什么是抗菌药物的PKPD
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化 ppt课件
吸收
➢ 浓度依赖性抗菌药物吸收越快、越完全，药 物峰浓度越高，治疗作用越强。
➢ 药物联用会影响胃肠道的吸收。 ➢ 进食可使口服四环素类、利福平和异烟肼等
的吸收减少。
口服喹诺酮类、 四环素类
含AI3+、Ca2+、 Fe2+等阳离子 药物
形成难溶性螯合物，吸收 减少
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
分布
因遗传多态性和其他影响因素(如年龄、疾 病、营养),酶水平或活性的个体差异较大。
经其代谢的抗菌药物：红霉素等大环内酯类、 酮康唑、氟康唑、咪康唑、伊曲康唑、环丙 沙星及异烟肼等。
酶的诱导药物：苯巴比妥、水合氯醛、苯妥 英钠、卡马西平、利福平、螺内酯等
酶的抑制药物：氯霉素、西咪替丁、异烟肼、 红霉素、甲硝唑、胺碘酮等
3 亲脂性抗菌药物 喹诺酮类、大环内酯类、林可霉素和替加 环素。主要分布于脂肪组织，容易透过细 胞膜进入细胞内。
利奈唑胺属于中度亲脂性抗菌药物
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
分布
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
代谢
促进药物生物转化的主要酶(即肝药酶)。
肝微粒体细胞色 素P450酶
(CYP450)系统
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
排泄
药物的排泄 途径
大多数抗菌药物主要经肾脏排泄，部分抗菌 药物通过肝肾双通道排泄。
肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功能受损， 影响抗菌药物的消除。
肝脏疾病也可减弱对药物的代谢或排泄。 与代谢和排泄有关的参数主要有消除半衰期
(T1/2β)和清除率。
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
抗菌药物 PK/PD理论与用药方案优化
抗菌药物PKPD理论与药敏试验
27
二 药敏试验与给药方案
不同给药方式，药物浓度不同（药物的吸收）
不同组织，药物浓度不同（药物的分布） 不同时间，药物浓度不同（药物的清除）
体外药敏试验只能预测体内治疗效果，并不等 同：一般来说，耐药=治疗无效；敏感≠治疗有 效。 可诱导耐药，生物被膜） 感染部位与药代动力学因素 细菌的MIC，给药剂量和用药方式 药物剂型及生物利用度
单次口服药物血浆药—时变化曲线
曲线下面积（AUC）
生物利用度（F）
药品名称 万古霉素 利奈唑胺 左氧氟沙星 氟康唑 伏立康唑 伊曲康唑
生物利用 度%
差
100
100
90
96
55
半衰期（ t1/2 ）
半衰期（half life ，t1/2）
血药浓度降低一半所需要的时间。
稳态血药浓度（Css）
选择抗菌药时需考虑的因素
药物
对细菌MIC
结果
感染部位浓度 药代动力学
吸收、分布、代 谢、排泄
（给药方案）
药效学
不良反应 有效浓度
防止耐药
32
药敏试验报告中抗菌药物的分类
A组：常规首选（安全、有效、经济）
B组：选择性常规（临床使用的主要抗生素，
在某些情况下使用，尤其在医院感染时使用 的抗生素） C组：补充试验（药物用于对A组药物耐药的 流行茵株、对A组药物过敏的病人、某些不常 见的细菌） U组：仅用于泌尿道的补充试验的药物 O组、 lnv组
稳态血药浓度: 恒比消除的药物在连续恒速给药或 分次恒量给药的过程中,血药浓度会逐渐增高，呈现 规律的波动；当给药速度大于消除速度时称为药物 蓄积.随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，但 递增的速度逐渐减慢，直至血药浓度维持在一个基 本稳定的水平称血药稳态浓度(steady-state concentration,Css), 这时若继续给药则血药浓度 在稳态水平上下波动。
抗菌药物的PKPD理论及临床应用
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间依赖型抗菌药物
抗菌作用与药物在体内浓度大于病原菌MIC的时间相关， 与血药峰浓度关系并不密切。
浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间 关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀 菌效果越好 。
浓度依赖型抗菌药物
喹诺酮类 Cmax/MIC＞ 10 氨基糖苷类 Cmax/MIC ＞ 8-10 达托霉素 Cmax/MIC ＞ 59-94 硝基咪唑类 棘白菌素类 两性霉素B
抗菌药物的PK/PD理论 及临床应用
FC
来自W.H.O 的警告
由于耐药菌株的不断增加，抗生 素正在失去它们的临床效应。
