双磷酸盐
各代双膦酸盐的结构特征
各代双膦酸盐的结构特征双膦酸盐是一类重要的有机化合物，其结构特征和性质在不同代中有所差异。
本文将从第一代到第四代双膦酸盐的结构特征入手，逐一进行介绍。
第一代双膦酸盐是最早被发现和研究的一类化合物。
它们的结构特征是两个膦基团（PR2）与一个磷原子相连，形成了一个五元环结构。
这种结构在有机合成中被广泛应用，具有较好的稳定性和反应活性。
第一代双膦酸盐的合成方法相对简单，一般通过磷化合物与卤代烷反应得到。
第二代双膦酸盐是在第一代的基础上进行了改进，其结构特征是引入了两个额外的碳基团（R'），与膦基团相连。
这样的结构使得第二代双膦酸盐在催化反应中具有更高的效率和选择性。
由于引入了碳基团，第二代双膦酸盐的合成方法相对较复杂，通常需要经历多步反应才能得到目标产物。
第三代双膦酸盐是在第二代的基础上进一步改进的产物，其结构特征是在两个碳基团的基础上引入了两个芳香基团。
这样的结构使得第三代双膦酸盐在催化反应中具有更高的稳定性和活性。
第三代双膦酸盐的合成方法相对复杂，通常需要采用多步反应合成。
第四代双膦酸盐是目前研究较为活跃的一类化合物，其结构特征是在第三代的基础上引入了两个较大的取代基。
这样的结构使得第四代双膦酸盐在催化反应中具有更高的立体选择性和反应活性。
第四代双膦酸盐的合成方法相对复杂，通常需要采用多步反应合成。
总结起来，各代双膦酸盐的结构特征逐渐演化，从第一代的简单五元环结构到第四代的复杂多取代结构。
随着结构的改变，双膦酸盐的性质也发生了明显的变化，从而在有机合成和催化领域发挥了重要作用。
不同代双膦酸盐在催化反应中具有不同的催化效果和应用范围，因此合理选择和设计双膦酸盐催化剂，对于实现高效、高选择性的有机合成具有重要意义。
以上是对各代双膦酸盐的结构特征的介绍，希望能对读者对双膦酸盐有更深入的了解。
双膦酸盐的研究仍在不断深入，相信未来还会有更多新的结构和性质的双膦酸盐被发现和应用。
双膦酸盐作用机制
双膦酸盐是一种化学物质，常用于水处理、农业和医疗领域。
其作用机制如下：
螯合作用：双膦酸盐分子中的两个膦基团（PH2）具有强烈的螯合能力，可以与金属离子形成稳定的络合物。
这种络合物能够与水中的钙离子、镁离子等金属离子形成络合物，抑制其在水中的沉淀和结垢，从而起到阻垢和阻垢的作用。
缓蚀作用：双膦酸盐还具有一定的缓蚀能力，可以与金属表面形成一层保护性的缓蚀膜。
这层膜能够降低金属表面的电化学活性，减少电化学反应的发生，从而减缓金属腐蚀的速率。
分散作用：双膦酸盐能够与细小的悬浮颗粒相互作用，分散并稳定颗粒悬浮液。
这种分散作用可以防止颗粒的沉淀和堆积，起到分散和稳定颗粒的作用。
需要注意的是，双膦酸盐的具体作用机制可能因应用领域、使用环境和具体配方的不同而略有差异。
以上所述是一般情况下双膦酸盐的主要作用机制。
双膦酸盐_精品文档
双膦酸盐双膦酸盐是一类化学物质，其化学式通常为M2HPO4（M代表金属离子）。
它们是一种重要的化合物，广泛应用于化工、冶金、制药和其他工业领域。
本文将详细介绍双膦酸盐的性质、制备方法、应用以及相关的研究进展。
双膦酸盐具有许多优异的性质，比如高热稳定性、良好的溶解度和晶体结构稳定性。
这使得它们成为一类理想的功能材料，适用于各种应用领域。
制备双膦酸盐的方法有多种途径。
常用的方法是通过溶液反应或固相反应来合成。
其中，溶液反应方法包括溶液沉淀法、溶液热法、溶液凝胶法等，而固相反应方法则包括高温固相法、高温合成法等。
这些方法在实际应用中可以根据需要进行选择，以获得高纯度和高产率的产物。
双膦酸盐在各个领域具有广泛的应用价值。
在冶金行业中，双膦酸盐常被用作金属表面涂层材料，以提高其耐腐蚀性能和机械强度。
在制药工业中，双膦酸盐可用作药物载体，用于改善药物的稳定性和生物利用度。
在化学工业中，双膦酸盐可以作为催化剂，促进各种化学反应的进行。
除了以上的应用领域，双膦酸盐在能源领域也显示出巨大的潜力。
近年来，研究人员发现双膦酸盐具有优异的电池材料特性，可用于制备高性能锂离子电池和钠离子电池。
这些新的应用领域为双膦酸盐开辟了更广阔的应用前景。
近年来，双膦酸盐的研究也取得了一系列重要的进展。
研究人员通过改变材料的组成和结构，对双膦酸盐进行了改性和调控，以提高其性能和应用效果。
此外，通过开展更加深入的理论和实验研究，研究人员对双膦酸盐的双原子离子交换机制和光电性质等方面进行了深入探索。
然而，双膦酸盐还存在一些挑战和问题。
例如，其合成方法中常常伴随着高温和高压的条件，这给工业化生产带来了一定的困难。
另外，双膦酸盐的电化学性能和循环稳定性等方面仍需进一步提高。
因此，未来的研究应该致力于解决这些问题，以推动双膦酸盐在各个应用领域的进一步发展和应用。
综上所述，双膦酸盐作为一种重要的化学物质，具有广泛的应用领域和潜力。
通过改进制备方法和研究其性能，我们有望进一步发掘双膦酸盐在能源、化工、冶金和制药等领域的应用价值。
双膦酸盐药物介绍
阿仑膦酸钠( Alendronate) R1=-OH R2=--（CH2)3-NH2
抗骨质吸收能力是依替膦酸的 1000 倍，适用于成人骨质疏松的治疗，以 预防髋部和椎体骨折 。
奥帕膦酸钠( Olpadronate) ) R1=-OH R2=--（CH2)3-NH(CH3)
