, food can influence BA when there is a high first-pass effect, extensive adsorption, complexation, or instability of the drug substance in the GI tract. In some cases, excipients or interactions between excipients and the food-induced changes in gut physiology can contribute to these food effects and influence the demonstration of BE. For rapidly dissolving formulations of BCS Class I drug substances, food can affect C max and the time at which this occurs (T max) by delaying gastric emptying and prolonging intestinal transit time. However, we expect the food effect on these measures to be similar for test and reference products in fed BE studies.For other immediate-release drug products (BCS Class II, III, and IV) and for all modified-release drug products, food effects are most likely to result from a more complex combination of factors that influence the in vivo dissolution of the drug product and/or the absorption of the drug substance. In these cases, the relative direction and magnitude of food effects on formulation BA and the effects on the demonstration of BE are difficult, if not impossible, to predict without conducting a fed BE study.3 See the guidance for industry on Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System.III.RECOMMENDATIONS FOR FOOD-EFFECT BA AND FED BE STUDIESThis section of the guidance provides recommendations on when food-effect BA studies should be conducted as part of INDs and NDAs and when fed BE studies should be conducted as part of ANDAs. For postapproval changes in an approved immediate- or modified-release drug product that requires in vivo redocumentation of BE under fasting conditions, fed BE studies are generally unnecessary.A.Immediate-Release Drug Products1.INDs/NDAsWe recommend that a food-effect BA study be conducted for all new chemical entities(NCEs) during the IND period.Food-effect BA studies should be conducted early in the drug development process toguide and select formulations for further development. Food-effect BA informationshould be available to design clinical safety and efficacy studies and to provideinformation for the CLINICAL PHARMACOLOGY and/or DOSAGE ANDADMINISTRATION sections of product labels. If a sponsor makes changes incomponents, composition, and/or method of manufacture in the clinical trial formulation prior to approval, BE should be demonstrated between the to-be-marketed formulationand the clinical trial formulation.Sponsors may wish to use relevant principles described in the guidance for industry onSUPAC-IR: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation (SUPAC-IR guidance) to determine if in vivo BEstudies are recommended. These BE studies, if indicated, should generally be conducted under fasting conditions.2.ANDAsIn addition to a BE study under fasting conditions, we recommend a BE study under fed conditions for all orally administered immediate-release drug products, with thefollowing exceptions:•When both test product and RLD are rapidly dissolving, have similar dissolution profiles, and contain a drug substance with high solubility and high permeability(BCS Class I) (see footnote 3), or•When the DOSAGE AND ADMINISTRATION section of the RLD label states that the product should be taken only on an empty stomach, or•When the RLD label does not make any statements about the effect of food on absorption or administration.B.Modified-Release Drug ProductsWe recommend that food-effect BA and fed BE studies be performed for all modified-release dosage forms.1.INDs/NDAsWe recommend a study comparing the BA under fasting and fed conditions for all orally administered modified-release drug products.When changes occur in components, composition, and/or method of manufacturebetween the to-be-marketed formulation and the primary clinical trial material, thesponsor may wish to use relevant principles described in the guidance for industry onSUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls: In Vitro Dissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation (SUPAC-MR guidance) to determine ifdocumentation of in vivo BE is recommended. These BE studies, if indicated, shouldgenerally be conducted under fasting conditions.2.ANDAsIn addition to a BE study under fasting conditions, a BE study under fed conditionsshould be conducted for all orally administered