在发达国家无效抗生素的使用以 及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。
( Reuters Health Information Sept.12, 2001）
抗生素疗效的评价
Vd=10－40L, 表示药物分布全身血浆和体液 Vd=100－200L, 表示药物大量贮存于某一器官或组织， 或药物与 大量血浆蛋白结合。
消除动力学
一级动力学消除（大部分药物） －指药物的消除速率与血药浓度成正比（半衰期恒定）
零级动力学消除 －单位时间内消除相等量的药物（半衰期不恒定）
非线性动力学消除（酶饱和性) －治疗剂量，一级动力学消除 －中毒剂量，零级动力学消除 －如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔。
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
[医学]抗菌药物PKPD
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FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用 FIC<0.5 协同效应 FIC>0.5-1 相加效应 FIC>1-2 无关效应 FIC>2 拮抗效应
左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（n=30）浓度-累积抑菌率曲线
抗菌药物PKPD
内容简介
抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics, PK)
抗菌药物药效学 (Pharmacodynamics,PD)
抗菌药物PK/PD研究基本理论 PK/PD对不药物的药代动力学(PK)
1.吸收： 吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、 达峰时间(Tmax)、 血药峰浓度(Cmax)等
时间依赖性 （短PAE）
Time above the MIC
>45% interval
时间依赖性 （长PAE）
24-hr AUC/MIC
浓度依赖性 （长PAE）
Cmax /MIC (>8~10) 24-hr AUC/MIC
药物
青霉素、头孢菌素类、氨 曲 南、大环内酯（除阿奇 霉素） 、林可霉素 阿奇霉素、四环素类、万 古霉素、利奈唑胺、碳青 霉烯类、替加环素、达托 霉素
PA抗E菌更药必新物须了对高其传于作统M用的I靶C认水细为菌平抗特的菌有给的药药效物模应血式。药浓度
对于G＋球菌，所有抗生素都有PAE； 对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有
延长的PAE 短PAE或无PAE见于β-内酰胺类对G-菌。
三、抗菌药物PK/PD研究基本理论
抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、 FIC、Kcs、PAE等为指导。
抗菌药物PKPD讲解
二、抗菌药物的药效动力学参数（ PD）
1、MIC、MBC
最低抑菌浓度 （MICs; Minimal Inhibitory concentrations) 最低杀菌浓度 （MBCs; Minimal Bactericidal Concentrations)
通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC 与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。
氨基甙类、氟喹诺酮类、
PK －PD相关性体外杀菌曲线研究
12
10
8
l
m
u/ f
6
c
lg
4
12
10
8
ml
fu/ gc
6
l
4
2
2
0
0
0
0.5
1
2
4
6
8
12 24
0
时间（h）
0MIC 8MIC
1/4MIC 16MIC
1MIC 64MIC
4MIC
0.5
1
0MIC 8MIC
2
4
6
8
时间(h)
1/4MIC 16MIC
3、杀菌曲线
是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横 坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。
曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生 长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。
9
8
7
CFU
6 5
Log
4 3
2
1
0
1234567
时间
耐药菌 中敏菌 敏感菌
4、联合药敏指数（FIC）
（Fractional inhibitory concentration index ）
PK-PD理论在抗菌素应用中的意义
SBA或FBA
