yjx17第十七章缓控释制剂PPT课件
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18
2.制成微囊
半透膜
吸收
H2O
H2O
释药:囊膜厚度,微孔 的孔径和弯曲度
19
3.制成不溶性骨架片剂
聚氯乙烯,聚乙烯,聚乙烯乙酸 酯,聚甲基丙烯酸酯,硅橡胶(随 粪便排出)
水溶性药物 释药:药物溶解度,骨架 的孔率,孔径和弯曲程度
20
4.增加粘度以减少扩散速度
用于注射液或其他液体制剂
明胶 肝素,B12
13
（二）扩散原理
扩散为主的制剂,释 药受扩散速率控制
14
释药以扩散为主的结构
水不溶性包衣膜 乙基纤维素 dM/dt=ADKΔC/L
含水性孔道的包衣膜
乙基纤维素
甲基纤维素
dM/dt=ADΔC/L(近零级)
骨架型的药物扩散 符合希古契(Higuchi)方程
15
Higuchi方程
Q=[DS(P/λ)(2A-SP)t]1/2
8
不适宜缓控释制剂的药物
剂量很大(>1g) t1/2<1h t1/2>24h(12h) 有特定吸收部位 溶解度极差
9
缓控释制剂的不足
①临床剂量调节灵活性降低 ②患者药动学参数改变时不能灵活调节给药方 案(基于健康人群设计) ③设备和工艺费用较常规制剂昂贵
10
第二节 缓控释制剂的制备和评价 一.缓控释制剂的释药原理和方法
药液
B型
优点:传递体积较大
缺点:造价高,不适用水中不稳定药
27
(五)离子交换作用
树脂+—药物- + X-
有机羧酸盐或磺酸盐
树脂- —药物+ + Y+
有机胺类药
水不溶性, 含成盐基团
树脂+—X- + 药物树脂- -—Y+ + 药物+
药树脂:解离型药物,剂量小
28
二、缓释、控释制剂的设计
(一)影响口服缓释、控释制剂设计因素
药物能在预定的时间内自动以预 定速度释放，使血药浓度长时间 恒定维持在有效浓度范围的制剂
零级或接近 零级速度
平稳 给药频率减少
增加顺应性
7
缓控释制剂的特点
①对t1/2短或需频繁给药的药物，可以 减少服药次数，提高病人顺应性. ②使血液浓度平稳，避免峰谷现象， 有利于降低药物的毒副作用。 ③可减少用药的总剂量，因此可用最 小剂量达到最大药效。
（二）缓释、控释制剂的设计
1.选药
一般适用t1/22-8h 药本身吸收速率较高, 吸收最大半衰期3-4h
不适宜:剂量很大,药效剧烈,溶解吸收很 差,精密调节剂量,浓度依赖型抗生素
31
2. 生物利用度 设 计
普通制剂80-120% 胃和小肠12h/次
胃,小肠和结肠24h/次
要
选材
求 峰谷浓度之比 小于普通制剂
释放保持伪稳态
A>>S 基于假设 漏槽
药粒比骨架小得多
D恒定 t外均恒定: Q=kHt1/2
16
膜控型 骨架型
优点:零级释药 缺点:突释
不呈零级释药 溶出速度>扩散速度 制备容易,释放大分子量药
17
利用扩散原理的缓、控释方法
1.包衣 A
B
血 浓
C
阻 肠溶材料
滞
材 料
水不溶高分子
时间
图17-2 不同包衣小丸C-t曲线
毒性范围
治
血 浓
疗
零级释药
范 围
普通片剂
一级缓释
time
5
第一节 概述
缓释制剂(sustained–release preparations)
用药后能在较长时间内持续释 放药物以达到长效作用的制剂
一级,非恒速
给药频率减少 增加顺应性
6
控释制剂(Controlled-release ) preparations
t1/2短TI窄12h/次
t1/2长或TI宽24h/次
32
3. 缓释、控释制剂的剂量计算
稳态药物消除速度(一级)=释放速度
剂量:0.5-1g
理 pKa,解离度和水溶性(>0.1mg/ml) 化 因 分配系数:适宜 素
稳定性:酸碱水解和酶降解
29
t1/2:<1hor>24h不适宜
生
物
吸收: 药本身吸收速率较高
大多数药胃肠道运行时间8-12h,
因
吸收最大半衰期3-4h
素
在消化道均匀吸收
代谢: 大多数肠壁酶系统具饱和性
30
水
释药难控
载药量很高,释 药(水解或酶反 应)速率较易控 制
膨胀型控释骨架
释药速率:膨胀速 率,药溶解度,骨架 中可溶部分大小
24
（四）渗透压原理
水不溶性聚合物:醋酸纤维素,乙基 纤维素,乙烯-醋酸乙烯共聚物
片芯的吸水速度取决于 膜的渗透性和渗透压
半透膜 水
药,胃肠离子
水溶性药和聚 合物等辅料
4053-5066kpa
dV/dt=(KA/L)(Δπ-ΔP) dV/dt=(KA/L)Δπ=K′
体液760kpa