modified-release drug products.IV.STUDY CONSIDERATIONSThis section provides general considerations for designing food effect BA and fed BE studies. A sponsor may propose alternative study designs and data analyses.The scientific rationale and justification for these study designs and analyses should be provided in the study protocol. Sponsors may choose to conduct additional studies for a better understanding of the drug product and to provide optimal labeling statements for dosage and administration (e.g. different meals and different times of drug intake in relation to meals). In studying modified-release dosage forms, consideration should be given to the possibility that co-administration with food can result in dose dumping, in which the complete dose may be more rapidly released from the dosage form than intended, creating a potential safety risk for the study subjects.A.General DesignWe recommend a randomized, balanced, single-dose, two-treatment (fed vs. fasting), two-period, two-sequence crossover design for studying the effects of food on the BA of either an immediate-release or a modified-release drug product. The formulation to be tested should be administered on an empty stomach (fasting condition) in one period and following a test meal(fed condition) in the other period. We recommend a similar, two-treatment, two-period, two-sequence crossover design for a fed BE study except that the treatments should consist of both test and reference formulations administered following a test meal (fed condition). An adequate washout period should separate the two treatments in food-effect BA and fed BE studies.B.Subject SelectionBoth food-effect BA and fed BE studies can be carried out in healthy volunteers drawn from the general population. Studies in the patient population are also appropriate if safety concerns preclude the enrollment of healthy subjects. A sufficient number of subjects should complete the study to achieve adequate power for a statistical assessment of food effects on BA to claim an absence of food effects, or to claim BE in a fed BE study (see DATA ANALYSIS AND LABELING section). A minimum of 12 subjects should complete the food-effect BA and fed BE studies.C.Dosage StrengthIn general, the highest strength of a drug product intended to be marketed should be tested in food-effect BA and fed BE studies. In some cases, clinical safety concerns can prevent the use of the highest strength and warrant the use of lower strengths of the dosage form. For ANDAs, the same lot and strength used in the fasting BE study should be tested in the fed BE study. For products with multiple strengths in ANDAs, if a fed BE study has been performed on the highest strength, BE determination of one or more lower strengths can be waived based on dissolution profile comparisons (for details see the guidance on Bioavailablity and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations.D.Test MealWe recommend that food-effect BA and fed BE studies be conducted using meal conditions that are expected to provide the greatest effects on GI physiology so that systemic drug availability is maximally affected. A high-fat (approximately 50 percent of total caloric content of the meal) and high-calorie (approximately 800 to 1000 calories) meal is recommended as a test meal for food-effect BA and fed BE studies. This test meal should derive approximately 150, 250, and 500-600 calories from protein, carbohydrate, and fat, respectively.4 The caloric breakdown of the test meal should be provided in the study report. If the caloric breakdown of the meal is significantly different from the one described above, the sponsor should provide a scientific rationale for this difference. In NDAs, it is recognized that a sponsor can choose to conduct food-effect BA studies using meals with different combinations of fats, carbohydrates, and proteins for exploratory or label purposes. However, one of the meals for the food-effect BA studies should be the high-fat, high-calorie test meal described above.4 An example test meal would be two eggs fried in butter, two strips of bacon, two slices of toast with butter, four ounces of hash brown potatoes and eight ounces of whole milk. Substitutions in this test meal can be made as long as the meal provides a similar amount of calories from