去势抵抗性前列腺癌分子信号通路的研究进展
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AＲ 共调节因子具有使 AＲ 在极低浓度雄激素条件下激 活转录活性的功能，并已证实共调节因子在 CＲPC 发展中 起重要作用。AＲ 共调节因子本身不与 DNA 直接结合，不直 接提高 AＲ 表达或增加 AＲ 进入细胞核的数量，而是通过染 色质结构的协调性变化或者促进 AＲ 与 ＲNA 聚合酶转录机 械复合物相互作用［24 ～ 26］，使 AＲ 介导的转录活性大幅度改 变。其中，当 AＲ 与共激活因子作用时，可导致 AＲ 的异常活 化，AＲ 转录活性大幅度上升，从而改变 AＲ 转录激活的能 力，是 AＲ 达到最大转录效应必不可少的条件。当 AＲ 与共 抑制因子结合时，则起到相反作用，导致 AＲ 转录活性的下 降。大多数合作因子功能是增加 AＲ 转录，而先锋因子可以 和凝缩染色质相互作用，并且直接调节染色质可访问性［27］。 重要的是，先锋 因 子 与 染 色 质 的 相 互 作 用 在 雄 激 素 作 用 之 前［21，23］，这就意味着在低水平甚至是无雄激素条件下，这些 因子可以指挥 AＲ 向染色质聚集。 3. 2 类固醇代谢变化 在正常情况下，人体内的睾酮主要 来源于睾丸，仅有 5% ～ 10% 的睾酮来源于肾上腺。研究表 明雄激素剥夺治疗（ ADT） 可以减少睾丸来源的雄激素，从而 将循环中雄激素的浓度维持在去势水平以下 （ 1. 25 pmol· g － 1 ） ，但前列腺组织中雄激素的浓度依然足够激活 AＲ［28］。 既往诸多研究结果表明 ADT 治疗之后前列腺组织中的雄激 素浓度下降百分比显著低于血清中雄激素水平下降的百分 比，这提示前列腺癌组织可能通过某些机制在组织内合成雄 激素。因此，经过 ADT 治疗的前列腺癌组织能够不依赖于 循环中的雄激素，而通过在前列腺组织内合成雄激素，导致 ADT 治疗的失败。
药学研究·Journal of Pharmaceutical Ｒesearch 2015 Vol． 34，No． 4
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·综 述·
去势抵抗性前列腺癌分子信号通路的研究进展
张秀娜1 ，赵 伟1 ，高晓芳1 ，杨 勇2 ，季 晖1
（ 1． 中国药科大学药学院，江苏 南京 211198； 2． 中国药科大学药物研究院，江苏 南京 211198）
Abstract： In United States，prostate cancer is the most commonly diagnosed non － cutaneous cancer in males and the second leading cause of cancer － related death for men. Androgen and the androgen receptor （ AＲ） are critical effectors of prostate cancer. Consequently，androgen deprivation therapy （ ADT） is typically employed as a first － line treatment for prostate cancer patients. While initial responses are generally positive，prostate tumors frequently recur and progress to a lethal form known as castration － resistant prostate cancer （ CＲPC） . To study the relationship between androgen receptor and the initiation and development of CＲPC，along with the possible molecular mechanisms，helps to diagnosis and treatment of castration － resistant prostate cancer（ CＲPC） ，and provide the basis for further research.