活性提高， 抗骨质吸收能力是帕米膦酸的 7 倍， 用于防治骨质疏松， 治 疗 Paget’s 病和恶性肿瘤引起的高钙血症。
双膦酸盐药物不良反应
国家药品不良反应监测中心通报了双膦酸盐药物 的严重不良反应，主要包括发热、呕吐、皮疹、 腹泻、头晕、腹痛、肌肉骨骼痛、头痛、过敏样 反应、胸痛、流感样症状、溃疡性口炎、低钙血 症、心悸、厌食、消化不良、水肿、眼部症状等。
感谢聆听 谢谢大家！
利塞膦酸钠( Ｒisedronate) R1=-OH
R2=-CH2-
抗骨吸收作用更强，毒副作用小，具有很好的临床应用前景，临床上用于 治疗不同程度的 Paget’s 骨病( 变形性骨炎)。用于预防和治疗绝经后骨质 疏松症与糖皮质类固醇性骨质疏松的防治。(5000倍） 唑来膦酸钠( Zoledronate) R1=-OH R2=--CH2-抗骨质吸收作用更强、抑制骨矿化作用更小，含有咪唑环，用于控制恶性 肿瘤骨转移、治疗绝经后骨质疏松症、恶性高钙血症等。 （100000倍）
双膦酸盐类药物
豆妮娜
焦磷酸盐
血浆和尿液 抑制异位钙化 钙化生理调节因子 口服给药无效 易水解失活而无疗效
焦磷酸盐类似物—双膦酸盐
双膦酸盐—化学结构
P-C-P 抑制骨吸收活性的必要条件 双氧原子能发挥抑制骨吸收活性 碳原子上取代侧链的类型 决定药效强度
双膦酸盐—化学结构
Ｒ1 参与双膦酸盐与骨基质中的羟基磷灰石的结 合， 决定了双膦酸盐分子在体内能否迅速而选择 性地结合到骨基质表面。 Ｒ2 对双膦酸盐类药物抗骨质吸收的强度起着重 要作用。Ｒ2 长短对双膦酸盐的活性起决定性作 用， 适宜的碳链长度可提高药物的稳定性和生物 利用度，但也不能无限地延长，当延长至一定程 度，反而会减弱双膦酸盐的强度; 侧链中若含有 氮原子，可显著增加双膦酸盐药物活性 。
三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性对比分析
三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性对比分析【摘要】恶性肿瘤骨转移是恶性肿瘤常见并且严重的并发症，常伴随着剧烈的疼痛。
目前治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的主要药物为三种双膦酸盐类药物：阿仑膦酸、希罗达、伊班。
本文通过对三种药物的作用机制、临床疗效、不良反应及安全性的比较分析，旨在探讨它们在治疗恶性肿瘤骨转移疼痛中的优劣势。
研究方法主要包括文献综述和临床研究数据分析。
结论部分将总结三种药物在治疗恶性肿瘤骨转移疼痛中的优缺点比较，并提出临床实践建议，展望未来研究方向。
这对于指导临床医生合理选择药物、优化治疗方案，提高治疗效果和患者生活质量具有积极意义。
【关键词】双膦酸盐类药物、恶性肿瘤、骨转移、疼痛、临床效果、安全性、作用机制、比较分析、不良反应、临床应用、研究方法、优缺点、临床实践、未来研究、建议、展望。
1. 引言1.1 背景恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，其发病率和死亡率居高不下。
恶性肿瘤的治疗过程中，骨转移是一个常见并且严重的并发症，给患者带来了严重的疼痛和生活质量下降。
在骨转移恶性肿瘤患者中，约有70%至80%的患者会出现骨疼痛的症状，严重影响其生活质量。
为了缓解恶性肿瘤骨转移患者的疼痛，双膦酸盐类药物被广泛应用于临床。
双膦酸盐类药物通过抑制骨重塑过程中的破坏性骨再吸收，从而减轻骨转移患者的疼痛症状。
目前市面上常见的双膦酸盐类药物包括帕米文酸盐、阿美膦酸盐和伊班膦酸盐。
在临床实践中，医生们经常面临如何选择适合患者的双膦酸盐类药物的难题。
对三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性进行比较分析，对于指导临床实践具有一定的重要意义。
本研究旨在对这三种双膦酸盐类药物进行深入比较研究，为临床医生提供更科学的用药指导和更好的治疗方案选择。
1.2 研究目的本研究旨在探讨三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性的对比。
具体研究目的包括：1. 分析三种双膦酸盐类药物的作用机制对比，为临床选择提供依据；2. 比较三种双膦酸盐类药物的临床疗效，探讨其在治疗恶性肿瘤骨转移疼痛中的优劣势；3. 对三种药物的不良反应及安全性进行比较，评估其在临床应用中的风险和安全性；4. 提出临床应用指导，为医生在实际治疗中提供指导；5. 探讨未来研究方向，为进一步完善治疗方案提供思路。
三代双膦酸盐的研究与发展
目录
• 第一代双膦酸盐 • 第二代双膦酸盐 • 第三代双膦酸盐 • 双膦酸盐的未来研究方向 • 双膦酸盐的挑战与对策
01
第一代双膦酸盐
药物发现与开发
20世纪80年代，科学家们开始研究双 膦酸盐类药物，旨在开发出一种能够 抑制骨重吸收的药物，以治疗骨质疏 松症等骨骼疾病。
更长的半衰期
一些第二代双膦酸盐的半衰期较长，可以减少服 药频率，提高患者的依从性。
临床优势与效果
降低骨折风险
第二代双膦酸盐在临床试验中表现出良好的疗效，能够有效降低骨 折风险，尤其是髋部骨折和脊柱骨折。
改善骨质量