指给药后在18~24h内可以杀灭99.9%细菌的最大血清 或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比， 是反映PK/PD的综合参数。 研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细 胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方 有效。 FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿 液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考 依据。
PK/PD 基本概念——PD的参数
最低抑菌浓度(MIC)、最低杀菌浓度(MBC)： 指抑制(或杀灭)细菌的抗菌药物最低浓度 体现抗菌活性，可比较不同药物的药效强度 抗菌素后效应(postantibiotic effect, PAE) ： 指细菌与抗生素短暂接触,当药物清除后,细菌生长 仍然受到持续抑制的效应。是评价抗菌药物疗效的一个重 要指标 机理：在药物清除后，药物在细菌靶位仍然结合而 致细菌非致死性损伤、再生长延迟。 影响PAE的因素： 细菌的种类和接种量；细菌与药物接触时间 抗菌药物种类和浓度；联合用药
氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有很 好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于 其耳、肾度不易选择耐药 高剂量少次数给药可避免耐药
氨基糖苷类药物每日一次和每日三次 使用之间的比较
氨基糖苷类日剂量单次给药 1、氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素。氨基糖苷类 Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。 2、在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多 次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而 明显提高抗菌活性和临床疗效。 3、但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。应注意单 次投药最大剂量。
明显降低
时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物 阿奇霉素等部分大环内酯类 、碳青霉烯类、 糖肽类、唑类抗真菌药等。 主要评价指标： AUC/MIC， T>MIC T1/2ß PAE 如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可获得较好疗效。
什么是抗菌药物的PKPD
据抗菌药物杀菌动力学过程不同将其分为浓度依赖性抗菌药物与非浓度依赖性抗菌药物或时间依赖性抗菌药物。
浓度依赖性抗菌药物的杀菌效果主要与药物浓度有关,如氨基糖苷类、喹诺酮类，此时 AUC/MIC 能较好地预测抗菌药物的临
床疗效。临床用药应注意每日给药量，而给药次数在药量足够时可以减少。
非浓度依赖性(时间依赖性）抗菌药物,如 β—内酰胺类,杀菌活性发挥需一定浓度药物维持较长时间，此时 T>MIC 能较好预
素类、万古霉素、利奈唑胺
量
浓度依赖性
24h AUC /MIC 或 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、高血清
Cmax/MIC
两性霉素 B
浓度
T：血药浓度维持时间 PAE(Post Antibiotic Effect)：抗菌药物后效应。细菌与抗菌药物短暂接触,当抗菌药物浓度下降，低于 MIC 或消失后，细 菌生长仍受到持续抑制的效应. MIC（Minimal Inhibitory Concentration)：抗菌药物抑制细菌生长的最低浓度。 AUC：药-时曲线下所覆盖的面积，反映药物在体内吸收的程度和速度。反映药物的生物利用度(药物在人体中被吸收利用的 程度和速度）,AUC 大则生物利用度高，反之则低。 Cmax：血药浓度的峰浓度。 T>MIC：血药浓度维持在 MIC 以上的时间.
什么是抗菌药物的 PKPD
一、 什么是抗菌药物的 PK/PD?
PK(Pharmacokinetic）是指药物在体内的处置过程，包括吸收、分布、代谢和排泄。PD（Pharmacodynamics）是药物不同的
药理作用及作用机制,反映药物进入人体后如何作用于人体、产生何种药物治疗作用.
二、 抗菌药物按 PK/PD 的分类：
Байду номын сангаас
抗菌药物PKPD：理论与实践
