第六节 眼用制剂

第六节 眼用制剂
一、概述
眼用制剂指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。主要用 于局部治疗，散瞳、缩瞳、降低眼压、抗感染等。
（一）分类以及优缺点
1.眼用制剂的分类 可分为液体制剂（滴眼剂、洗眼剂）、 眼用半固体制剂（眼膏剂）、眼用固体制剂（眼膜剂）。
2.优点 ①与注射相比，眼部给药更方便，简单，经济，病 人易于接受；②经眼部吸收的药物可避免肝的首关效应；③ 眼部组织与其他组织相比，对于免疫反应不敏感，适用于蛋 白质、肽类，这些药物往往口服吸收不明显。
3.抗氧剂 为了避免氧化，改变药性或产生毒性，可加入适 当氧化剂。常用氧化剂如亚硫酸钠等。
4.助悬剂与增粘剂 是一类具有粘性的亲水胶体物质。一方 面增加分散媒的粘度，另一方面又可以增加药物滞留时间。 常用的药物有MC、CMC-Na、HPMC、PVA、PVP等。
5.防腐剂 医用防腐剂用于眼部的，需要满足以下几个条件： ①抗菌谱广，作用迅速；②无毒、无刺激、无过敏；③性质 稳定，可与主药伍用，对容器无反应。
（三）影响吸收的主要因素
1.角膜的渗透性 角膜为脂质-水-脂质结构。对大多数亲水 性药物构成扩散限速屏障，亲脂性很强的药物则很难透过角 膜亲水基至层。因此，药物需要适宜的有谁分配系数，分配 系数的对数范围在1~3者可获得最佳渗透。
2.角膜前影响因素 鼻泪导管排除、溢出。结膜囊容量30μL， 滴眼剂每滴50~70μL。
为了减少鼻泪导管排除、溢出，可用以下措施：①增加制 剂粘度；②减少给药体积；③pH和渗透压；④应用眼膏、膜 剂、凝胶剂延长药物与角膜接触时间而有利于药物吸收。
3.渗透促进剂的影响 可以提高眼粘膜给药的生物利用度。 目前对蛋白质、多肽类药物眼粘膜给药研究多。
4.给药方法 除滴入外，可注射给药。
二、滴眼剂
3.缺点 ①如果药物有刺激，不仅会流泪，还会稀释药物； ②药物剂量损失：眼部仅有7μL容量；③药物在眼部停留时 间短，时间太长又会对眼部造成阻碍。
（二）药物经眼吸收途径
1.眼的结构与生理 眼由眼球、眼内容物和眼附属器三部分 组成。眼球位于眼眶内，外形近似圆球，后部有视神经与脑 部相连。眼球壁由三种同心层组成，外层为纤维膜，中层为 血管膜，内层为视网膜。眼内容物的折光装置由前向后分为 房水、晶状体、玻璃体。
4.眼膏剂的质量控制与稳定性评价 ①眼膏剂所用原料要求 纯度高，且不得染菌；②基质应对主药无影响，对眼无刺激； ③配置与分装严格按无菌操作；④眼膏剂的质量要求应按 《中国药典》有关特点 眼用注射液指用于眼周围组织 注射的药液，或用于眼内注射的药液。
由于眼组织娇嫩，结构精细，因此应符合小伎俩静脉注射 的质量标准。
2.眼用注射液原料药、溶剂及附加剂 （1）原料药 符合《中国药典》规定。 （2）溶媒 注射用水作溶媒，质量符合药典要求。 （3）附加剂 包括等渗调节剂和pH调节剂。常用餐算清哪、
氢氧化钠、枸橼酸等调整。 3.眼用注射剂实例 （1）眼用注射剂的制备工艺 与小针剂基本相同。
五、眼用新剂型
（一）眼用膜剂 眼用膜剂也成眼用膜释药系统，指将药物与高分子成膜材