protein, carbohydrate, and fat and has comparable meal volume and viscosity.E.AdministrationFasted Treatments: Following an overnight fast of at least 10 hours, subjects should be administered the drug product with 240 mL (8 fluid ounces) of water. No food should be allowed for at least 4 hours post-dose. Water can be allowed as desired except for one hour before and after drug administration. Subjects should receive standardized meals scheduled at the same time in each period of the study.Fed Treatments: Following an overnight fast of at least 10 hours, subjects should start the recommended meal 30 minutes prior to administration of the drug product. Study subjects should eat this meal in 30 minutes or less; however, the drug product should be administered 30 minutes after start of the meal. The drug product should be administered with 240 mL (8 fluid ounces) of water.No food should be allowed for at least 4 hours post-dose. Water can be allowed as desired except for one hour before and after drug administration. Subjects should receive standardized meals scheduled at the same time in each period of the study.F.Sample CollectionFor both fasted and fed treatment periods, timed samples in biological fluid, usually plasma, should be collected from the subjects to permit characterization of the complete shape of the plasma concentration-time profile for the parent drug. It may be advisable to measure other moieties in the plasma, such as active metabolites, and sponsors should refer to the guidance on Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products — General Considerations for recommendations on these issues. Consideration should be given to the possibility that co-administration of a dosage form with food can alter the time course of plasma drug concentrations so that fasted and fed treatments can have different sample collection times. V.DATA ANALYSIS AND LABELINGFood-effect BA studies may be exploratory and descriptive, or a sponsor may want to use a food-effect BA study to make a label claim.5 The following exposure measures and pharmacokinetic parameters should be obtained from the resulting concentration-time curves for the test and reference products in food-effect BA and fed BE studies:•Total exposure, or area under the concentration-time curve (AUC0-inf, AUC0-t)•Peak exposure (C max)•Time to peak exposure (T max)•Lag-time (t lag) for modified-release products, if present•Terminal elimination half-life•Other relevant pharmacokinetic parametersIndividual subject measurements, as well as summary statistics (e.g., group averages, standard deviations, coefficients of variation) should be reported. An equivalence approach is5 Regulations on labeling requirements for a drug product submitted in an NDA can be found in 21 CFR part 201.recommended for food-effect BA (to make a claim of no food effects) and fed BE studies, analyzing data using an average criterion. Log-transformation of exposure measurements (AUC and C max ) prior to analysis is recommended. The 90 percent CI for the ratio of population geometric means between test and reference products should be provided for AUC0-inf, AUC0-t, and C max (see guidance for industry on Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence). For IND or NDA food-effect BA studies, the fasted treatment serves as the reference. For ANDA fed BE studies, the RLD administered under fed condition serves as the reference treatment.The effect of food on the absorption and BA of a drug product should be described in the CLINICAL PHARMACOLOGY section of the labeling. In addition, the DOSAGE AND ADMINISTRATION section of the labeling should provide instructions for drug administration in relation to food based on clinical relevance (i.e., whether or not the changes in systemic exposure caused by co-administration with food results in safety or efficacy concerns, or when there is no important change in systemic exposure but there is a possibility that the drug substance causes GI irritation when taken without food).For an NDA, an absence of food effect on BA is not established if the 90 percent CI for the ratio of population geometric means between fed and fasted treatments, based on log-transformed data, is not contained in the equivalence limits of 80-125 percent for either AUC0-inf (AUC0-t when appropriate)or C