第二代双膦酸盐能够改善骨质量，增加骨密度，从而降低骨折的发 生率。
缓解疼痛
对于骨痛患者，第二代双膦酸盐能够缓解疼痛，提高生活质量。
药物特性与优势
更高的骨靶向性
第三代双膦酸盐具有更高的骨靶 向性，能够更有效地抑制肿瘤骨 转移和骨相关事件的发生。
更好的耐受性
与前两代药物相比，第三代双膦 酸盐的副作用更少，患者的耐受 性更好。
更广泛的应用范围
第三代双膦酸盐适用于多种类型 的肿瘤骨转移，为更多患者提供 了治疗机会。
临床应用前景
早期临床试验的结果
01
深入研究双膦酸盐 的作用机制
深入了解双膦酸盐在骨组织中的 作用机制，为新药设计和优化提 供理论支持。
02
03
探索新的作用靶点
跨学科研究
寻找双膦酸盐新的作用靶点，为 开发更高效的药物提供新的思路。
结合生物学、化学、药理学等多 学科知识，全面揭示双膦酸盐的 作用机制。
临床应用的拓展与优化
扩大适应症范围
ห้องสมุดไป่ตู้
双膦酸盐在恶性肿瘤治疗中的作用研究进展
双膦酸盐在恶性肿瘤治疗中的作用研究进展双膦酸盐是目前临床上广泛应用于恶性肿瘤治疗的一类药物。
其具有抑制骨吸收、降低疼痛等优良治疗效果，同时也表现出一定的抗肿瘤活性。
本文将从双膦酸盐在恶性肿瘤中的作用机制、应用现状、疗效评价和不良反应等方面进行综述。
1.作用机制双膦酸盐通过抑制骨吸收，降低血钙水平，从而减轻恶性肿瘤骨转移所引起的疼痛和骨骼破坏等症状。
与此同时，双膦酸盐也能通过抑制肿瘤细胞在骨髓中的生长，发挥抗肿瘤作用。
此外，双膦酸盐还可能通过调节免疫系统、促进凋亡、抑制血管生成等多个途径参与恶性肿瘤治疗过程中的作用。
2.应用现状双膦酸盐是目前治疗恶性肿瘤所采用的重要药物之一。
临床上常用的双膦酸盐包括伊珂膦酸、阿仑膦酸、帕米膦酸等。
在骨转移相关的多种恶性肿瘤中，双膦酸盐均已得到广泛应用，并且具备优良的疗效。
此外，双膦酸盐也被广泛运用于多发性骨髓瘤、实体肿瘤等恶性肿瘤的治疗中。
3.疗效评价双膦酸盐在恶性肿瘤治疗中的疗效得到了充分的肯定。
一些临床试验已经表明，双膦酸盐可以明显降低骨转移相关的疼痛感、减少病情进展、提高患者的生存质量。
许多研究还表明，双膦酸盐治疗可以显著增加5年的生存率，延长恶性肿瘤患者的生存时间。
4.不良反应尽管双膦酸盐在恶性肿瘤治疗中具备明显的治疗优势，但其在使用过程中也可能出现一些不良反应。
较为常见的不良反应包括发热、头痛、消化不良等症状，严重者还可能发生骨髓抑制、肝肾损伤等严重并发症。
此外，一些研究还发现，长期使用双膦酸盐也可能增加患者发生恶性肿瘤、颈骨骨折等并发症风险。
总之，双膦酸盐作为临床广泛应用的一类抗恶性肿瘤药物，具备良好的治疗效果和广阔的应用前景。
但其在使用过程中需要注意密切监测患者病情变化和不良反应的发生情况，以确保患者能够获得最大限度的治疗益处。
各代双膦酸盐的结构特征
各代双膦酸盐的结构特征双膦酸盐是一类重要的化合物，它们具有广泛的应用，如作为医药、化工、农药等领域中的成分。
从早期的氧气化合物到后来的铝、磷酸盐等，其结构特征已经得到了深入研究。
以下介绍各代双膦酸盐的结构特征。
第一代双膦酸盐第一代双膦酸盐最早被合成于1960年代初期，它们的结构是氧气竞聘酸的双膦盐。
这些盐的结构基本上是从阳离子和阴离子构成的，其难点在于将两者中间的氧气结合起来。
由于第一代双膦酸盐难以加工和处理，因此研究人员开始寻找它们的替代品。
随着研究的深入，第二代双膦酸盐在发现时就颇受欢迎。
第二代双膦酸盐是由氨基和羰基构成的。
其储存和加工更为容易，制造出的盐还可以进行液态淀粉化，使其具有更好的制品性能。
第二代双膦酸盐还具有更好的溶解性，更快的反应速度和更高的效率。
第二代双膦酸盐的结构是由两个膦基固定在C-N链上形成的，这个C-N链可以在羰基或类羰基中与其他原子形成配位键。
第三代双膦酸盐的结构与第二代非常相似，但其膦元素被连接到了另一对原子上，例如胺中的氮原子或烯醇中的羟基原子。
尽管第三代双膦酸盐不同于第一代结构，但它们的性能更加优良。
第三代双膦酸盐具有更高的储存稳定性，更快的反应速度和更高的效率。
其加工性也比第一代好得多。
第四代双膦酸盐是一类较新的化合物，它们具有更为丰富的结构和更高的催化效率。
这些盐可以与各种配体相结合，例如巯基、氨基等。
第四代双膦酸盐的结构多样，最常见的是阴离子中含有两对膦原子，并且还可以配合其他原子，反应速度和效率表现出很高的稳定性。
总之，不同代双膦酸盐结构的不同，不同的结构也带来了不同的性质和应用。
随着研究的深入，越来越多的优良双膦酸盐也将被制备出来，为人们的应用和生活带来更多帮助和福利。
双膦酸盐 VS 地舒单抗
《双膦酸盐《》双膦酸盐双膦酸盐类药物概述•双膦酸盐已在临床上使用了30多年，1977年批准了首个双膦酸盐，依替膦酸盐；风险的标准治疗；SREs风险的标准治疗双膦酸盐是使用最广泛的抗骨重吸收药物，是降低骨转移患者的SREs•双膦酸盐是使用最广泛的抗骨重吸收药物，是降低骨转移患者的•针对不同适应症的双膦酸盐已得到监管机构的批准，包括：阿仑膦酸钠、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、帕米膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来磷酸等。