（2）无菌灌装 目前，生产上均采用减压灌装。
（3）质量检查 检查pH、可见异物、金属性异物和装量等 质量指标，测定主药含量，检查无菌或微生物限度，均应符 合要求。
（4）印字包装 同注射剂。
三、眼膏剂
1.眼膏剂的概念及特点 眼膏剂指药物与适宜的基质制成的 供眼用的膏状灭菌制剂。
与滴眼剂相比，眼膏剂在结膜囊内保留时间过长，属于长 效制剂，能减少对眼球的摩擦；适用于不宜使用滴眼剂的小 儿。缺点是油腻感并使视物模糊。
毛果芸香碱药囊就是将毛果芸香碱压成薄膜，外再包以 高分子膜，制膜材料是乙烯与醋酸乙烯共聚物。
（二）眼用凝胶剂
1.概述 眼用凝胶剂指将药物与适宜的辅料制成的供眼用 的凝胶剂。与传统滴眼剂相比，该形式具有粘度大、不易流 失、对眼部刺激性小、药物剂量损失小、滞留时间长等优点； 与传统眼膏相比，易于涂展和洗除，更易被患者接受。缺点 是对水溶性药物很容易扩散，持续释药时间一般只能达到 12~24h。
成膜材料要求性质稳定，无毒性，不降低药效，成膜效 果好，成膜具有一定柔软性等。据研究试验，认为以人工合 成的高分子化合物聚乙烯醇PVA最好。
小量生产药膜可将聚乙烯醇溶解于水，过滤，加入主药 溶解；非水溶性药物可先制成微晶或粉碎成极细腻粉，再用 适当方法加以处理分散于成膜材料溶液中。
（2）定量释药系统
料制成的药膜，植入结膜囊内，药物按一定速率释放的一种 新制剂。
1.眼用膜剂的特点 （1）优点 ①增加药物在眼部的滞留时间，有利于吸收； ②可以缓慢或恒速释药；③给药剂量准确，不会流失；④不 需多次给药，减少不良反应；⑤可以经非角膜途径进入眼部， 靶向给药；⑥比水溶液稳定；⑦可与前体药物等配合，优化 工艺。 （2）缺点 有的患者有眼部异物感，放入比较困难。
3.眼膏剂的配制及实例
（1）配制间用具及包装材料的准备 眼膏剂属于灭菌制剂， 应在清洁、无菌的条件下配制。对配制间的清洁要求基本上 同前述的滴眼剂。
（2）眼膏剂的配置方法 如主药溶于水且稳定，按照比例 混合即可，再以倍量稀释；如主药不稳定，必须在无菌条件 下将药物通过9号筛，再与基质研和均匀，无菌分装，质量检 查合格后包装。
2.药物的吸收途径
（1）角膜渗透途径 为眼局部用药的有效途径。角膜→房 水→虹膜→睫状肌→局部血管网→局部作用。
（2）结膜吸收途径 是药物通过眼进入体循环的途径，起 全身作用。大致过程为：结膜→巩膜→眼球后部→结膜血管 网进入体循环。脂溶性药物一般经角膜吸收；亲水性药物以 及蛋白质、多肽类药物不易通过角膜，主要通过结膜和巩膜 途径吸收。
（三）新型眼用脂质载体制剂
近年来，随着对各种眼表及眼内疾病等治疗的进展，研 制了很多脂溶性或水难溶性药物，由于溶解度的限制，这些 化合物很难制备成普通的滴眼溶液剂。传统的眼膏剂或油溶 液，存在换着舒适度差、治疗效果欠佳等缺陷。新型眼用脂 质载体制剂，如乳剂、脂质体和纳米脂质载体等，具有良好 的泪液膜仿生性，能够延长药物眼表滞留时间，促进药物角 膜透过，同时良好的生理相容性使其具有较好的眼部安全性， 有望成为一类成熟的眼部药物传递新载体。