max. When the 90 percent CI fails to meet the limits of 80-125 percent, the sponsor should provide specific recommendations on the clinical significance of the food effect based on what is known from the total clinical database about dose-response (exposure-response) and/or pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of the drug under study. The clinical relevance of any difference in T max and t lag should also be indicated by the sponsor. The results of the food-effect BA study should be reported factually in the CLINICAL PHARMACOLOGY section of the labeling and should form the basis for making label recommendations (e.g., take only on an empty stomach) in the DOSAGE AND ADMINISTRATION section of the labeling. The following are examples of language for the package insert:A food-effect study involving administration of [the drug product] to healthy volunteersunder fasting conditions and with a high-fat meal indicated that the C max and AUC wereincreased 57% and 45%, respectively, under fed conditions. This increase in exposurecan be clinically significant, and therefore [the drug] should be taken only on an emptystomach (1 hour before or 2 hours after a meal)A food-effect study involving administration of [the drug product] to healthy volunteersunder fasting conditions and with a high-fat meal indicated that the C max was decreased15% while the AUC remained unchanged. This decrease in exposure is not clinicallysignificant, and therefore [the drug] could be taken without regards to meals.An absence of food effect on BA is indicated when the 90 percent CI for the ratio of population geometric means between fed and fasted treatments, based on log-transformed data, is contained in the equivalence limits of 80-125 percent for AUC0-inf (AUC0-t when appropriate)and C max. In this case, a sponsor can make a specific claim in the CLINICAL PHARMACOLOGY or DOSAGE AND ADMINISTRATION section of the label that no food effect on BA is expectedprovided that the T max differences between the fasted and fed treatments are not clinically relevant. The following is an example of language for the package insert:The C max and AUC data from a food-effect study involving administration of [the drugproduct] to healthy volunteers under fasting conditions and with a high-fat meal indicatedthat exposure to the drug is not affected by food. Therefore, [the drug product] may betaken without regard to meals.For an ANDA, BE of a test product to the RLD product under fed conditions is concluded when the 90 percent CI for the ratio of population geometric means between the test and RLD product, based on log-transformed data, is contained in the BE limits of 80-125 percent for AUC and C max. Although no criterion applies to T max, the T max values for the test and reference products are expected to be comparable based on clinical relevance. The conclusion of BE under fed conditions indicates that with regard to food, the language in the package insert of the test product can be the same as the reference product.VI.OTHER CONSIDERATIONSA.SprinklesIn NDAs, the labeling of certain drug products (e.g., controlled-release capsules containing beads) can recommend that the product be sprinkled on soft foods, such as applesauce, and swallowed without chewing. For the labeling to indicate that the drug product can be sprinkled on soft foods, additional in vivo relative BA studies should be performed by sprinkling the product on the soft foods to be listed in the labeling (test treatment) and comparing it to the product administered in the intact form (reference treatment), then administering both on an empty stomach.In ANDAs, BE of the test to the RLD is demonstrated in a single dose crossover study. Both treatments should be sprinkled on one of the soft foods mentioned in the labeling, usually applesauce. The BE data should be analyzed using average BE and the 90 percent CI criteria should be used to declare BE. If there are questions about other foods, the design, or the analysis of such BE studies, the sponsors and/or applicants should contact the Office of Generic Drugs.B.Special VehiclesFor NDAs, the labeling for certain oral solution products (e.g., cyclosporine oral solution, modified) recommends that the solution be mixed with a beverage prior to administration. The BA of these products