2020-2021年Hp根除治疗的探索与发展(完整版)

2020-2021年Hp根除治疗的探索与发展（完整版）

胃癌是我国常见的消化道肿瘤之一，每年新发胃癌41万例，其中我国男性胃癌病死率在恶性肿瘤中位列第3位，女性胃癌病死率为第2位[1]。目前研究表明，胃癌的发生与幽门螺杆菌（Hp）的感染密切相关，根除Hp是预防胃癌最重要的可控危险因素[2]。因此，Hp的治疗具有重要的临床价值。而Hp的根治一直处在一个不断摸索、螺旋上升的过程。今天，我们就来捋一捋Hp治疗的发展。

20世纪末：明确Hp感染与胃癌相关，三联方案为Hp根除治疗推荐方案

姚永莉等的Meta分析研究显示，20世纪末我国自然人群血清学检测Hp感染率为58.07%，总体水平较经济发达国家高，与发展中国家水平一致。同时，Hp感染率与胃癌死亡率呈正相关，胃癌高发区人群平均抗-Hp抗体滴度也明显高于低发区，其感染菌型也存在一定的一致性[3]。

（研究结果如图1）

图1 胃癌发病率与年龄及Hp感染率关系图

Hp的根除治疗势在必行，特别对于胃癌高风险地区。在1999年我国幽门螺杆菌若干问题的共识意见中，质子泵抑制剂（PPI）+2种抗生素的三联方案成为当时共识推荐的根除Hp的主要方案[4]。（用药方案见表1）

表1 海南共识Hp根除用药方案

三大因素影响Hp根除率：抗生素耐药、PPI抑酸效果、肝药酶基因多态性

随着Hp耐药率的上升，我国Hp根除率在不断下降，标准的三联疗法根除率已经低于或远低于80%。推荐用于根除治疗的6种抗生素中，我国甲硝唑耐药率最高（60%~70%），其次是克拉霉素和左氧氟沙星，具体耐药率情况如下表2[5]：

表2 我国常用根除Hp抗生素耐药情况

严峻的抗生素耐药情况是导致Hp根除失败的重要原因之一。

胃内pH值会影响抗生素的最低抑菌浓度，在较低pH值中，最低抑菌浓度增高。因此，提高胃内pH值可以增加抗生素敏感性，有利于Hp 根除。PPI抑酸作用为抗生素发挥作用提供了有利的pH值环境。

最早上市的PPI药物包括奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑，属于第一代PPI。因为其抑酸性能不足，所以包含第一代PPI的Hp根除方案起效慢、

无法24h持续抑酸导致抗生素作用下降，且第一代PPI中奥美拉唑和兰索拉唑易受到CYP2C19基因多态性影响（表3），抑酸作用进一步降低[6]。

表3 第一代PPI特点对比表

因此，Hp对抗生素耐药、PPI抑酸效能、CYP2C19基因多态性成为影响Hp根除率的三大因素（图2）。为了成功根除Hp，选择低耐药抗生素、优化PPI的选择都十分重要。

图2 影响Hp根除因素

21世纪：四联方案成为Hp根除主要方案

进入21世纪，Hp根除治疗不断得到改进。Maastricht共识和我国Hp 共识都进行了多次更新。《Maastricht V共识》中，铋剂四联方案成为主要的根除方案[7]。我国《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》也主要推荐了“铋剂＋PPI＋2种抗生素组成的四联疗法”[8]。

尽管历经10多年共识多次更新，PPI始终是根治Hp联用方案的基础。《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》中指出，抑酸剂在根除方案中起重要作用，选择作用稳定、疗效高、受CYP2C19基因多态性影响较小的PPI，可提高根除率。PPI作为根除Hp的基础主要基于以下三点：可抑制胃酸分泌，提高胃内pH值，增强抗生素作用。因此，选用具有以下优势的PPI，可提高Hp根除率：抑酸能力强，起效快作用稳定，受CYP2C19基因多态性影响小。

第二代PPI雷贝拉唑和艾司奥美拉唑均较第一代PPI有更强的抑酸作用。Marelli S等的研究发现，与其他PPI相比，雷贝拉唑具有最强的抑酸效能。该研究一共纳入57项研究的系统评价分析，比较了各类PPI 药物（包括奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、艾司奥美拉唑、雷贝拉唑）对平均24小时胃内pH值的作用，结果显示，雷贝拉唑的相对抑酸效能最强，达到1.82，结果如图3（备注：相对抑酸效能，指的是与奥美拉唑相比，其他PPI的抑酸效能，以服用PPI后24小时胃内pH值为衡量指标）[9]。

图3 常用PPI相对抑酸效能对比图

在起效及作用方面研究：一项随机、三路交叉的临床研究比较了3种PPI (10mg雷贝拉唑、30mg兰索拉唑、20mg奥美拉唑）给药72小时内胃内pH>3的时间占比。结果显示雷贝拉唑无论是以白天（7点~23点）或夜晚（23点~7点）或是以24小时计算，服药后1~3天内维持胃内pH>3的时间占比都要高于兰索拉唑和奥美拉唑，说明雷贝拉唑抑酸作用起效最快，抑酸效能持久稳定[10]。研究结果如图4。

图4 雷贝拉唑、兰索拉唑和奥美拉唑胃内pH控制情况对比图

在CYP2C19基因多态性方面研究：Marelli S等的研究指出，雷贝拉唑代谢方式与其他PPI药物不同，主要通过非酶途径进行转换，CYP3A4及CYP2C19途径的作用较小。因此，雷贝拉唑不易受CYP2C19基因多态性的影响，更有利于药物充分发挥作用[9]。对比情况见图5。

图5 常用PPI代谢途径对比图

小结

我国Hp感染率高，且Hp感染与胃癌死亡率呈正相关。随着Hp根除治疗的广泛开展，我国Hp根除率却在不断下降，这与Hp耐药性增加、PPI抑酸性能不足、肝药酶基因多态性等有关。寻找抑酸能力强，起效快作用稳定，受CYP2C19基因多态性影响小的PPI是根除Hp治疗的重要环节。雷贝拉唑在我国临床已经应用20年整，循证证据以及临床真实世界应用均已证明其具有抑酸效能强、起效快、抑酸持久、受CYP2C19

基因多态性影响小等优势。未来，面对Hp耐药、根除后再感染等难点，研究者们仍将不断探索。