双磷酸盐

O-
OH
O-
双膦酸盐治疗骨转移

已批准用于肿瘤骨转移的双膦酸盐
氯膦酸盐(po,IV)
帕米膦酸盐(IV)
伊班膦酸盐(IV,po) 唑来膦酸盐(IV)
骨相关事件(SRE)
病理性骨折（椎体骨折、非椎体骨折） 放疗减轻疼痛
放疗预防或治疗病理性骨折或脊髓压迫/变形
脊髓压迫、变形 手术治疗骨转移 高钙血症
氯膦酸盐
不含氮双膦酸盐
*Metabolised to AppCp-type metabolites *Do not inhibit protein prenylation *Anti-inflammatory action *Directly apoptotic O- Cl OO=P - C - P=O O- Cl O-
各种双膦酸盐药物疗效近似！
双膦酸盐的应用
确诊为恶性肿瘤 出现骨转移 出现骨痛
骨痛缓解 骨痛再次出现 骨痛缓解
死亡
手术
化疗、放疗 内分泌治疗
化疗
内分泌 治疗
化疗
内分泌治疗
放疗
放疗
双膦酸盐--长期服用
维持治疗 止痛治疗 早期治疗
376 366 .186
0.91 1.57 .102
0.799 — .025
P值
SWOG S0308:双膦酸盐用于治疗 骨转移性乳腺癌 PI: S. Rivkin
乳腺癌患者骨转移
伊班膦酸
唑来膦酸
50 mg po /天
主要终点: N=488
4 mg IV 月
第一次SRE的时间
目前的共识：
唑来膦酸对比帕米膦酸治疗 乳腺癌和多发性骨髓瘤骨转移
Rosen LS et al, Cancer 98: 1735-1744, 2003 乳腺癌亚组：24个月效果数据
SRE 比例 % 唑来膦酸 4 mg 帕米膦酸 90 mg SRE 中位 时间 （天） 中位 骨患病率 多 事件分析, 危险比
46 49 .189
Colorectal cancer:
944,000 Gastric cancer: 876,000 Liver cancer:
Lung Cancer Breast Cancer Colorectal Cancer Gastric Cancer Liver Cancer
564,000
Parkin DM et al, Estimating the world cancer burden: Globocan 2000: int. J. Cancer:94,153-156(2001)
P Major et al, JCO 19 2001
Zoled Zoled
帕米膦酸减轻骨转移疼痛

单次剂量的帕米膦酸减轻50% 乳腺癌骨 转移患者的疼痛
(Hacking et al, 1991)

每 4周 90 mg帕米膦酸减轻疼痛的疗效
优于低剂量 (Glover et al, 1994)
Βιβλιοθήκη Baidu
唑来膦酸对比帕米膦酸治疗 乳腺癌和多发性骨髓瘤骨转移
Colon & rectum 10%
Prostate 29%
Urinary bladder Leukemia Non-Hodgkin’s lymphoma 6% 3% 5%
All others 19%
22% All others
Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2002 ;50:16.
死亡率
3% Esophagus
33% Lung & bronchus
5% Pancreas
Lung & bronchus 16%
Pancreas Kidney & renal pelvis 2% 3%
3% Liver & intrahepatic bile duct
3% Stomach 10% Colon & rectum 11% Prostate 3% Urinary bladder 4% Leukemia 5% Non-Hodgkin’s lymphoma
Breast cancer
CRC:
Breast Cancer:
116,000
61,000
China
Japan
South Asia
Western Asia
Parkin DM etal, Estimating of the worldwide incidence of 25 major cancers in 1990: int. J. Cancer:80,827-841(1999)
（Ibandronate）
（Zoledronate）
50000
100000
双膦酸盐据作用机制分为两类
双 膦 酸 盐
含氮双膦酸盐
*Not metabolised
*Inhibit protein prenylation *Not anti-inflammatory *Cause secondary apoptosis NH2 (CH2)3 O=P - C - P=O OO-
亚洲新发癌症患者数-1990
X1000
350
Summary:
Gastric cancer Liver cancer Lung cancer Colorectal Cancer
300 250 200 150 100 50 0
China has the largest cancer patients Gastric Cancer: 300,000 Liver cancer: Lung Cancer: 236,000 229,000
Rosen LS et al, Cancer J 2001 Rosen LS et al, Cancer 98: 1735-1744, 2003
n = 564
R A N D O M I Z E D
唑来膦酸 4 mg q 3 to 4 周
n = 526
唑来膦酸 8 mg q 3 to 4 周
n = 558


传统治疗手段
“治疗骨转移的最佳方法是有
效地控制原发恶性肿瘤—根
据不同的原发部位，给予最 好的治疗方案。”
Watthew. Smith，哈佛大学医学院、麻省总医院教授

全身性：
双膦酸盐类药物
放射性药物

局部治疗：必要时外科手术、放疗 射频消融、冷冻消融术

靶向治疗：作用于RANK配体的AMG-162

氯膦酸二钠(固令）是第一个证明可以缓解 乳腺癌骨转移疼痛和延缓SRE发生
固令是目前唯一证明可以降低骨转移，延 长乳腺癌患者生存的双膦酸盐 给药方便，长期应用安全性好