can change when mixed with different beverages due to the formation of complex mixtures and other physical-chemical and/or physiological factors. NDA sponsors should contact the Office of Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics to determine what data should be submitted to support labeling.In ANDAs, BE of the test to the RLD is demonstrated in a single-dose crossover study. Both treatments should be mixed with one of the beverages mentioned in the labeling. Sponsorsshould provide evidence that BE differences would not be expected from the use of other listed vehicles. The BE data should be analyzed using average BE, and the 90 percent CI criteria should be used to declare BE. If there are questions about other vehicles, or the design or analysis of such BE studies, the sponsors and/or applicants should contact the Office of Generic Drugs.。
生物等效性实验指导原则
生物等效性试验生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段，其作用可能稍有差别,但究其根本，生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，以及药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性。
按照《药品注册管理办法》的要求，属于化学药品注册分类5、注册分类6的口服固体制剂需要进行生物等效性研究。
《仿制药生物等效性试验指导原则2012版》目录第1章序言第2章专业用语第3章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法1）试验计划2）例数3）受试者4）给药条件a.给药量b.给药方法①单次给药②多次给药5）测定a.体液采集b.采集次数与时间c.测定成分d.分析方法6）停止给药时间2．评价方法1）等效性评价参数2）生物学等效性判定范围3）统计学分析4）等效性判定III.药效学试验IV.临床试验V.溶出试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件1）酸性药物制剂2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂3）难溶性药物制剂4）肠溶制剂4．溶出行为等效性的判定VI.生物等效性试验报告的记录事项1．供试样品2．试验结果1）试验目的2）溶出试验3）生物等效性试验4）药效学试验结果5）临床试验结果B．口服缓释制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法2．评价方法1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析2）等效性判定III.药效学试验及临床试验IV.溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件4．溶出行为等效性的判定V.生物等效性试验报告的记录事项C．非口服制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验III.药效学试验及临床试验IV.溶出替代试验及物理化学常数测定V.生物等效性试验报告记录事项D．可豁免生物等效性试验的制剂附件图1 生物等效性试验研究决策树图2 溶出行为相似性判定图3 口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定序言本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE试验”）实施办法的基本原则。
以药动学参数为终点评价指标的生物等效性指导原则
附件3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。
如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。
临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。
体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。
对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。
二、基本要求（一）研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。
化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则
化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则化学药物的生物利用度和生物等效性是评价药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程中的效果的重要指标。
有效的研究技术和指导原则能够提高药物的质量和疗效，保证药物的安全性和有效性。
化学药物的生物利用度是指药物在进入机体后可吸收部分达到体内循环液体中时的百分比。
而药物的生物等效性则是指药物的孟德尔顶点时间（即在血浆中的最大浓度）和孟德尔开曼时间（即血浆暂停时间）之间的关系。
药物的生物利用度和生物等效性的研究对于药物的开发和生产过程具有重要的指导作用。
在进行药物的生物利用度和生物等效性研究时，需要考虑以下几个方面的技术指导原则。
首先，选择适当的试验动物。
根据药物的特点和目标人群的特征，选择具有相似代谢途径和药物动力学特性的动物进行试验。
选择合适的试验动物能够提高研究结果的可靠性和可重复性。
其次，制定合理的试验方案。
试验方案需要明确药物的给药途径、给药剂量和给药时间，并根据药物的特性选择适当的检测方法。
在试验过程中，需要监测药物在体内的浓度变化，以评估药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。
此外，合理设计药物制剂。
药物的制剂对于药物的生物利用度和生物等效性具有重要影响。
制剂的选择应考虑药物的生物活性、溶解度、稳定性和给药途径等因素。
要保证药物的制剂稳定性和给药途径可行性，提高药物的生物利用度和生物等效性。
最后，合理选择和控制药物的辅料。
药物的辅料对于药物的生物利用度和生物等效性也具有重要影响。
辅料的选择和控制应考虑辅料的物理化学性质、相容性、毒性和与药物的相互作用等因素。
合理选择和控制药物的辅料能够提高药物的稳定性和溶解性，保证药物的生物利用度和生物等效性。
综上所述，化学药物的生物利用度和生物等效性的研究需要应用合适的技术和遵循一定的指导原则。
通过选择适当的试验动物、制定合理的试验方案、设计合理的药物制剂和控制合适的药物辅料，能够提高药物的生物利用度和生物等效性，保证药物的质量和疗效，保障患者的安全和疗效。
食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则
食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则2002年12月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I. 前言 (1)II. 背景 (1)A. 食物对生物利用度影响的潜在机制 (1)B. 食物对药品的影响 (2)III. 食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究的建议 (2)A. 普通药物制剂 (2)B. 缓释药物制剂 (3)IV. 研究思考 (3)A. 总体设计 (4)B. 受试者的选择 (4)C. 剂量 (4)D. 试验餐 (4)E. 服药方式 (5)F. 样本采集 (5)V. 数据分析和标签 (5)VI. 其他 (7)A. 药物涂抹在食物上（Sprinkles） (7)B. 特殊溶剂 (8)食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则I. 前言本指南为主办方和/或申请者计划开展口服药品的食物对生物利用度（BA）影响和餐后生物等效性研究（BE）提供了建议，并将该研究作为新药临床申请（INDs）、新药上市申请（NDAs）、仿制药申请（ANDAs）以及这些申请的补充资料的一部分。
该指南适用于普通制剂和缓释制剂。
在21CFR320、314.50（d）（3）和314.94（a）（7）规定了在申请口服制剂时生物利用度和生物等效性的要求，本指南提供了如何满足这些要求的具体方案。
此外，本指南为食物对生物利用度影响和餐后生物等效性研究的设计、数据分析和产品标识提出了有关建议。
同时明确了何时需要开展食物对生物利用度影响和餐后生物等效性研究。
II. 背景食物对生物利用度影响的研究通常用于新药，并在药品IND阶段开展，旨在比较餐后（饱腹状态）与空腹状态下服用药物制剂后食物对药物吸收速率和吸收程度的影响。