其中，只有两种静脉注射制剂被监管机构批准用于降低骨转移患者的SREs风险：帕米膦酸钠和唑来膦酸。
**************************************************.2017.Availableat:https:///scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=017831.AccessedMay7,2017. RoelofsAJ,ThompsonK,GordonS,RogersMJ.ClinCancerRes.2006;12(20Suppl):6222s-6230s.QianY.etal.,Abstractpresentedat:InternationalSocietyforPharmacoeconomicsandOutcomesResearch16thAnnualEuropeanCongress;Nov2-6,2013;Dublin,Ireland.LutzST.ChowEL,HartsellWF,KonskiAA.Cancer2007;109:1462-1470.FallowfieldL.etal.PosterpresentedatMASCC/ISOOInternationalSymposiumonSupportiveCareinCancer:June27-292013;Berlin,Germany.双膦酸盐的作用机制Thorat V,et al.IJPCDR.2017;4(1):64-68.双膦酸盐抑制破骨细胞活性，并诱导破骨细胞凋亡在骨重吸收过程中，双膦酸盐局部释放促进OPG产生抑制RANKL表达双膦酸盐在破骨细胞中聚积双膦酸盐可调控成骨细胞与破骨细胞之间的信号骨骼新骨a.多发性骨髓瘤和乳腺癌研究中唑来膦酸4mg与帕米膦酸90mg SRE 患者比例的差异b.前列腺和其他实体瘤研究中唑来膦酸4mg与安慰剂的SRE患者比例的差异c.多发性骨髓瘤和乳腺癌研究唑来膦酸4mg与帕米膦酸90mg首次发生SRE的危险比d.前列腺和其他实体瘤研究唑来膦酸4mg与安慰剂首次发生SRE的危险比e.根据唑来膦酸标签中15个月的核心数据。
三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性对比分析
三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性对比分析恶性肿瘤骨转移是恶性肿瘤最常见的并发症之一，也是恶性肿瘤患者中疼痛最常见的原因之一。
双膦酸盐类药物作为目前治疗骨转移疼痛的主要药物之一，已被广泛应用于临床。
在临床实践中，常用的三种双膦酸盐类药物包括希罗达、美洛贝特和尼保利。
本文将对这三种双膦酸盐类药物在治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性进行对比分析，以期为临床实践提供参考。
一、希罗达希罗达（zoledronic acid）是一种氮杂双膦酸盐类药物，已被证实具有抑制骨吸收和促进骨形态生成的作用。
希罗达常用剂量为4mg，静脉滴注，每4周一次。
希罗达在治疗恶性肿瘤骨转移疼痛中具有显著的临床效果，可以有效减轻患者的骨痛和改善生活质量。
临床研究表明，希罗达治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的有效率高达80%以上，且持续时间较长。
希罗达还可减少骨折、骨相关事件和减少骨转移进展的风险。
在安全性方面，希罗达常见的不良反应包括发热、肌痛、头痛、恶心、呕吐等，较为轻微，并且治疗期间患者需要监测肾功能。
罕见但严重的不良反应包括肾功能损害、颌骨坏死等，但在临床应用中发生率较低。
二、美洛贝特三、尼保利希罗达、美洛贝特和尼保利都是治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的有效药物，其中希罗达和美洛贝特的临床效果较好，安全性也可控，是临床首选。
尼保利的疗效略逊于前两者，但安全性较好，是可供选择的治疗药物之一。
在临床应用过程中，需要根据患者具体情况选择合适的双膦酸盐类药物，并密切监测治疗过程中的不良反应和肾功能的变化。
希望本文对临床实践有所帮助，为医生和患者提供参考。
三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性对比分析
三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性对比分析【摘要】恶性肿瘤骨转移疼痛是恶性肿瘤患者常见的症状之一，对患者的生活质量和心理健康造成了严重影响。
三种双膦酸盐类药物作为主要的治疗手段，具有显著的疼痛缓解作用。
本文对三种药物的临床效果和安全性进行了比较分析，包括药物介绍，临床效果对比分析，安全性对比分析，副作用分析和研究方法。
研究结果显示，三种药物在疼痛缓解方面效果相似，但在安全性方面存在差异，副作用不同。
结论部分总结了三种药物治疗效果对比，安全性比较结论，并展望了未来的临床应用前景。
本研究对临床实践具有一定的指导意义。
【关键词】关键词：双膦酸盐类药物，恶性肿瘤，骨转移疼痛，临床效果，安全性，对比分析，副作用，研究方法，治疗效果，临床应用，前景展望。