关键词： 去势抵抗性前列腺癌； 雄激素受体； 信号转导； 分子机制 中图分类号： Ｒ730． 5 文献标识码： A 文章编号： 2095 － 5375（ 2015） 04 － 0225 － 004
DOI:10.13506/j.cnki.jpr.2015.04.013
Ｒesearch progress on the molecular signaling pathway of castration － resistant prostate cancer ZHANG Xiu-na1 ，ZHAO Wei1 ，GAO Xiao-fang1 ，YANG Yong2 ，JI Hui1
几乎所有前列腺癌患者的死因归根结底都是由于现有 的医学手段不能有效控制和治愈去势抵抗性前列腺癌，最终 导致患者死亡。而雄激素受体在大多数去势抵抗性前列腺 癌患者中高表达，且这些肿瘤恢复 AＲ 调节基因的表达，说
Baidu Nhomakorabea
明在去势抵抗性前列腺癌中，AＲ 转录活性被再次激活。但 是其具体的作用机制尚不清楚，因此，去势抵抗性前列腺癌 的发生发展机制是国际泌尿外科学界研究的难点和热点，也 是提高前列腺癌患者的生存率和生活质量的关键。 1 AＲ 受体结构及信号通路
摘要： 在美国前列腺癌（ PCa） 是男性最常见的非皮肤性癌症以及癌症相关死亡的第二号杀手。雄激素与雄激 素受体是前列腺癌的关键效应器，因此，雄激素剥夺治疗（ ADT） 是前列腺癌患者的一线治疗方法，并且效果良好， 但是前列腺肿瘤最终复发并进展为去势抵抗性前列腺癌（ CＲPC） 这一致命性形式。研究雄激素受体与去势抵抗性 前列腺癌发生发展的关系及其可能的分子机制，可以为其临床诊断、治疗以及进一步的研究提供科学依据。
Key words： Castration － resistant prostate cancer； Androgen receptor； Signal transduction； Molecular mechanism
前列腺癌（ prostate cancer，PCa） 是西方国家男性最常见 的恶性肿瘤之一，其死亡率在 2013 年已经超过肺癌占据首 位［1］。前列腺癌 在 我 国 的 发 病 率 和 致 死 率 也 逐 年 升 高，本 病起病隐匿，早期诊断较为困难，一经发现多已为晚期 。由 于前列腺癌与雄激素关系密切，临床上普遍应用内分泌治疗 法阻断雄激素治疗晚期前列腺癌。然而，在经过 1. 5 ～ 2 年 的雄激素阻断治疗有效期后，几乎所有的患者均进展为去势 抵 抗 性 前 列 腺 癌 （ castration － resistant prostate cancer， CＲPC） 。
基金项目： 国家自然科学基金（ No． 81272097） 作者简介： 张秀娜，女，研究方向： 肿瘤药理学，E － mail： 2405518056@ qq． com 通讯作者： 季晖，女，教授，博士生导师，研究方向： 生化药理，Tel： 025 － 83271414，E － mail： huijicpu@ 163． com
AＲ 蛋白属于核受体家族，包括 DNA 结合区（ DBD） 、配 体结合区（ LBD） 及 N 端区（ NTD） 3 个结构区域，可以调控多 种基因的表达而影响细胞的生长和增殖。N 端区受抑制时 AＲ 的转录活性降低，表明 N 端区在 AＲ 转录活性的激活中 扮演重要角色。在配体结合区结合雄激素后，AＲ 发生构象 变化，同热休克蛋白分离并转入核内，通过 DNA 结合区识别 并结合 DNA 上的雄激素反应元件，进而调节靶基因 PSA、 TMPＲSS2 等转录［2］。
能相关的蛋白质因子，对 AＲ 介导的转录发挥辅助激活、辅 助抑制或双重作用。根据其对 AＲ 转录效应的不同影响和 作用，可分为共激活因子（ P160 / SＲC、CBP / P300） 、共抑制因 子（ NCoＲ、SMＲT） 、先锋因子（ FoxA1、GATA2、OCT － 1） 和合 作因子（ ETS － 1、AP4、NKX3 － 1） ［19 。 ～ 23］
与内分泌治疗相比，AＲ 拮抗剂治疗转移性前列腺癌会 使 AＲ 的 LBD 区突变率增加，其中 T877A 突变是最常见的 突变形式之一［6］。这种突变使 AＲ 的配体结合特异性扩大， 对黄体酮、雌激素等类固醇激素敏感［7］，甚至使一些抗雄激 素物质转变成激动剂。 2. 2 AＲ 基 因 扩 增 及 过 表 达 在 去 势 抵 抗 性 前 列 腺 癌 （ CＲPC） 中，AＲ 基因扩增导致其蛋白过表达是最常见的基 因改变。多达 80% 的去势抵抗性前列腺癌患者存在 AＲ 的 mＲNA 及蛋白水平显著增加［8］，与此相反，未经治疗的前列 腺癌很少出现 AＲ 基因扩增。研究发现，在去势抵抗性前列 腺癌的循环肿瘤细胞中，AＲ 基因高频率扩增［9］。通过基因 扩增和增强转录诱导的 AＲ 过表达可以使 AＲ 对低水平雄激 素产生超敏反应［10］，甚至在雄激素浓度最低的条件下仍可 以持续的诱导肿瘤增殖［11］，说明 AＲ 过表达有助于去势抵 抗性前列腺癌的进展。 2. 3 AＲ 剪切变体 AＲ 剪切变体是完整的 AＲ 羧基末端被 选择性剪切后形成的各种缺乏 LBD 的缩短了的 AＲ，因此这 些剪切变体无法与雄激素结合，能够不依赖于雄激素而激活 AＲ 靶 基 因。 