另一方面，餐后物等效性（BE）研究则是在ANDAs阶段开展，目的是证实在进食状态下与对照药（RLD）具有生物等效性。
A. 食物对生物利用度的影响的潜在机制食物能改变一种药物的生物利用度并影响受试药和对照品的生物等效性。
2015药典 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
(2) 使用的生产批次应该确实保证产品和过程在工业规 模可行。在生产批次规模小于100 000单位时，需要整个生 产批次的样 品供抽样用。
(3)对于受试批号药品，应该建立其关键性质量属性的 特点和说明，如溶出度。
(4) 为支持申请，应该从额外的预备性试验或整个生产 批次的产品取样，与生物等效性试验的受试批次的样品比 较，并在采用 合适的溶出度检验条件时，应显示相似的体外 溶出曲线。
采样时间
应该采集数目足够多的样品，以充分描述血浆浓度-时 间曲线。采样方案应该在预计的附近包括密集的采样 点，以可靠地估计 暴露峰值。采样方案应该特别计划，避免 cm a x 成为浓度-时间曲线上的第一个点。采样方案也应覆盖血 浆浓度-时I p 曲线足够
长时间，以可靠地估计暴露程度，为 达此目的，％需要A U C (。—)至少覆盖A U C V ^) 的80%。但对 于任何普通剂型的生物等 效性试验，无论药物的半衰期多
1. S 试验的实施标准化
应该将检查条件标准化，
除受试药品外涉及的其他因
素的变异最小。因此，推荐标准化的餐食、液体摄人和 运动。
应该规定试验日的给药时间。受试者在给药前应禁食至 少8小时，除非另外说明理由。由于摄人液体可能影响口服 剂型的胃排 空，所以受试和参比药品应该用标准体积液体服 用(一般为200m l) 。推荐除给药前1小时至给药后1小时 外，任意饮水，并且给药 后至少4小时不进食。给药后用餐 在组成和时间上应该标准化，持续足够长时间（如12小时）。
对其他全身作用的普通药物剂型，应该类似地论证受试 药品批次的代表性。
试验药品的包装
应该对每位受试者和每个周期分别包装参比药品和受试 药品，在它们被运往试验地点之前或在试验地点进行包装。 包装（包 括标签）应按照G M P 规定进行^应当能够清楚地鉴 别对每位受试者在每个试验周期给予的药品。
国家食品药品监管总局关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告-国家规范性文件
国家食品药品监管总局关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作，国家食品药品监督管理总局组织制定了《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，现予发布。
特此通告。
附件：1．普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则2．普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则3．以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则国家食品药品监管总局2016年3月18日附件1普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则本指导原则适用于普通口服固体制剂仿制药质量和疗效一致性评价用参比制剂的选择和确定。
一、术语仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。
参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象，如原研药品或国际公认的同种药物。
参比制剂应为处方工艺合理、质量稳定、疗效确切的药品。
原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。
国际公认的同种药物是指在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。
二、选择原则（一）参比制剂首选国内上市的原研药品。
作为参比制剂的进口原研药品应与其原产国上市药品一致。
若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一致，地产化药品也可作为参比制剂使用。
（二）若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂的条件，也可以选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂，其产品应与被列为参比制剂国家的上市药品一致。
（三）若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。
三、提出和推荐（一）药品生产企业应按照上述原则，自行选择参比制剂，报食品药品监管总局仿制药质量一致性评价办公室（以下简称一致性评价办公室）备案。
2016年-03-18附件3：以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则
附件3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。
如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。
临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。
体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。
对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。
二、基本要求（一）研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。
最新药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
附录三药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则1生物利用度是指剂型中的药物被吸进入血液的速率和程度。
生物等效性是指一种药物2的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力3学参数没有明显的统计学差异。
4口服或其他非脉管内给药的制剂，其活性成分的吸收受多种因素的影响，包括制剂工5艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、6溶剂、助悬剂等。
生物利用度是保证药品内在质量的重要指标，而生物等效性则是保证7含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。
生物利用度与生物等效性概念虽不完全8相同，但试验方法基本一致。
为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制定9本指导原则。
何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验，可根据有关部门颁10布的法规要求进行。
11进行药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验的临床实验室和分析实验室，应提供12机构名称以及医学、科学或分析负责人的姓名、职称和简历。
13一、生物样品分析方法的基本要求14生物样品中药物及其代谢产物定量分析方法的专属性和灵敏度，是生物利用度和生物15等效性试验成功的关键。
首选色谱法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS联用16技术，一般应采用内标法定量。
必要时也可采用生物学方法或生物化学方法。
17由于生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质（如无机盐、脂质、蛋白质、代谢18物）及个体差异等多种因素影响生物样品测定，所以必须根据待测物的结构、生物介质19和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品分析方法，并对方法进行验证。
201．专属性必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和21相应的代谢物不得干扰样品的测定。
对于色谱法至少要提供空白生物样品色谱图、空白22生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图。
对于复方制剂23应特别加强专属性研究，以排除可能的干扰。
生物等效性研究的统计学指导原则
如果需要准确估计某一制剂的个体内变异， 可采用重复交叉 设计。 重复交叉设计包括部分重复 （如两制剂、 三周期、 三序列） 或者完全重复（如两制剂、四周期、两序列） ，见表 2 和表 3。 表 2 两制剂、三周期、三序列重复交叉设计 序列 1 1 2 3 T R R 周期 2 R T R 3 R R T
中文全称 生物等效性集 药代动力学浓度集 药代动力学参数集 安全集 序列内嵌套受试者
— 9 ——
—— 6 —