1. 引言1.1 研究背景恶性肿瘤是世界范围内致命的疾病之一，其中骨转移是恶性肿瘤患者常见的并发症之一。
骨转移不仅会导致患者骨骼疼痛，还会增加骨折和其他骨质相关并发症的风险，严重影响患者的生活质量。
双膦酸盐类药物作为治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的主要药物之一，已经被广泛应用于临床实践中。
在临床实践中，存在着几种不同类型的双膦酸盐类药物可供选择，包括帕米膦酸、伊班特和左化疗等。
这三种药物虽然都属于双膦酸盐类药物，但它们在治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性方面可能存在差异。
有必要对这三种药物的治疗效果和安全性进行系统性的对比分析，以指导临床医生在治疗患者骨转移疼痛时的药物选择，提高治疗效果，减少患者的不良反应和副作用。
1.2 研究目的本研究旨在比较三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性，包括艾德罗膦酸、帕米膦酸和伊班膦酸。
通过对这三种药物的治疗效果、安全性和副作用进行对比分析，寻求最佳的治疗方案。
具体目的包括：评估三种药物在缓解恶性肿瘤骨转移疼痛方面的临床效果，包括疼痛缓解程度、持续时间和生活质量改善情况；比较三种药物的安全性，包括对肾脏功能、心血管系统和消化系统等器官的影响；分析三种药物的常见副作用及严重不良反应，为临床医生在选择治疗方案时提供参考依据。
长期口服双膦酸盐安全性的几个热点问题
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中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志
２１ ０ ０年 １ ２月第 ３卷第 ４期
・２ ７ ・ ２
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双膦酸盐在骨质疏松症治疗中的运用
双膦酸盐在骨质疏松症治疗中的运用双膦酸盐作为一种骨吸收抑制剂，在骨质疏松症治疗中应用越来越广泛，本文分析了双膦酸盐的结构特点与作用，并通过对第一代、第二代、第三代双膦酸盐的临床运用结果与副作用的比较，表明在众多的抗骨质疏松药物中新一代的双膦酸盐前景看好。
标签：双膦酸盐；骨质疏松症；运用骨质疏松症是一种全身的骨代谢疾病，以骨强度下降、骨骼脆性增加为特征。
据统计，骨质疏松症在世界常见病、多发病中跃居第6位，已成为人类的一大危害性疾病。
而双膦酸盐（Bisphosphonates，BPs）作为一种强有力的骨吸收抑制剂，是用于各类骨疾患及钙代谢性疾病的一类新药物，其在骨质疏松症治疗中应用越来越广泛，本文就双膦酸盐在骨质疏松症方面的运用作一综述。
双膦酸盐的结构及作用1.1 双膦酸盐药物的结构特点双膦酸盐是1960年初Fleisch等通过机体内存在焦膦酸化合物对石灰化有抑制作用得到启发而合成了这类化合物。
双膦酸盐属焦膦酸盐的类似物，但又完全不同于焦磷酸盐，连接两个膦酸基团的氧原子被碳原子取代，形成了BPs特征型结构，即P-C-P结构。
1.2 双膦酸盐药物的作用近年来的研究表明，其对抗骨吸收的作用机制包括3个方面：（1）直接改变破骨细胞的形态学，从而抑制其功能，首先阻止破骨细胞的前体细胞粘附于骨组织，进而对破骨细胞的数量和产物产生直接的影响[1]；（2）与骨基质理化结合，直接干扰骨骼吸收；（3）直接抑制骨细胞介导的细胞因子如IL-6、TNF的产生[2]。
2第一代双膦酸盐的临床结果依替膦酸钠早在60年代就用于绝经后的骨质疏松症治疗，并进一步用于恶性高血钙症。
70年代中期开始用于骨质疏松的防治，收到良好效果。
由于长期或大量应用可阻止正常骨组织的的矿化，增加骨折发生率，限制了该药在骨质疏松防治中的进一步应用[3]。
以后人们改用间歇性或周期性给药方式避免了对骨矿化的不良影响。
这一联合用药方案符合骨重建活动的病理生理规律，且无副作用发生，骨量增加较为显著，因而得到许多学者的认可。
双膦酸盐类药物的使用注意
双膦酸盐类药物的使用注意双膦酸盐在临床中广泛应用于骨质疏松、恶性肿瘤骨转移及高钙血症等疾病的治疗。
尤其是在骨质疏松方面应用最为广泛。
因为双膦酸盐与骨骼羟石灰有高度亲和力，特异性的结合到骨转换活跃的骨表面上，抑制破骨细胞成熟，抑制成熟破骨细胞的功能，抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集以及抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质，从而抑制骨吸收。
同时还可以使骨量增加，提高椎骨及髋部的骨密度，降低相应部位的骨折风险。
目前常用的双膦酸盐类药物有：依替膦酸二钠、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸钠、伊班膦酸钠等，其中前三种是通过口服给药，后两种是通过静脉途径给药，不同的给药途径使其相应的注意事项有所不同，接下来我们一起来看一看吧。
①因为口服双膦酸盐类药物对食管及胃肠道等有刺激，因此在服用双膦酸盐类药物时应该错开饭点，在用药后至少半小时内不要进食、喝饮料（包括矿泉水）或服用其他药物。