抗菌药物PK/PD：理论与实践医学论坛报2013-12-14发表评论分享文章作者：浙江大学医学院附属第一医院肖永红抗菌药物的药代动力学/药效动力学（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）是综合考虑抗菌药物的抗菌效应与体内代谢过程的研究，是合理使用抗菌药物研究的一大进步，已经改变了抗菌药物使用的一些基本概念，在感染治疗，特别是耐药菌感染的治疗中发挥着越来越重要的作用。
PK/PD基本概念PK利用数学模型，描述药物在体内的浓度变化过程，探讨药物吸收、分布、代谢与排泄规律，给出药物代谢的基本参数（如血药浓度等），对设计给药方案具有参考价值。
PD研究包括体外、动物与临床研究。
临床常用抗菌药物体外抗菌活性测定方法为纸片扩散法（K-B法），属定性测定，只能提供临床敏感、耐药或中介3种选项；最低抑菌浓度（MIC）是药物体外抑制细菌生长所需要的最低浓度，是测定抗菌活性的半定量参数。
将一定浓度的抗菌药物加入受试菌液共同孵育，于不同时间点进行菌落形成单位（CFU）计数，绘制时间-菌落计数对数值曲线，即杀菌曲线。
其斜率反映杀菌速度，可通过该曲线比较不同抗菌药物的杀菌速度和作用持续时间。
一般情况下，随着药物浓度的增加，杀菌效果提高，曲线斜率逐渐减小。
若该杀菌趋势持续增加，不同浓度药物的杀菌曲线最终并不重合，表现为浓度越高杀菌效果越明显，即所谓浓度依赖性；相反，若随药物浓度逐渐增加，杀菌效果趋于饱和，杀菌曲线在高浓度时基本重合，则该抗菌活性模式称为非浓度依赖性，相应抗菌药物为时间依赖性抗菌药物（图）。
抗菌药物的PK/PD理论PK/PD综合考虑药物、宿主及病原菌的相互关系，结合PK、PD两方面参数，可以更全面地对药物进行评价，明确判断抗菌药物疗效的综合参数，如0~24 h曲线下面积/MIC （AUC0~24/MIC）、血药峰浓度/MIC（Cmax/MIC）与抗菌药物超MIC时间（T＞MIC）等，所得结果更符合临床实际。
抗菌药物PK与PD-时间依赖性VS浓度依赖性
抗菌药物PK/PD-时间依赖性VS浓度依赖性目录抗菌药物PK/PD-时间依赖性VS浓度依赖性 (1)PK/PD基本概念 (1)抗菌药物的PK/PD理论 (2)区别 (3)利用PK/PD理论，优化抗菌治疗效果 (4)常见时间依赖性抗菌药物 (5)抗菌药物的药代动力学/药效动力学（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/P D）是综合考虑抗菌药物的抗菌效应与体内代谢过程的研究，是合理使用抗菌药物研究的一大进步，已经改变了抗菌药物使用的一些基本概念，在感染治疗，特别是耐药菌感染的治疗中发挥着越来越重要的作用。
PK/PD基本概念PK利用数学模型，描述药物在体内的浓度变化过程，探讨药物吸收、分布、代谢与排泄规律，给出药物代谢的基本参数（如血药浓度等），对设计给药方案具有参考价值。
PD研究包括体外、动物与临床研究。
临床常用抗菌药物体外抗菌活性测定方法为纸片扩散法（K-B法），属定性测定，只能提供临床敏感、耐药或中介3种选项；最低抑菌浓度（MI C）是药物体外抑制细菌生长所需要的最低浓度，是测定抗菌活性的半定量参数。
将一定浓度的抗菌药物加入受试菌液共同孵育，于不同时间点进行菌落形成单位（CFU）计数，绘制时间-菌落计数对数值曲线，即杀菌曲线。
其斜率反映杀菌速度，可通过该曲线比较不同抗菌药物的杀菌速度和作用持续时间。
一般情况下，随着药物浓度的增加，杀菌效果提高，曲线斜率逐渐减小。
若该杀菌趋势持续增加，不同浓度药物的杀菌曲线最终并不重合，表现为浓度越高杀菌效果越明显，即所谓浓度依赖性；相反，若随药物浓度逐渐增加，杀菌效果趋于饱和，杀菌曲线在高浓度时基本重合，则该抗菌活性模式称为非浓度依赖性，相应抗菌药物为时间依赖性抗菌药物（图）。
抗菌药物的PK/PD理论PK/PD综合考虑药物、宿主及病原菌的相互关系，结合PK、PD两方面参数，可以更全面地对药物进行评价，明确判断抗菌药物疗效的综合参数，如0~24 h曲线下面积/MIC（AU C0~24/MIC）、血药峰浓度/MIC（Cmax/MIC）与抗菌药物超MIC时间（T＞MIC）等，所得结果更符合临床实际。
PKPD在抗菌药物中的应用
抗菌药物的PKPD与安全性
抗菌药物的PKPD与安全性密切相关，不当的给药方案可能导致药物不良反应和耐药性的产生。
通过监测PKPD参数，可以及时发现药物不良反应和耐药性，从而调整给药方案，降低不良反应和耐 药性的发生风险。
阿莫西林
通过PKPD模型研究其在不同感染类型中的给药 方案。
环丙沙星
通过PKPD模型优化其在动物体内的给药方案。
万古霉素
通过PKPD模型评估其在治疗MRSA感染中的疗效。
03
PKPD在抗菌药物临床应 用中的作用
抗菌药物的PKPD与疗效
抗菌药物的PKPD与疗效密切相关， 通过了解药物的PKPD特性，可以更 好地预测和控制治疗效果。
床用药。
PKPD的研究方法和应用领域
研究方法
体外实验、动物实验、临床试验等。
应用领域
抗菌药物、抗病毒药物、抗肿瘤药物 等。
02
PKPD在抗菌药物研究中 的应用
抗菌药物的PKPD模型
房室模型
将机体划分为几个隔室，描述药物在隔室内的分布、 消除和转化。
药效学模型