目 前 发 现 的 剪 切 变 体 主 要 有 AＲ3、AＲ4、 AＲ5［12］、AＲV1 － AＲV7［13］。在诸多剪切变异体中，目前研究 最多的剪切变体是 AＲV7 / AＲ3。HU 等［13］人发现该剪切变 体的 mＲNA 在激素治疗失败的前列腺癌患者的癌细胞中显 著增加，并且 mＲNA 在癌组织的含量与患者接受手术治疗 后的复发存在一定相关性，还发现在无雄激素环境下培养的 细胞中，AＲV7 仍然位于细胞核中并激活 AＲ 相关靶基因。 因此，随着 AＲ 剪切变体作用机制的不断清晰，其很可能成 为未来去势抵抗性前列腺癌的治疗新靶点。 2. 4 AＲ 转录后修饰 AＲ 的转录后修饰包括磷酸化、乙酰 化、泛素化和甲基化［14］。Chen 等［15］研究显示，低甲基化药 物可以作为一种延缓去势抵抗性前列腺癌出现的治疗选择。 抑制 DNA 甲基化能够逆转去势抵抗的机制可能与下调 DNMT1 依赖性的 STAT3 的活性相关。许多丝氨酸 / 苏氨酸和 酪氨酸激酶涉及 AＲ 磷 酸 化，如 Aurora － A［16］、cyclin － dependent kinase 1 （ Cdk1 ） ［17］、PIM1 kinase、Src and Ack1［18］， 这些磷酸化修饰使 AＲ 对低浓度水平雄激素做出反应，并且 这些也都是临床小分子抑制剂的作用靶点。 3 AＲ 相关分子改变 3. 1 AＲ 共调节因子 AＲ 共调节因子是与 AＲ 转录激活功
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药学研究·Journal of Pharmaceutical Ｒesearch 2015 Vol． 34，No． 4
在前列腺癌向去势抵抗性前列腺癌（ CＲPC） 发生、发展 的过程中，AＲ 及与其存在交叉的信号通路呈现多种形式的 变化，为人们探索 CＲPC 的发生机制提供了重要线索［3］。 2 AＲ 的表达和结构改变 2. 1 AＲ 突变 AＲ 突变在早期、未经治疗的前列腺癌中是 少见的，但是在去势抵抗性前列腺癌中却是常见的，尤其是 经过系统性激素治疗后的进展性肿瘤［4，5］。据报道，在 AＲ 中已有 100 多个点突变，其中大部分点突变在 NTD 区或者 LBD 区。铰链区和 LBD 区突变使得 AＲ 反式激活活性增强， 配体特异性下降。大量的 AＲ 突变导致其可被肾上腺雄激 素和其他类固醇激素激活； 其他的突变使得 AＲ 拮抗剂（ 氟 他胺和比卡鲁胺） 转变成潜在的激动剂。
（ 1． College of Pharmacy，China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China； 2． Drug Ｒesearch Institute，China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China）
药学研究·Journal of Pharmaceutical Ｒesearch 2015 Vol． 34，No． 4
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去势抵抗性前列腺癌分子信号通路的研究进展
张秀娜1 ，赵 伟1 ，高晓芳1 ，杨 勇2 ，季 晖1
（ 1． 中国药科大学药学院，江苏 南京 211198； 2． 中国药科大学药物研究院，江苏 南京 211198）
Abstract： In United States，prostate cancer is the most commonly diagnosed non － cutaneous cancer in males and the second leading cause of cancer － related death for men. Androgen and the androgen receptor （ AＲ） are critical effectors of prostate cancer. Consequently，androgen deprivation therapy （ ADT） is typically employed as a first － line treatment for prostate cancer patients. While initial responses are generally positive，prostate tumors frequently recur and progress to a lethal form known as castration － resistant prostate cancer （ CＲPC） . To study the relationship between androgen receptor and the initiation and development of CＲPC，along with the possible molecular mechanisms，helps to diagnosis and treatment of castration － resistant prostate cancer（ CＲPC） ，and provide the basis for further research.