双膦酸盐的作用（以乳腺癌为例）

治疗高钙血症
治疗骨转移
维持骨矿密度 预防转移？
唑来膦酸同帕米膦酸对比 治疗肿瘤高钙血症
144 480 533 1,000 475 1,394 3,860 1,555
95 - 100 20 - 25 14 - 45 40 60 30 - 40 65 - 75 65 - 75
24 12 6 6-9 48 7 24 36
更多溶骨
1. Ferlay J, et al. IARC Globocon 2000. Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence. 2. Coleman RE. Cancer. 1997;80:1588-1594.
2002年女性常见肿瘤
发病率
Melanoma of skin Thyroid Breast 3% 2% 30%
死亡率
2% 15% Brain & other nervous system
Breast
25% Lung & bronchus
5% 2% 11% 5% 2% 5% Pancreas Stomach Colon & rectum Ovary Uterine corpus Non-Hodgkin’s lymphoma Leukemia Multiple myeloma All others
Lung & bronchus 12%
Pancreas Colon & rectum Ovary 2% 11%
4%
6% 2% 4%
Uterine corpus
Urinary bladder Non-Hodgkin’s lymphoma All others
4%
2% 21%
22%
Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2002 50:16.
肿瘤骨转移很常见
5-year world prevalence, thousands1 Incidence of bone metastases Median survival, in cancers2 months2
Myeloma Renal Melanoma Bladder Thyroid Lung Breast Prostate
更多成骨
骨转移的并发症


疼痛 病理性骨折 脊髓压迫
高钙血症 骨转移相关并发症占进展 期乳腺癌住院费用的63% (Coleman, Cancer 80:1588-1594, 1997)


骨相关事件对患者生活质量影响

骨痛
WHO统计全世界每天400万人受折磨

病理性骨折 明显影响生存时间，60%永久性活动 受阻，严重影响心理健康 高钙血症 脊髓压迫 严重时刻危及生命，发生率较低 出现相应神经症状
帕米膦酸 90 mg q 3 to 4 周
+ daily oral vitamin D 400 IU and calcium 500 mg 0 13 月中期分析 25 月最后分析
唑来膦酸对比帕米膦酸治疗 乳腺癌和多发性骨髓瘤骨转移
Rosen LS et al, Cancer J 2001
0.8
13个月时发生SRE 的病例数
Zol 4 mg Pam 90 mg
47%
0.7
Proportion with SRE 0.6
49% 44% 43% 42%
0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
47% 44%
46%
MM
BCC
BCH
Total
Stratum
MM = Multiple myeloma; BCC = Breast cancer, chemotherapy; BCH = Breast cancer, hormonal therapy.
287 例 治疗: 随机分为帕米膦酸90 mg或唑来膦酸4 mg 或唑来膦酸8 mg 结果: Z4 Z8 Pam 第10天完全缓解率 88% 87% 70% 中位缓解时间（天） 32 43 18 days
病例数:
P Major et al, JCO 19 2001
唑来膦酸对比帕米膦酸 治疗肿瘤高钙血症
双膦酸盐

骨吸收抑制剂—主要作用于破骨细胞：抑制分化 和成熟、直接诱导凋亡 为内源性焦磷酸盐的类似物 与骨表面的羟磷灰石紧密结合 不同侧链导致抗吸收能力和毒性不同 已证明治疗骨质疏松，骨吸收加快性疾病和肿瘤 骨转移相关并发症有效


肿瘤和骨的微环境
肿瘤细胞
PTHrP RANKL Anti-PTHrP RANK 破骨细胞 /衬细胞 破骨细胞前体
双膦酸盐治疗肿瘤 骨转移
中国医学科学院 肿瘤医院 中国协和医科大学
肿瘤流行病学
Leading causes of death in 2001
Percentage of Total Deaths, US
心脏疾病 癌症 脑血管疾病
31,0 23,2 6,8 4,8 4,2 3,9 2,8 1,3 1,1 1,1
慢性阻塞性肺疾病
事故 肺炎 & 流感 糖尿病 自杀 肾炎 肝硬化
Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2001:51;15-36.
2002年男性常见肿瘤
发病率
Melanoma of skin Oral cavity & pharynx 4% 3%
双膦酸盐
TGF- b from bone matrix
OPG
Bone matrix
破骨细胞
双膦酸盐体外活性
伊替膦酸盐
氯膦酸盐 帕米膦酸盐 阿仑膦酸盐
（Etidronate）
（Clodronate） （Pamidronate） （Alendronate）
1
10 100 10000
伊班膦酸盐
唑来膦酸盐
世界范围发病率前五位癌症-2000
In Thousands
1.400 1.200 1.000 800 600 400 200 0 Male Female Total
Summary:
Top 5 cancer incidence: Lung cancer: 1,239,000 Breast cancer: 1,053,000