将药效学参数与PK参数相结合，预测药物在不同条件 下的疗效。
抗菌药物的PKPD与个体化治疗
抗菌药物的PKPD特性存在个体差异，因此，个体化治疗是必要的。
根据患者的具体情况，如体重、年龄、肝肾功能等，制定个性化的给药方案，可以提高治疗效果，降低不良反应和耐药性的 发生风险。
04
PKPD在抗菌药物研发中 的作用
抗菌药物研发中的PKPD模型选择
模型选择
根据抗菌药物的特性，选择合适的PKPD模型，如药代动力学模型、药效动力学模型等， 以描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
浅谈抗菌药物的PKPD
• 吸收
• 分布
•药物从给药部位进入血循环 的过程
•静脉内给药无吸收过程
•分布是进入血循环的药物离开血 液进入组织的过程
AD
• 清除
•多数药物经肾排泄，因此 受肾功能的影响
•与其它竞争肾清除通路的 药物发生相互作用
EM
• 代谢
•药物化学转化成其他形式 化合物主,要在肝脏进行
•结果：失活、活化或产生 新的毒性
• 抗菌药物的药效动力学分类 • MIC对抗菌药物的药效动力学的影响 • 药效动力学与防止细菌耐药 • 药效动力学导向的抗菌药物的应用
浅谈抗菌药物的PKPD
1、时间依赖性抗生素
• 药效动力学特征决定了小剂量均匀分次给药、甚至 持续给药是时间依赖性抗生素的最佳给药方法。
• (1)小剂量均匀分次给药：血药峰值浓度较低，但血药浓度 高于MIC的时间将明显延长，可明显提高时间依赖性抗生 素的疗效。一般情况下，青霉素或头孢菌素大剂量qd给药 方法的血药峰值浓度高，但血药浓度高于MIC的时间较短， 疗效难以保证，因此，均需分次给药。
浅谈抗菌药物的PKPD
• 不同致病菌具有不同的MIC，AUIC也可能不同（见下表）。 对于敏感的流感嗜血杆菌和大肠杆菌，不同的环丙沙星给 药剂量，AUIC均远高于125，细菌可被快速有效清除。肺 炎克雷伯杆菌和肠杆菌科细菌的AUIC也高于125，应用环 丙沙星也有效。沙雷氏菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球 菌的MIC较高，环丙沙星300mg q12h和400mg q12h静脉 给药，AUIC均低于125。必须将环丙沙星剂量增加到 400mg q6h，AUIC才能达到或接近临界值。可见，不同的 MIC，AUIC也不同，疗效可能也不一致。
• 青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链 球菌肺炎， %T>MIC的时间达到40-50%， 动物的存活率可达90-100%。
抗菌药物PKPD专家共识解读
各类抗菌药物PK/PD特点——噁唑烷酮类
利奈唑胺：长PAE时间依赖性抗菌药物， PK/PD指数为AUC0～ 24/MIC>100
MDRAB/PDRAB:首剂200mg，维持剂量50mg q6h。
多西环素： XDRAB/PDRAB呼吸道感染：大剂量舒巴坦+多西环素 100mg q12h/q8h XDRAB/PDRAB中枢/ 血流感染：大剂量舒巴坦+多西环素+美罗培南（参考MIC）
各类抗菌药物PK/PD特点——甘氨酰环素类
替加环素：时间依赖性抗菌药物， PK/PD指数为AUC0～24/MIC 对铜铝假单胞菌和变形菌属无活性 替加环素PB为71%~89%，白蛋白水平<2.6g/L，fAUC0～24/MIC>0.9 抗菌疗 效57%
浓度依赖性。 预测疗效的PK/PD指标主要为Cmax/MIC≥8～10 或者AUC0～24/MIC ≥100 。 耳肾对氨基糖苷类药物的摄取具有“饱和性” 推荐的给药方式每日一次
各类抗菌药物PK/PD特点——大环内酯类
霉素 长：阿奇霉素、克拉霉素）
时间依赖性，受PAE影 响 较 大 （短：红
药效相关主要参数为游离抗菌药物的%T>MIC
抗菌药物PK/PD专家共识解读
共识制定
抗菌药物药代动力学/药效学(PK/PD )理论对于指导临床抗菌药物合理应用的 重要性
抗菌药物PK/PD的研究进展迅速，重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显 不同
中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学 科联 合共同从事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。
抗菌药物PK-PD与治疗优化
抗菌药物PKPD与治疗优化让我们了解一下抗菌药物PKPD的含义。
PKPD是Pharmacokinetics（药代动力学）和Pharmacodynamics（药效动力学）的缩写。
药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，而药效动力学则是研究药物对生物体的作用和效果。
抗菌药物PKPD的研究，主要是探讨药物在体内的浓度与对细菌的杀菌效果之间的关系。
某患者因肺部感染就诊，医生初步判断为革兰氏阳性菌感染。