其次对于有活动性胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎患者应慎用[1]。
而且服用该药物后躺卧会增加其对食管及胃肠道等有刺激。
因此，不要在睡觉时或起床前服药，并且用药后至少半小时内和当天首次进食前应保持直立（坐位或站位）。
②双膦酸盐类药物的极性大，脂溶性差且相对分子质量较大。
口服的生物利用度较低，在餐前服用的生物利用度较餐后更高。
因此，服用该药时应在清晨空腹时服用，用200 mL-300ml白开水送服药物。
③如果一周只需用药1次，需在每周固定的一天晨起时服用。
如果漏服，可在想起后的第2天早晨服药，之后按原定日期正常服药，切记不可一天服用2次。
④双膦酸盐类药物口服时应该整片吞服，不要咀嚼或压碎药片服用，以免引起口腔溃疡。
⑤双膦酸盐类注射剂使用后的1-3天可能会出现一过性的流感样症状，一般在用药3天后可自行缓解。
用药前可进行适当的补水，对于不能缓解的患者，可用非甾体抗炎药或其他解热镇痛药进行对症治疗。
⑥双膦酸盐类药物主要经肾脏排泄，在使用该类药物前应注意检查肾功能，尤其是静脉给药时应该根据肾功能调整给药剂量。
双膦酸盐与钙化
双膦酸盐与钙化
双膦酸盐是一类化合物，能够有效地抑制骨质疏松症的病情进展，是骨质疏松症的一种常用药物。
双膦酸盐具有强烈的抑制骨吸收功能，可以抑制成骨细胞的活动和骨质吸收的过程，从而减少骨质疏松症的发病率。
钙化，也是骨质疏松症的一种控制方法，是指通过补充钙元素，增强骨质稳固性，从而减少骨质流失和断裂的现象。
双膦酸盐可以通过抑制骨吸收作用，改善骨质疏松症病人的骨密度和骨结构，达到减轻疾病症状的效果。
双膦酸盐具有强烈的抑制骨吸收作用，能够降低骨质疏松症的骨质流失和骨折风险，同时减少疾病的复发和进展，提升病人的生活质量。
但是，在使用双膦酸盐治疗骨质疏松症时，也需要注意副作用，比如出现肠胃不适、头痛、关节疼痛等症状。
钙化作为骨质疏松症的一种控制方法，通过补充钙元素，能够增强骨质稳固性，对于骨质疏松症患者的骨质健康具有重要作用。
钙具有维持骨健康的功能，补充钙元素可以增强骨质的稳固性，降低骨折发生的风险。
除了通过进食含钙的食物和口服钙制剂，骨医生也会建议患者进行户外活动，晒太阳皮肤合成维生素D，促进钙吸收和利用。
需要注意的是，钙化过程必须在医生或药师的指导下进行，因为过量摄入钙元素也会对身体造成伤害，引发肾结石、高钙血症等症状，而双膦酸盐也不能过量使用，应遵循医生的处方用药。
双磷酸盐作用机制
双磷酸盐作用机制
双膦酸盐是一类含钙晶体有高度亲和力的人工合成化合物，主要用于防治以破骨细胞性的骨吸收为主的各种代谢性骨病以及转化性骨质疏松症。
其作用机制如下：- 抑制破骨细胞的活性：双膦酸盐可以抑制破骨细胞的活性，减少破骨细胞对股骨头机械强度的破坏，从而促进矿化增加骨强度，预防股骨头破坏和塌陷。
- 减弱破骨细胞的吸收能力：双膦酸盐能与羟灰石结晶强力结合，由于能对抗酶的消化，所以有多年或几十年的半衰期。
- 抑制成骨细胞的刺激作用：双膦酸盐也作用于成骨细胞，可以抑制成骨细胞对破骨细胞的刺激作用。
双膦酸盐治疗骨质疏松一段时间后，需要测一下骨密度，如果骨密度恢复正常可以停用药物，平时可以多吃一些含钙多的食物，多晒太阳。
需要注意的是，双膦酸盐也有一定的副作用，容易造成高钙血症和肾结石，所以在应用药物的时候需要定期监测血钙，并多喝水防止肾结石的形成。
双膦酸盐与钙化
双膦酸盐与钙化
双膦酸盐是一种广泛应用于医药、农业、环保等领域的化学物质。
它具有良好的螯合性能，可以与金属离子形成稳定的络合物，因此在医药领域中被广泛用于制备金属配合物药物。
同时，双膦酸盐还可以用于水处理、土壤修复等环保领域。
而钙化则是指将钙离子与其他物质结合形成钙化产物的过程。
钙化在生物体内起着重要的作用，如骨骼的形成、维持细胞内外环境的稳定等。
在工业领域中，钙化也被广泛应用于水泥、混凝土等建筑材料的生产中。
双膦酸盐与钙化之间的联系在于，双膦酸盐可以与钙离子形成稳定的络合物，从而促进钙化的过程。
在水泥生产中，双膦酸盐可以作为一种添加剂，加入到水泥中，与水泥中的钙离子结合形成稳定的络合物，从而促进水泥的硬化过程，提高水泥的强度和耐久性。
双膦酸盐还可以用于土壤修复。
在土壤中，双膦酸盐可以与土壤中的钙离子结合形成稳定的络合物，从而促进土壤中的钙化过程，提高土壤的肥力和水分保持能力。
双膦酸盐与钙化之间存在着密切的联系。
双膦酸盐可以作为一种添加剂，促进钙化的过程，从而提高材料的强度和耐久性。
同时，双膦酸盐还可以用于环保领域，促进土壤的修复和水处理等。
双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用
3 年
1 年
研究终点: 36个月和60个月时BMD，疾病复发情况，骨折情况，安全性
ZO-FAST: 患者基线特征 （所有随机患者）
Abbreviations: BMI, Body Mass Index; D-ZOL, delayed zoledronic acid; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; IM-ZOL, immediate zoledronic acid.