关键词： 去势抵抗性前列腺癌； 雄激素受体； 信号转导； 分子机制 中图分类号： Ｒ730． 5 文献标识码： A 文章编号： 2095 － 5375（ 2015） 04 － 0225 － 004
DOI:10.13506/j.cnki.jpr.2015.04.013
Ｒesearch progress on the molecular signaling pathway of castration － resistant prostate cancer ZHANG Xiu-na1 ，ZHAO Wei1 ，GAO Xiao-fang1 ，YANG Yong2 ，JI Hui1
几乎所有前列腺癌患者的死因归根结底都是由于现有 的医学手段不能有效控制和治愈去势抵抗性前列腺癌，最终 导致患者死亡。而雄激素受体在大多数去势抵抗性前列腺 癌患者中高表达，且这些肿瘤恢复 AＲ 调节基因的表达，说
Baidu Nhomakorabea
明在去势抵抗性前列腺癌中，AＲ 转录活性被再次激活。但 是其具体的作用机制尚不清楚，因此，去势抵抗性前列腺癌 的发生发展机制是国际泌尿外科学界研究的难点和热点，也 是提高前列腺癌患者的生存率和生活质量的关键。 1 AＲ 受体结构及信号通路
摘要： 在美国前列腺癌（ PCa） 是男性最常见的非皮肤性癌症以及癌症相关死亡的第二号杀手。雄激素与雄激 素受体是前列腺癌的关键效应器，因此，雄激素剥夺治疗（ ADT） 是前列腺癌患者的一线治疗方法，并且效果良好， 但是前列腺肿瘤最终复发并进展为去势抵抗性前列腺癌（ CＲPC） 这一致命性形式。研究雄激素受体与去势抵抗性 前列腺癌发生发展的关系及其可能的分子机制，可以为其临床诊断、治疗以及进一步的研究提供科学依据。
Key words： Castration － resistant prostate cancer； Androgen receptor； Signal transduction； Molecular mechanism
前列腺癌（ prostate cancer，PCa） 是西方国家男性最常见 的恶性肿瘤之一，其死亡率在 2013 年已经超过肺癌占据首 位［1］。前列腺癌 在 我 国 的 发 病 率 和 致 死 率 也 逐 年 升 高，本 病起病隐匿，早期诊断较为困难，一经发现多已为晚期 。由 于前列腺癌与雄激素关系密切，临床上普遍应用内分泌治疗 法阻断雄激素治疗晚期前列腺癌。然而，在经过 1. 5 ～ 2 年 的雄激素阻断治疗有效期后，几乎所有的患者均进展为去势 抵 抗 性 前 列 腺 癌 （ castration － resistant prostate cancer， CＲPC） 。
基金项目： 国家自然科学基金（ No． 81272097） 作者简介： 张秀娜，女，研究方向： 肿瘤药理学，E － mail： 2405518056@ qq． com 通讯作者： 季晖，女，教授，博士生导师，研究方向： 生化药理，Tel： 025 － 83271414，E － mail： huijicpu@ 163． com
AＲ 蛋白属于核受体家族，包括 DNA 结合区（ DBD） 、配 体结合区（ LBD） 及 N 端区（ NTD） 3 个结构区域，可以调控多 种基因的表达而影响细胞的生长和增殖。N 端区受抑制时 AＲ 的转录活性降低，表明 N 端区在 AＲ 转录活性的激活中 扮演重要角色。在配体结合区结合雄激素后，AＲ 发生构象 变化，同热休克蛋白分离并转入核内，通过 DNA 结合区识别 并结合 DNA 上的雄激素反应元件，进而调节靶基因 PSA、 TMPＲSS2 等转录［2］。
能相关的蛋白质因子，对 AＲ 介导的转录发挥辅助激活、辅 助抑制或双重作用。根据其对 AＲ 转录效应的不同影响和 作用，可分为共激活因子（ P160 / SＲC、CBP / P300） 、共抑制因 子（ NCoＲ、SMＲT） 、先锋因子（ FoxA1、GATA2、OCT － 1） 和合 作因子（ ETS － 1、AP4、NKX3 － 1） ［19 。 ～ 23］