在未进行细菌培养和药敏试验的情况下，医生根据经验选择了左氧氟沙星（Levofloxacin）作为治疗药物。
治疗初期，患者症状有所缓解，但随后病情再次恶化。
医生重新审视了治疗方案，并对患者进行了细菌培养和药敏试验，结果显示患者感染的是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），对左氧氟沙星已产生耐药性。
1. 按照药代动力学特点选择合适的给药剂量和频率。
例如，对于具有较长半衰期的药物，可以采用每日一次的给药方式，以保持稳定的血药浓度。
3. 考虑药物的相互作用，避免与其他药物合用时出现不良反应。
4. 对于耐药性较为严重的细菌感染，可以考虑采用联合用药的方式，以提高治疗效果。
5. 密切监测患者的生理指标和药物不良反应，及时调整治疗方案。
重点和难点解析：在上述文档中，有几个关键细节需要重点关注。
抗菌药物的选择是基于患者的感染类型和细菌的耐药性。
药物剂量的调整和给药时间的安排对于治疗效果至关重要。
药物的相互作用、耐药性的联合用药以及患者的生理指标和药物不良反应的监测也是治疗过程中需要密切关注的方面。
药物剂量的调整和给药时间的安排也是治疗过程中的重要环节。
根据药物的药代动力学特点，选择合适的给药剂量和频率可以确保药物在体内达到有效的杀菌效果，并减少药物不良反应的发生。
例如，对于具有较长半衰期的药物，可以采用每日一次的给药方式，以保持稳定的血药浓度。
同时，根据细菌的生长周期来调整给药时间，可以使药物在细菌繁殖期间达到有效的杀菌效果。
抗菌药物的PKPD理论及临床应用简介
常规：首剂 100mg 后，50mg q12h。 对于低蛋白血症、严重感染、MDR或XDR革兰阴性杆 菌感染者：首剂 200mg 后，100mg qd。
精选ppt
万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁 属于长PAE的时间依赖性抗菌药物。 疗效相关参数：AUC0~24/MIC
给药方案优化：
疗效相关参数：
%T＞MIC
药物 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类
靶值/% 40~50 60~70 40~50
给药方案优化：
增加给药次数 延长滴注时间
/采用持续静脉滴注
◇◇考虑药物的半衰期，如头 孢曲松（半衰期长），每 12~24 h给药1次就能够持续维 持有效的血浆药物浓度
精选ppt
6
9
9 12 12
增加给药次数
精选ppt
ห้องสมุดไป่ตู้
增加给药次数比增加给药剂量临床疗效更好，所有给药方式中给 予3g q6h ivdrip，%T>MIC的时间最长，其次是3g q8h ivdrip。
精选ppt
背景：针对470株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦 各种给药方式的效果。
目的：计算达到50%T＞MIC *的可能性，研究最佳给药 方式。
指标
MIC 最低抑菌浓度
MBC 最低杀菌浓度 MPC 防耐药突变浓度 MSW 耐药突变选择窗
PAE 抗生素后效应
定义
是抗菌药物对病原体抗菌活性的主要定量参数，是 指在体外培养基中可抑制细菌生长的最低抗菌药物 浓度。
是指可杀死99.9%病原菌所需的最低药物浓度。
防止耐药突变菌株呗选择性富集扩增所需的最低抗 菌药物浓度。 指MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突 变菌株更易被选择性富集。 为PD重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后， 细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复 生长仍然持续受到抑制的效应。
抗菌药的PKPD理论
抗生素后效应(postantibiotic effect ，PAE) 是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差)。PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应(Persistent effects) 对于G＋球菌，所有抗生素都有PAE； 对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAE 短PAE或无PAE见于β-内酰胺类对G-菌，例外的是碳青霉烯类，它们对绿脓假单胞菌的PAE延长。
抗菌药药效动力学参数 抗生素后效应(PAE）-续
PAE在体内是变化的，动物感染模型的研究发现： 体外PAE不能预见体内的PAE，多数情况下，体内的PAE长于体外PAE，在白细胞存在时，氨基甙类和喹诺酮类的PAE将更长； 体外链球菌对β-内酰胺类的PAE延长，而体内未见延长； 体外在长给药间隔或重复给药后氨基甙类的PAE降低或消失，但体内实验未发现此结果。
抗菌药药效动力学参数
亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PA SME) 是指细菌暴露于高浓度(10×MIC)抗菌药后，在低于MIC的药物浓度下，数量增加十倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差)。PA SME的意义与PAE相似，不同的是将细菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药物浓度(<MIC)下，观察其再生长的延迟相。 PA SME较之PAE更符合体内情况 亚抑浓度下可导致细菌慢生长并有形态改变 Sub-MIC的后效应在体内长于体外。
抗菌药的PK/PD分类
ห้องสมุดไป่ตู้主要药效参数 药物
青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲 南、大环内酯、林可霉素
24-hr AUC/MIC
抗菌药物的PKPD及临床应用cpp
抗菌药物的PKPD及临床应用什么是PKPD？PKPD是药物学领域中常见的术语，即药动学（Pharmacokinetics, PK）和药效学（Pharmacodynamics, PD）的缩写。
药动学研究药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等动力学过程，而药效学研究药物在生物体内产生的药效和效应的关系。
PKPD的研究旨在寻找药物的最佳用药剂量和使用方案，以提高治疗效果并减少不良反应。
抗菌药物的PKPD特征抗菌药物是指用于预防和治疗细菌感染的药物。
抗菌药物的PKPD特征包括：吸收和分布抗菌药物通常以口服或注射的方式给药，口服给药的药物需要通过胃肠道吸收，而注射药物则可以直接进入循环系统。
抗菌药物在生物体内的分布受到组织亲和力的影响，不同的药物具有不同的组织亲和力和分布系数。
代谢和排泄抗菌药物的代谢和排泄受到肝脏和肾脏功能的影响，肝脏和肾脏是药物代谢和排泄的主要器官。
一些抗菌药物需要通过肝脏代谢，而另一些抗菌药物则主要通过肾脏排泄。
此外，因为细菌的产生代谢废物和产生生物膜的机制不同，因此一些抗菌药物还表现出针对细菌的特异性代谢和排泄。
药效学特征抗菌药物的药效学特征包括最小抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration, MIC）、最小殺菌濃度（Minimum Bactericidal Concentration, MBC）、time-kill曲線（Time-Kill Curve）等指标。
MIC指药物浓度最低能够有效抑制细菌生长的浓度，MBC指药物浓度最低能够将活菌静止转变为死亡的浓度。
time-kill曲线则是一种定量描述抗生素杀菌作用的方法，可用于评估药物的杀菌动力学和剂量反应关系。
抗菌药物的临床应用抗菌药物的临床应用受到多种因素的影响，包括细菌类型和其对抗菌药物的敏感性、药物的PKPD特征、患者的生理状态和免疫系统状态、药物的毒副作用和耐药性问题等。
适应症不同种类的细菌感染需要选择不同的抗菌药物。
抗菌药物药动学与合理用药分析解析
抗菌药物PK/PD与合理用药抗菌药物是目前国内外临床应用最广泛、品种最多、进展最快的一大类药物。
抗菌药物与其他药物不同之处在于其靶点是致病菌。
药物-人体- 致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药物动力学(pharmacokinetics，PK) 与药效学(pharmacody nemics，PD)是决定三要素相互关系的重要依据，同时PK/PD 在合理使用抗菌药物也起到了很重要的作用。
1．PK/PD的基本概念PK/PD 反映在相应药代动力学条件下，抗菌药物抑制或杀灭细菌的生物学效应及临床疗效，即抗菌药物血药浓度变化与杀菌效应及副作用的关系。
在抗菌药物PK/PD综合参数与抗菌药物临床效应的关联研究中，因抗菌药物的靶位浓度无法测定, 而用最低抑菌浓度(MIC)代替，由此衍生的PK/PD 综合参数有AUC/MIC (AUIC，血清抑菌浓度- 时间曲线下面积) 、Cmax/ MIC、AUC>M IC、T> MIC。
T>MIC 指给药后，血药浓度大于MIC 的持续时间，将该抗菌药物对某特定细菌的MI C 值叠加到血药浓度- 时间曲线图上，高于最低抑菌浓度所对应的时间，通常以占一个给药区间的百分比来表达。
AUC> MIC 指血药浓度- 时间曲线图中，MIC以上的AUC部分。
2．抗菌药物的药代学参数抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。
2.1吸收(absorption) 吸收是药物在体内或给药部位进入血液循环的过程。
口服、舌下、肌肉、皮下给药等必须经吸收过程。
影响药物经胃肠吸收的因素包括药品制剂、病人状况、胃肠道共存物质、生物利用度等。
与吸收相关的PK 参数有吸收速率常数(Ka) 、吸收半衰期(t1/2α ) 、生物利用度(F) 、达峰时间(Tmax)、血药峰浓度(Cmax)等。