生物等效的假设检验。若多个假设检验需同时满足，则无需进行 I 类错误的调整；若不要求同时满足，则需对 I 类错误进行调整， 调整的方法有 Bonferroni 法、Hochberg 法等。 四、结果报告 结果报告中应对以下内容进行详细说明。 （一）随机化 应具体说明试验用的随机化系统和随机化方案， 包括随机化 控制的因素、区组、种子数等，并附有随机化数字表。 随机化的结果应用表格描述，其中包含受试者编号、每一周 期的用药情况，以及随机化控制的因素等。随机化结果可在附录 中展现。 （二）统计学方法 应说明所采用的统计学方法， 包括药代动力学参数的计算方 法、分析模型和等效性检验方法、对数转换等内容。还需说明使 用软件的名称与版本号。 （三）统计分析结果 应提供每个受试者给药后的检测成分浓度检测结果。 在附录 中应同时给出算术坐标以及对数坐标下每个受试者给药后的药 时曲线、不同药物制剂的平均药时曲线。 应提供每个受试者的药代动力学参数结果， 包括受试制剂和 参比制剂的算术均值、几何均值、标准差和变异系数。 应提供包含序列内嵌套受试者、序列、周期和制剂因素的混 合效应模型结果。若存在其他还需考虑的因素，也应包含在模型 中。 应提供药代动力学参数几何均值比及其置信区间估计结果。
— 3 ——
周期 1 T R 2 R T 3 T R 4 R T
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则Document number【AA80KGB-AA98YT-AAT8CB-2A6UT-A18GG】附件3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。
如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。
临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。
体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。
对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。
FDA《食物影响的生物利用度及饮食条件下的生物等效性研究》指导原则介绍
发布日期20070716栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题FDA《食物影响的生物利用度及饮食条件下的生物等效性研究》指导原则介绍作者亚男明部门正文容审评三部亚男、明美国卫生与人类服务部食品药品监督管理局药品评审和研究中心（CDER）2002年4月BPI 前言本指南为新药临床试验（INDs）、新药上市申请（NDAs）、仿制药申请和补充申请（ANDAs）的申办和/或申请者提供了食物对生物利用度和饮食条件下生物等效性研究的建议。
本指南适用于速释制剂和缓控释制剂。
本指南指出当用于口服制剂时，如何和21CFR320，314.50(d)(3)和314.94(a)(7)对BA、BE要求一致。
本指南对试验设计、数据分析、药物标签、试验如何实施方面提出了建议和参考。
II 背景食物影响生物利用度的研究通常在IND阶段的新药和药物上进行，目的是比较饮食和禁食情况下，食物对新药的吸收速度和程度的影响。
另一方面，针对ANDAs，饮食条件下生物等效性研究是比较在饮食情况下与对照品（RLD）的生物等效性。
A：食物影响生物利用度可能的机制食物可能改变药物的生物利用度，可能影响参比制剂和试验制剂的生物等效性。
食物对生物等效性的影响可能带来临床上严重后果。
食物可能通过如下方式改变生物利用度：－延迟胃排空；－刺激胆汁流量；－改变胃肠道（GI）pH值；－增加脏的血流量；－改变药物的代；－与制剂或药物发生物理和化学反应刚刚摄取食物后服药，食物对药物生物利用度影响往往是最大的。
食物的营养成分、热量、食物的体积和食物的温度能改变胃肠道的生理环境，由此影响药物在胃肠道的滞留时间、溶解度、渗透性和机体可利用度。
通常情况下，高脂、高热量食物更容易影响胃肠道的生理功能，结果导致药物或制剂的生物利用度发生较大的改变。
我们建议在食物影响生物利用度及饮食条件下生物等效性研究中采用高热量和高脂肪食物。
B：食物对药物制剂的影响制剂和食物同服，可以通过影响药物本身或制剂来改变制剂的生物利用度。
以药动学参数为终点评价指标的生物等效性指导原则
附件3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
通常采用药代动力学终点指标Gax 和AUC进行评价。
如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。
临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。
体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。
对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。
二、基本要求（一）研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。
FDA《食物影响的生物利用度及饮食条件下的生物等效性研究》指导原则介绍
栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题FDA《食物影响的生物利用度及饮食条件下的生物等效性研究》指导原则介绍作者赵亚男赵明部门正文内容审评三部?? 赵亚男、赵明美国卫生与人类服务部食品药品监督管理局药品评审和研究中心（CDER）2002年4月BPI? 前言??? 本指南为新药临床试验（INDs）、新药上市申请（NDAs）、仿制药申请和补充申请（ANDAs）的申办和/或申请者提供了食物对生物利用度和饮食条件下生物等效性研究的建议。
本指南适用于速释制剂和缓控释制剂。
本指南指出当用于口服制剂时，如何和21CFR320，(d)(3)和(a)(7)对BA、BE要求一致。
本指南对试验设计、数据分析、药物标签、试验如何实施方面提出了建议和参考。
II? 背景??? 食物影响生物利用度的研究通常在IND阶段的新药和药物上进行，目的是比较饮食和禁食情况下，食物对新药的吸收速度和程度的影响。
另一方面，针对ANDAs，饮食条件下生物等效性研究是比较在饮食情况下与对照品（RLD）的生物等效性。
A：食物影响生物利用度可能的机制??? 食物可能改变药物的生物利用度，可能影响参比制剂和试验制剂的生物等效性。
食物对生物等效性的影响可能带来临床上严重后果。
食物可能通过如下方式改变生物利用度：－延迟胃排空；－刺激胆汁流量；－改变胃肠道（GI）pH值；－增加内脏的血流量；－改变药物的代谢；－与制剂或药物发生物理和化学反应??? 刚刚摄取食物后服药，食物对药物生物利用度影响往往是最大的。
食物的营养成分、热量、食物的体积和食物的温度能改变胃肠道的生理环境，由此影响药物在胃肠道内的滞留时间、溶解度、渗透性和机体可利用度。
通常情况下，高脂、高热量食物更容易影响胃肠道的生理功能，结果导致药物或制剂的生物利用度发生较大的改变。
我们建议在食物影响生物利用度及饮食条件下生物等效性研究中采用高热量和高脂肪食物。
B：食物对药物制剂的影响??? 制剂和食物同服，可以通过影响药物本身或制剂来改变制剂的生物利用度。
以药动学参数为终点评价指标的生物等效性指导原则
附件3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。
如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。
临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。
体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。
对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。
二、基本要求（一）研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。
《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录一、概述 (1)二、基本要求 (2)（一）研究总体设计 (2)（二）受试者选择 (3)（三）参比制剂的选择 (3)（四）给药方法 (3)（五）餐后生物等效性研究 (4)（六）生物样品分析 (4)（七）用于评价生物等效性的药动学参数 (5)（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 (6)三、常见剂型的生物等效性研究 (6)（一）口服溶液 (6)（二）常释制剂：胶囊和片剂 (6)（三）混悬液 (7)（四）调释制剂 (7)（五）咀嚼片 (8)四、特殊问题考虑要点 (8)（一）检测物质 (8)（二）长半衰期药物 (9)（三） Cmax 出现在首个样品的情况 (10)（四）含酒精饮料对调释制剂的影响 (10)（五）内源性化合物 (10)（六）口服给药发挥局部作用的药物 (11)以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性（ bioequivalence，BE）定义如下：在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
按照研究方法评价效力的优先顺序， BE研究方法包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言， BE 研究着重考察药物自制剂释放进入机体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的活性物质，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映1药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