0.69
1.41
0.65
总体人群 (n=1065; 26vs 36 events)
治疗后绝经患者b (n= 177; 3vs 2 events)
自然绝经患者c (n= 888; 23vs 34 events)
.1463
.7046
.1035
P value
Increased Risk With Immediate ZOL
218 (41.0)
3 (0.6)
228 (42.9)
302 (56.8)
2 (0.4)
2 (0.4)
主要研究终点—腰椎骨密度变化情况
Abbreviations: BMD, bone mineral density; LS, lumbar spine; ZOL, zoledronic acid.
*
第一代：不含氮双膦酸盐 — 依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸 第二代：含氮双膦酸盐 — 帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸 第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐 — 利塞膦酸、唑来膦酸
Martin TJ,et al.Bisphosphonates –mechanisms of action. Aust Prescr，2000;23:130–2
双膦酸盐治疗推荐
第17页/共35页
唑来膦酸与帕米膦酸均耐受性良好
常见不良事件包括骨痛、恶心、乏力、发和呕吐（无论是否与研究药物有关）感染、关节痛/肌痛、血细胞减少、发热、眼病、电解质紊乱和注射部位反应（研究药物相关）ZOL 4mg组和PAM 90mg组的肾脏安全性特征无显著差异对肾功能的影响取决于剂量和输注频率病例具有一过性和可控性
Rosen LS, et al. Cancer.2003;98(8):1735-1744..
第18页/共35页
MRC骨髓瘤IX：双膦酸盐的不良反应
Morgan et al.ASCO 2010 abs 8021
患者, n (%)
第24页/共35页
MM患者（N=178）
抗生素预防
低危（n=112）
高危（n=29）
高危（n=37）
暴露的中位时间，月（范围）
否
否
是
13.2（3-69）
12（4-67）
43（11-70）
进行的牙科操作，n
洗牙（专业的）
NA
6
16
拔牙
NA
14
10
种植
NA
1
1
假牙手术
NA
8
10
ONJ，n（%）
1（0.9%）
新病灶
骨手术
脊椎骨折
其他骨折
脊椎压迫
35.3
27
21.6
9.7
4.7
5.9
5
9
5.1
6.7
4.6
1.9
1.3
第6页/共35页
MRC骨髓瘤IX：
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氯膦酸二钠(固令）是第一个证明可以缓解 乳腺癌骨转移疼痛和延缓SRE发生
固令是目前唯一证明可以降低骨转移，延 长乳腺癌患者生存的双膦酸盐 给药方便，长期应用安全性好
双膦酸盐的作用（以乳腺癌为例）
治疗高钙血症
治疗骨转移
维持骨矿密度 预防转移？
唑来膦酸同帕米膦酸对比 治疗肿瘤高钙血症
Lung & bronchus 12%
Pancreas Colon & rectum Ovary 2% 11%
4%
6% 2% 4%
Uterine corpus
Urinary bladder Non-Hodgkin’s lymphoma All others
4%
2% 21%
22%
Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2002 50:16.