药物联用可能会影响胃肠道的吸收, 如氟喹诺酮类、四环素类、头孢地尼等与Al3+，Fe2+，Ca2+等阳离子易形成难溶性螯合物，使上述药物的吸收大大减少。
抗菌药物的PD PK
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β-内酰胺类抗菌药物
增加给药次数比增加每次用药剂量的治疗效果更好
头孢哌酮/舒巴坦使用剂量
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基于舒普深药代动力学参数计算
大环内酯类抗菌药物
此类药物从分类上基本属于时间依赖性抗菌药物 药物在组织和细胞内浓度常较同期血药浓度高 传统的大环内酯类抗菌药物（如红霉素） ➢疗效评价参数为T>MIC ➢T>MIC为40％～50％时可以获得理想的疗效 ➢需要每日分次给药
如果可能，应努力做到感染组织的治疗药物浓度 监测
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PK/PD 优化抗菌药物应用的注意点
➢ PK/PD理论应用于抗感染个体化治疗难度比较大 患者间个体差异的存在 不同疾病之间的差别 不同器官功能状态之间的差别 不同地域研究的结果不尽相同 ➢ 在个体化用药和规范化用药之间，有时候会出现
矛盾，这时就需要进行权衡和评估
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β-内酰胺类抗菌药物
碳青霉素烯类抗生素：如亚胺培南、美洛培南等 对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又存在 PAE，因此临床应用该类药物时理论上可适当延长药物 给药间隔时间，采取每日2-3次的给药方案 但很多研究结果表明，通过增加给药次数或延长滴 注时间可以得到更好的治疗效果 有研究表明，持续24小时静滴某些β-内酰胺类抗菌 药物可取得更好的治疗效果，但药物的理化稳定性问 题限制了其临床上的应用
组织低灌注等等）可能已经改变了药物的PK/PD状况 ➢ 最主要的PK变化是表观分布容积（Vd)和清除率（CL） ➢ 不同程度脓毒症的PK（Vd和CL)也不尽相同 脓毒症早期 重度脓毒症 脓毒症休克
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脓毒症的抗生素使用调整
➢ 抗生素的最初负荷剂量 最初24h首次剂量-负荷剂量(LD)：
LD = Vd×Ct（目标药物浓度），单独依赖于药物 的Vd，与肝、肾功能无关 脓毒症早期Vd通常增加 脓毒症早期抗生素负荷剂量应该高于常规的标准 剂量
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PK（Pharmacokinetic）是指药物在体内的处置过程，包括吸收、分布、代谢和排泄。PD（Pharmacodynamics）
是药物不同的药理作用及作用机制，反映药物进入人体后如何作用于人体、产生何种药物治疗作用。
二、 抗菌药物按 PK/PD 的分类：
据抗菌药物杀菌动力学过程不同将其分为浓度依赖性抗菌药物与非浓度依赖性抗菌药物或时间依赖性抗菌
抗菌药物分类
抗菌药物的 PK/PD 分类
主要药效参数
代表药物
治疗目标
时间依赖性（短 PAE）T>MIC
青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲 增加给药
南、林可霉素
次数
时间依赖性（长 PAE 24h AUC/MIC
或 T1/2）
阿奇霉素、红霉素、克拉霉素、四环素类、 增大药量
万古霉素、利奈唑胺
浓度依赖性
药物。
浓度依赖性抗菌药物的杀菌效果主要与药物浓度有关，如氨基糖苷类、喹诺酮类，此时 AUC/MIC 能较好地
预测抗菌药物的临床疗效。临床用药应注意每日给药量，而给药次数在药量足够时可以减少。
非浓度依赖性（时间依赖性）抗菌药物，如 β-内酰胺类，杀菌活性发挥需一定浓度药物维持较长时间，
此时 T>MIC 能较好预测抗菌药物临床疗效，反映了细菌与抗菌药物接触时间对药物效果的影响。
24h AUC /MIC 或 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性 高：血药浓度维持时间 PAE（Post Antibiotic Effect）：抗菌药物后效应。细菌与抗菌药物短暂接触，当抗菌药物浓度下降，低 于 MIC 或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。 MIC（Minimal Inhibitory Concentration）：抗菌药物抑制细菌生长的最低浓度。 AUC：药-时曲线下所覆盖的面积，反映药物在体内吸收的程度和速度。反映药物的生物利用度（药物在人 体中被吸收利用的程度和速度），AUC 大则生物利用度高，反之则低。 Cmax：血药浓度的峰浓度。 T>MIC：血药浓度维持在 MIC 以上的时间。