dm/dt=CsdV/dt=K´Cs
零级释药
释药速率与PH值无关
25
制备渗透压片的主要关键因素
片芯的处方组成 膜的渗透性,厚度 释药小孔的大小
26
含药渗透芯
类型
半透膜
不含药渗透芯(电解质)
固体药与 电解质
A型 水
②熟悉口服定时释药系统概念与特点；了解口 服定位释药系统分类。
③掌握靶向制剂的概念与特点；熟悉靶向制剂 的分类(被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化 学靶向制剂)。
3
吸收速度和消除速度对血C影响
毒性范围
dXa/dt=kaXa
治
血
dX/dt=kX
疗
范
浓
围
1
2
吸收相
消除相
普通片剂
time
4
吸收速度>释药速度
PVP 胰岛素,肾上腺素,皮质激素,青 霉素,局麻剂,水杨酸钠等 CMC(1%) 盐酸普鲁卡因注射液
21
5.制成植入剂
固体灭菌制剂,一般不加赋形 剂,水不溶性药物熔融后倒入 模型中形成
22
6.制成乳剂
药
水溶性药物
W/O
23
（三）溶蚀与扩散、溶出结合
生物溶蚀型骨架系统,亲水凝胶
药物 聚合物
减小突释
第十七章
缓释和控释制剂 ( ) Modified–release preparations
1
整体概述
概况一
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概况二
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概况三
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2
教学目的和要求
①掌握缓释、控释制剂的概念、特点、释药原 理和方法；熟悉缓释、控释制剂的设计原理； 熟悉缓释、控释制剂体内、体外评价方法。
骨架型
分 类
贮库型
溶出
扩散 溶蚀
渗透压 离子交换 作用
11
（一）溶出原理
释药受溶出速度限制, 溶出速度慢缓释
12
Biblioteka Baidu
Noyes-Whitney溶出速度公式:
dC/dt=KS(Cs-C)
粒径
超慢性胰岛素锌 10um:30h <2um:14h
溶解度小的盐或酯 与高分子化合物生成 难溶性盐
青霉素普鲁卡因盐-青霉素钾盐 醇类化合物酯化如肌内油注射液 鞣酸与生物碱类药:丙咪嗪鞣酸盐
2.制成微囊
半透膜
吸收
H2O
H2O
释药:囊膜厚度,微孔 的孔径和弯曲度
19
3.制成不溶性骨架片剂
聚氯乙烯,聚乙烯,聚乙烯乙酸 酯,聚甲基丙烯酸酯,硅橡胶(随 粪便排出)
水溶性药物 释药:药物溶解度,骨架 的孔率,孔径和弯曲程度
20
4.增加粘度以减少扩散速度
用于注射液或其他液体制剂
明胶 肝素,B12
13
（二）扩散原理
扩散为主的制剂,释 药受扩散速率控制
14
释药以扩散为主的结构
水不溶性包衣膜 乙基纤维素 dM/dt=ADKΔC/L
含水性孔道的包衣膜
乙基纤维素
甲基纤维素
dM/dt=ADΔC/L(近零级)
骨架型的药物扩散 符合希古契(Higuchi)方程
15
Higuchi方程
Q=[DS(P/λ)(2A-SP)t]1/2
8
不适宜缓控释制剂的药物
剂量很大(>1g) t1/2<1h t1/2>24h(12h) 有特定吸收部位 溶解度极差
9
缓控释制剂的不足
①临床剂量调节灵活性降低 ②患者药动学参数改变时不能灵活调节给药方 案(基于健康人群设计) ③设备和工艺费用较常规制剂昂贵
10
第二节 缓控释制剂的制备和评价 一.缓控释制剂的释药原理和方法
药液
B型
优点:传递体积较大
缺点:造价高,不适用水中不稳定药
27
(五)离子交换作用
树脂+—药物- + X-
有机羧酸盐或磺酸盐
树脂- —药物+ + Y+
有机胺类药
水不溶性, 含成盐基团
树脂+—X- + 药物树脂- -—Y+ + 药物+
药树脂:解离型药物,剂量小
28
二、缓释、控释制剂的设计
(一)影响口服缓释、控释制剂设计因素
药物能在预定的时间内自动以预 定速度释放，使血药浓度长时间 恒定维持在有效浓度范围的制剂
零级或接近 零级速度
平稳 给药频率减少
增加顺应性
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缓控释制剂的特点
①对t1/2短或需频繁给药的药物，可以 减少服药次数，提高病人顺应性. ②使血液浓度平稳，避免峰谷现象， 有利于降低药物的毒副作用。 ③可减少用药的总剂量，因此可用最 小剂量达到最大药效。