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食物影响下生物利用度研究和进餐状态下生物等效性研究指导原则食物影响下生物利用度研究和进餐状态下生物等效性研究指导原则I. (2)前言II. (3)背景A ．食物影响生物利用度的可能机制 (3)B. (3)食物对药物制剂的影响III. .....................................................食物影响生物利用度和进餐状态下生物等效性研究的建议44555666677999A ．速释制剂.........................................................................................................................................B ．缓控释制剂...................................................................................................................................... IV. ............................................................................................................................................研究思考A. ....................................................................................................................................总体设计B ．受试者的选择..................................................................................................................................C ．药物规格..........................................................................................................................................D ．试验餐.............................................................................................................................................E ．试验管理..........................................................................................................................................F ．样品收集.......................................................................................................................................... V. .................................................................................................................................... 数据分析和标签VI. ....................................................................................................................................................其他A. ............................................................................................药物涂抹在食物上（Sprinkles ）B. ........................................................................................................................................ 特殊溶剂I. 前言本指南为新药临床试验（INDs ）、新药上市申请（NDAs ）、仿制药申请（ANDAs ）和补充申请的申办者或申请者，拟开展食物影响的生物利用度研究（food ‐effect BA ）和进餐状态下生物等效性研究(fed BE)，提供指导性建议。
本指南适用于速释制剂和缓控释制剂。
本指南就食物影响的生物利用度研究和进餐状态下生物等效性研究的设计、数据分析、药物标签、以及试验如何实施方面，提出了具体的建议和参考。
II. 背景食物影响的生物利用度研究通常在IND阶段进行，目的是比较进食和空腹状态下，食物对药物吸收速度和程度的影响；进餐状态下生物等效性研究通常是在ANDAs条件下进行，目的是证实在饮食情况下，研究药物与参比制剂（RLD）生物等效。
A．食物影响生物利用度的可能机制食物可能改变药物的生物利用度，影响试验制剂和参比制剂的生物等效性。
食物对生物利用度的影响可能会带来严重的临床问题。
食物可能通过如下方式改变生物利用度：－延迟胃排空；－刺激胆汁分泌；－改变胃肠道（GI）pH值；－增加内脏血流量；－改变药物代谢；－与制剂或药物发生物理和化学反应。
通常，餐后即刻服药，食物对药物生物利用度影响最大。
食物的营养成分、热量、食物的体积和食物的温度能改变胃肠道的生理环境，由此影响药物在胃肠道内的滞留时间、溶解度、渗透性和生物利用度。
通常情况下，高脂、高热量食物更容易影响胃肠道的生理功能，结果导致药物或制剂的生物利用度发生很大改变。
我们建议，在进行食物影响的生物利用度和进餐状态下生物等效性研究时，采用高热量和高脂肪食物。
B.食物对药物制剂的影响制剂和食物同服，食物可以通过影响药物本身或制剂来改变制剂的生物利用度。
事实上，没有特殊的研究手段，很难确切了解食物影响生物利用度的机制。
对于那些由高溶解性和高渗透性药物（BCS Class I）制成的快速溶出的速释制剂而言，由于药物在不同介质中溶解度变化不大，其吸收也不受pH值和吸收位置的影响，食物很少对生物利用度产生严重影响。
然而，对于那些在胃肠道中首过效应大、吸收广泛、发生络合反应或稳定性差的药物，食物可能对药物生物利用度产生影响。
在有些情况下，辅料、辅料之间相互作用，或食物诱导的消化道生理变化，也能促便食物对生物等效性产生影响。
对于那些快速溶解的BCS Class I 药物，食物通过延迟胃排空和延长肠道内滞留时间来影响药物峰浓度（Cmax）和达峰时间（Tmax）。
当然，我们希望在生物等效性研究时，食物对试验药和参比制剂的影响是一致的。
对那些速释制剂（BCS ClassII、III、IV）和缓控释制剂，食物的影响可能由更复杂的综合因素引起，从而影响体内药物的溶解和吸收。
在这种情况下，如果不进行食物影响的生物利用度研究和进餐状态下生物等效性研究，很难预测食物对药物吸收速度和程度的影响，也很难说明在进餐状态下依然生物等效。
III.食物影响生物利用度和进餐状态下生物等效性研究的建议本部分就如何在INDs、NDAs阶段开展食物影响的生物利用度试验和在ANDAs 阶段开展进餐状态下生物等效性试验提出指导性建议。
对已经批准的速释和缓控释制剂进行变更，通常需要进行空腹状态下生物等效性研究，不需要进行进餐状态下生物等效性研究。
A．速释制剂1、INDs/ NDAs建议在INDs阶段，所有新化合物都应进行食物对生物利用度影响的研究。
食物影响生物利用度的研究应在药物研发的前期进行，以指导和筛选出供进一步研究使用的处方。
食物影响的生物利用度信息，可用于帮助临床有效性和安全性试验设计，并可作为药品说明书中临床药理学、用法用量部分的重要内容。
如果申办者在新药批准之前变更临床研究用样品的处方和工艺，应进行拟上市制剂与临床研究用样品的生物等效性试验，以证明变更前后生物等效。
申请人也可以参照相关的指导员原则（SUPAC‐IR指导原则：速释口服固体制剂：扩大生产和批准后改变：化学、生产和控制，体外溶出试验、体内生物等效性文件）决定是否需要体内生物等效性试验。
这些生物等效性试验一般在空腹情况下进行。
2、ANDAs建议口服速释制剂除了进行空腹下的生物等效性研究，也要进行饮食下的生物等效性研究，但下列情况除外：－试验制剂和参比制剂（RLD）均快速溶出、溶解曲线一致，并且所含药物为高溶解性和高渗透性药物（BCS Class I）；－参比制剂说明书用法用量项下标明仅在空腹状态下服用；－参比制剂说明书中没有任何与食物对吸收和用法有关的陈述。
B．缓控释制剂建议对所有缓控释制剂均要求进行食物影响的生物利用度研究和进餐状态下生物等效性研究。
1、INDs/ NDAs建议对所有口服缓控释制剂均要求进行空腹和饮食下的生物利用度对比研究。
如拟上市药物与临床试验用药物比较发生处方和工艺变更时，建议申请人参照相关的指导原则（SUPAC‐IR指导原则：缓控释口服固体制剂：扩大生产和批准后改变：化学、生产和控制，体外溶出试验、体内生物等效性文件）决定是否进行生物等效性研究。
一般这些生物等效性研究在空腹情况下进行。
2、ANDAs所有这类缓控释制剂，除了进行空腹状态下的生物等效性研究，也需要进行进餐状态下的生物等效性研究。
IV. 研究的一般考虑本部分对开展食物影响的生物利用度研究和进餐状态下的生物等效性研究提供总体思路。
申请人可以选择其他的设计和数据分析方法，但在方案中应对设计和分析的科学性、合理性、正确性进行论述。
对一个已充分了解的药物，申办者也可以进行其他的研究，为说明书中用法用量提供更为合理的描述（如：不同餐、不同就餐时间下的用药量）。
在研究缓控释制剂时，应考虑药物在与食物同服时出现药物突释的可能性，即在这种情况下，全部药物比预期更快地从制剂中释放，可能让研究受试者承担安全性风险。