与内分泌治疗相比，AＲ 拮抗剂治疗转移性前列腺癌会 使 AＲ 的 LBD 区突变率增加，其中 T877A 突变是最常见的 突变形式之一［6］。这种突变使 AＲ 的配体结合特异性扩大， 对黄体酮、雌激素等类固醇激素敏感［7］，甚至使一些抗雄激 素物质转变成激动剂。 2. 2 AＲ 基 因 扩 增 及 过 表 达 在 去 势 抵 抗 性 前 列 腺 癌 （ CＲPC） 中，AＲ 基因扩增导致其蛋白过表达是最常见的基 因改变。多达 80% 的去势抵抗性前列腺癌患者存在 AＲ 的 mＲNA 及蛋白水平显著增加［8］，与此相反，未经治疗的前列 腺癌很少出现 AＲ 基因扩增。研究发现，在去势抵抗性前列 腺癌的循环肿瘤细胞中，AＲ 基因高频率扩增［9］。通过基因 扩增和增强转录诱导的 AＲ 过表达可以使 AＲ 对低水平雄激 素产生超敏反应［10］，甚至在雄激素浓度最低的条件下仍可 以持续的诱导肿瘤增殖［11］，说明 AＲ 过表达有助于去势抵 抗性前列腺癌的进展。 2. 3 AＲ 剪切变体 AＲ 剪切变体是完整的 AＲ 羧基末端被 选择性剪切后形成的各种缺乏 LBD 的缩短了的 AＲ，因此这 些剪切变体无法与雄激素结合，能够不依赖于雄激素而激活 AＲ 靶 基 因。 目 前 发 现 的 剪 切 变 体 主 要 有 AＲ3、AＲ4、 AＲ5［12］、AＲV1 － AＲV7［13］。在诸多剪切变异体中，目前研究 最多的剪切变体是 AＲV7 / AＲ3。HU 等［13］人发现该剪切变 体的 mＲNA 在激素治疗失败的前列腺癌患者的癌细胞中显 著增加，并且 mＲNA 在癌组织的含量与患者接受手术治疗 后的复发存在一定相关性，还发现在无雄激素环境下培养的 细胞中，AＲV7 仍然位于细胞核中并激活 AＲ 相关靶基因。 因此，随着 AＲ 剪切变体作用机制的不断清晰，其很可能成 为未来去势抵抗性前列腺癌的治疗新靶点。 2. 4 AＲ 转录后修饰 AＲ 的转录后修饰包括磷酸化、乙酰 化、泛素化和甲基化［14］。Chen 等［15］研究显示，低甲基化药 物可以作为一种延缓去势抵抗性前列腺癌出现的治疗选择。 抑制 DNA 甲基化能够逆转去势抵抗的机制可能与下调 DNMT1 依赖性的 STAT3 的活性相关。许多丝氨酸 / 苏氨酸和 酪氨酸激酶涉及 AＲ 磷 酸 化，如 Aurora － A［16］、cyclin － dependent kinase 1 （ Cdk1 ） ［17］、PIM1 kinase、Src and Ack1［18］， 这些磷酸化修饰使 AＲ 对低浓度水平雄激素做出反应，并且 这些也都是临床小分子抑制剂的作用靶点。 3 AＲ 相关分子改变 3. 1 AＲ 共调节因子 AＲ 共调节因子是与 AＲ 转录激活功
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药学研究·Journal of Pharmaceutical Ｒesearch 2015 Vol． 34，No． 4
在前列腺癌向去势抵抗性前列腺癌（ CＲPC） 发生、发展 的过程中，AＲ 及与其存在交叉的信号通路呈现多种形式的 变化，为人们探索 CＲPC 的发生机制提供了重要线索［3］。 2 AＲ 的表达和结构改变 2. 1 AＲ 突变 AＲ 突变在早期、未经治疗的前列腺癌中是 少见的，但是在去势抵抗性前列腺癌中却是常见的，尤其是 经过系统性激素治疗后的进展性肿瘤［4，5］。据报道，在 AＲ 中已有 100 多个点突变，其中大部分点突变在 NTD 区或者 LBD 区。铰链区和 LBD 区突变使得 AＲ 反式激活活性增强， 配体特异性下降。大量的 AＲ 突变导致其可被肾上腺雄激 素和其他类固醇激素激活； 其他的突变使得 AＲ 拮抗剂（ 氟 他胺和比卡鲁胺） 转变成潜在的激动剂。
（ 1． College of Pharmacy，China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China； 2． Drug Ｒesearch Institute，China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China）