（二）缓释、控释制剂的设计
1.选药
一般适用t1/22-8h 药本身吸收速率较高, 吸收最大半衰期3-4h
不适宜:剂量很大,药效剧烈,溶解吸收很 差,精密调节剂量,浓度依赖型抗生素
31
2. 生物利用度 设 计
普通制剂80-120% 胃和小肠12h/次
胃,小肠和结肠24h/次
要
选材
求 峰谷浓度之比 小于普通制剂
释放保持伪稳态
A>>S 基于假设 漏槽
药粒比骨架小得多
D恒定 t外均恒定: Q=kHt1/2
16
膜控型 骨架型
优点:零级释药 缺点:突释
不呈零级释药 溶出速度>扩散速度 制备容易,释放大分子量药
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利用扩散原理的缓、控释方法
1.包衣 A
B
血 浓
C
阻 肠溶材料
滞
材 料
水不溶高分子
时间
图17-2 不同包衣小丸C-t曲线
毒性范围
治
血 浓
疗
零级释药
范 围
普通片剂
一级缓释
time
5
第一节 概述
缓释制剂(sustained–release preparations)
用药后能在较长时间内持续释 放药物以达到长效作用的制剂
一级,非恒速
给药频率减少 增加顺应性
6
控释制剂(Controlled-release ) preparations
t1/2短TI窄12h/次
t1/2长或TI宽24h/次
32
3. 缓释、控释制剂的剂量计算
稳态药物消除速度(一级)=释放速度
剂量:0.5-1g
理 pKa,解离度和水溶性(>0.1mg/ml) 化 因 分配系数:适宜 素
稳定性:酸碱水解和酶降解
29
t1/2:<1hor>24h不适宜
生
物
吸收: 药本身吸收速率较高
大多数药胃肠道运行时间8-12h,
因
吸收最大半衰期3-4h
素
在消化道均匀吸收
代谢: 大多数肠壁酶系统具饱和性
30
水
释药难控
载药量很高,释 药(水解或酶反 应)速率较易控 制
膨胀型控释骨架
释药速率:膨胀速 率,药溶解度,骨架 中可溶部分大小
24
（四）渗透压原理
水不溶性聚合物:醋酸纤维素,乙基 纤维素,乙烯-醋酸乙烯共聚物
片芯的吸水速度取决于 膜的渗透性和渗透压
半透膜 水
药,胃肠离子
水溶性药和聚 合物等辅料
4053-5066kpa
dV/dt=(KA/L)(Δπ-ΔP) dV/dt=(KA/L)Δπ=K′
体液760kpa
dm/dt=CsdV/dt=K´Cs
零级释药
释药速率与PH值无关
25
制备渗透压片的主要关键因素
片芯的处方组成 膜的渗透性,厚度 释药小孔的大小
26
含药渗透芯
类型
半透膜
不含药渗透芯(电解质)
固体药与 电解质
A型 水
②熟悉口服定时释药系统概念与特点；了解口 服定位释药系统分类。
③掌握靶向制剂的概念与特点；熟悉靶向制剂 的分类(被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化 学靶向制剂)。
3
吸收速度和消除速度对血C影响
毒性范围
dXa/dt=kaXa
治
血
dX/dt=kX
疗
范
浓
围
1
2
吸收相
消除相
普通片剂
time
4
吸收速度>释药速度
PVP 胰岛素,肾上腺素,皮质激素,青 霉素,局麻剂,水杨酸钠等 CMC(1%) 盐酸普鲁卡因注射液
21
5.制成植入剂
固体灭菌制剂,一般不加赋形 剂,水不溶性药物熔融后倒入 模型中形成
22
6.制成乳剂
药
水溶性药物
W/O
23
（三）溶蚀与扩散、溶出结合
生物溶蚀型骨架系统,亲水凝胶
药物 聚合物
减小突释
第十七章
缓释和控释制剂 ( ) Modified–release preparations
1
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教学目的和要求
①掌握缓释、控释制剂的概念、特点、释药原 理和方法；熟悉缓释、控释制剂的设计原理； 熟悉缓释、控释制剂体内、体外评价方法。
骨架型
分 类
贮库型
溶出
扩散 溶蚀
渗透压 离子交换 作用
11
（一）溶出原理
释药受溶出速度限制, 溶出速度慢缓释
12
Biblioteka Baidu
Noyes-Whitney溶出速度公式:
dC/dt=KS(Cs-C)
粒径
超慢性胰岛素锌 10um:30h <2um:14h
溶解度小的盐或酯 与高分子化合物生成 难溶性盐
青霉素普鲁卡因盐-青霉素钾盐 醇类化合物酯化如肌内油注射液 鞣酸与生物碱类药:丙咪嗪鞣酸盐