376 366 .186
0.91 1.57 .102
0.799 — .025
P值
SWOG S0308:双膦酸盐用于治疗 骨转移性乳腺癌 PI: S. Rivkin
乳腺癌患者骨转移
伊班膦酸
唑来膦酸
50 mg po /天
主要终点: N=488
4 mg IV 月
第一次SRE的时间
目前的共识：
P Major et al, JCO 19 2001
Zoled Zoled
帕米膦酸减轻骨转移疼痛
单次剂量的帕米膦酸减轻50% 乳腺癌骨 转移患者的疼痛
(Hacking et al, 1991)
每 4周 90 mg帕米膦酸减轻疼痛的疗效
优于低剂量 (Glover et al, 1994)
唑来膦酸对比帕米膦酸治疗 乳腺癌和多发性骨髓瘤骨转移
肿瘤骨转移很常见
5-year world prevalence, thousands1 Incidence of bone metastases Median survival, in cancers2 months2
Myeloma Renal Melanoma Bladder Thyroid Lung Breast Prostate
死亡率
3% Esophagus
33% Lung & bronchus
5% Pancreas
Lung & bronchus 16%
Pancreas Kidney & renal pelvis 2% 3%
3% Liver & intrahepatic bile duct
3% Stomach 10% Colon & rectum 11% Prostate 3% Urinary bladder 4% Leukemia 5% Non-Hodgkin’s lymphoma
双膦酸盐治疗肿瘤 骨转移
中国医学科学院 肿瘤医院 中国协和医科大学
肿瘤流行病学
Leading causeΒιβλιοθήκη of death in 2001
Percentage of Total Deaths, US
心脏疾病 癌症 脑血管疾病
31,0 23,2 6,8 4,8 4,2 3,9 2,8 1,3 1,1 1,1
世界范围发病率前五位癌症-2000
In Thousands
1.400 1.200 1.000 800 600 400 200 0 Male Female Total
Summary:
Top 5 cancer incidence: Lung cancer: 1,239,000 Breast cancer: 1,053,000
双膦酸盐
TGF- b from bone matrix
OPG
Bone matrix
破骨细胞
双膦酸盐体外活性
伊替膦酸盐
氯膦酸盐 帕米膦酸盐 阿仑膦酸盐
（Etidronate）
（Clodronate） （Pamidronate） （Alendronate）
1
10 100 10000
伊班膦酸盐
唑来膦酸盐
（Ibandronate）
（Zoledronate）
50000
100000
双膦酸盐据作用机制分为两类
双 膦 酸 盐
含氮双膦酸盐
*Not metabolised
*Inhibit protein prenylation *Not anti-inflammatory *Cause secondary apoptosis NH2 (CH2)3 O=P - C - P=O OO-
Zol 4 mg Pam 90 mg
47%
0.7
Proportion with SRE 0.6
49% 44% 43% 42%
0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
47% 44%
46%
MM
BCC
BCH
Total
Stratum
MM = Multiple myeloma; BCC = Breast cancer, chemotherapy; BCH = Breast cancer, hormonal therapy.
慢性阻塞性肺疾病
事故 肺炎 & 流感 糖尿病 自杀 肾炎 肝硬化
Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2001:51;15-36.
2002年男性常见肿瘤
发病率
Melanoma of skin Oral cavity & pharynx 4% 3%
各种双膦酸盐药物疗效近似！
双膦酸盐的应用
确诊为恶性肿瘤 出现骨转移 出现骨痛
骨痛缓解 骨痛再次出现 骨痛缓解
死亡
手术
化疗、放疗 内分泌治疗
化疗
内分泌 治疗
化疗
内分泌治疗
放疗
放疗
双膦酸盐--长期服用
维持治疗 止痛治疗 早期治疗
亚洲新发癌症患者数-1990
X1000
350
Summary:
Gastric cancer Liver cancer Lung cancer Colorectal Cancer
300 250 200 150 100 50 0
China has the largest cancer patients Gastric Cancer: 300,000 Liver cancer: Lung Cancer: 236,000 229,000
Colorectal cancer:
944,000 Gastric cancer: 876,000 Liver cancer:
Lung Cancer Breast Cancer Colorectal Cancer Gastric Cancer Liver Cancer
564,000
Parkin DM et al, Estimating the world cancer burden: Globocan 2000: int. J. Cancer:94,153-156(2001)
144 480 533 1,000 475 1,394 3,860 1,555
95 - 100 20 - 25 14 - 45 40 60 30 - 40 65 - 75 65 - 75
24 12 6 6-9 48 7 24 36
更多溶骨
1. Ferlay J, et al. IARC Globocon 2000. Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence. 2. Coleman RE. Cancer. 1997;80:1588-1594.
唑来膦酸对比帕米膦酸治疗 乳腺癌和多发性骨髓瘤骨转移
Rosen LS et al, Cancer 98: 1735-1744, 2003 乳腺癌亚组：24个月效果数据
SRE 比例 % 唑来膦酸 4 mg 帕米膦酸 90 mg SRE 中位 时间 （天） 中位 骨患病率 多 事件分析, 危险比
46 49 .189
更多成骨
骨转移的并发症
疼痛 病理性骨折 脊髓压迫
高钙血症 骨转移相关并发症占进展 期乳腺癌住院费用的63% (Coleman, Cancer 80:1588-1594, 1997)
骨相关事件对患者生活质量影响
骨痛
WHO统计全世界每天400万人受折磨
病理性骨折 明显影响生存时间，60%永久性活动 受阻，严重影响心理健康 高钙血症 脊髓压迫 严重时刻危及生命，发生率较低 出现相应神经症状
287 例 治疗: 随机分为帕米膦酸90 mg或唑来膦酸4 mg 或唑来膦酸8 mg 结果: Z4 Z8 Pam 第10天完全缓解率 88% 87% 70% 中位缓解时间（天） 32 43 18 days
病例数:
P Major et al, JCO 19 2001
唑来膦酸对比帕米膦酸 治疗肿瘤高钙血症
不含氮双膦酸盐
*Metabolised to AppCp-type metabolites *Do not inhibit protein prenylation *Anti-inflammatory action *Directly apoptotic O- Cl OO=P - C - P=O O- Cl O-
Breast cancer
CRC:
Breast Cancer:
116,000
61,000
China
Japan
South Asia
Western Asia
Parkin DM etal, Estimating of the worldwide incidence of 25 major cancers in 1990: int. J. Cancer:80,827-841(1999)