目前，国外已有若干眼用脂质载体制剂上市，包括6个眼 用乳剂和1个眼用脂质体，领有治疗青光眼的拉坦前列腺素阳 离子乳等眼用乳剂产品已进入Ⅲ期临床试验研究阶段。
3.眼用凝胶剂的质量要求
（1）质量要求 ①细腻、均匀、无固体颗粒；②常温时 保持胶状，不干涸或液化；③必要时可加入保湿剂、防腐剂 等；④包装材料不与药物或基质发生理化作用；⑤除另有规 定外，凝胶剂应置阴凉处（不超过25℃）、避光保存，并应 防止结冰；⑥装置检查、微生物检查等应符合《中国药典》 有关规定。
2.水性凝胶剂基质 大多数在水中溶胀成水性凝胶而不溶 解。粘附机制通常有：①机械嵌合嵌入黏蛋白或组织中的空 隙；②以非特异性方式与细胞表面结合；③与粘膜表面的成 分形成新的共价键。
理想的眼用材料为gellan树胶，能在水中形成阴离子多糖， 随离子强度的增加，可从溶液变为凝胶。目前常用且研究较 多的眼用水性凝胶基质有卡波姆、玻璃酸钠等。
（四）眼用液体制剂的制备与质量检查
1.制备工艺流程
原辅料
配滤
滤液
灭菌或无
菌操作分
装
瓶（塞）
洗涤
灭菌
质 印字 滴眼
检 包装
剂
①药物性质稳定的眼用液体制剂制备流程如上；②主药不 耐热的品种，全部无菌操作法制备；③对用于眼部手术或眼外 伤的制剂，应制成单剂量包装，如安瓿瓶，并按照注射液生产 工艺进行，保证安全无菌。
5.渗透压摩尔浓度 除另有规定外，应与泪眼等渗。眼球能 耐受的渗透压范围相当于0.5%~1.2%的氯化钠溶液，超过2% 就会有明显不适。
6.粘度 滴眼剂的粘度适当增大可使药物在眼内停留时间延 长，从而增强药物的作用，同时粘度增加后减少刺激作用， 也能增加药效。适宜粘度为4.0~5.0Pa*s。
7.稳定性 很多眼用药物是不稳定的，有些药物溶液稳定性 差，则可制成眼用混悬剂使用。
卡波姆商品名为卡波普，为丙烯酸与丙烯基蔗糖教练的 高分子聚合物，具有很强的引湿性，可以在水中迅速溶胀， 但不溶解；水分散液呈酸性，粘度较低。当用碱中和时，随 着大分子逐渐溶解，粘度逐渐上升，在低浓度时形成透明溶 液，浓度较大时形成半透明凝胶，在pH6~11范围时最为粘稠。 卡波姆凝胶基质可作为生物粘附机、释放调节剂、助悬剂、 增稠剂等。
2.眼膏基质 常用基质有幼稚型、乳剂型及凝胶型。 （1）凡士林 为液体、半固体与固体烃类的半固体混合物。
无刺激，不酸败，有适宜的粘稠性和涂展性；能与多种药物 配伍。但是吸水性差。
（2）羊毛脂 为羊毛上脂肪性物质的混合物。本品过于粘 稠，不适宜单独作基质，常与凡士林合用，并可改善凡士林 的吸水性。
（3）液状石蜡 为各种液体烃的混合物，主要用于研磨不 溶于水的主药。
定量释药系统主要有：①渗透泵式：是将药物装入塑料 囊内，囊的一端有一小口，可容药物排出，药囊另一侧室为 半渗透囊，内储渗透活性物质。放入水中后，由于渗透作用， 促使药物以恒定速率释放；②蚀解式：是将药物与高分子化 合物制成药膜，在药物释出时，药膜逐渐蚀解；③储囊式： 是用高分子膜包裹药物，放入水中后，药物能从膜内逐渐释 出。只要囊膜内保持一定含药量，囊外液体经常流动更新， 释药速率就能保持稳定。
2.制备工艺 中性玻璃瓶贮存药液稳定，遇光不稳定的可选 用茶色瓶；塑料包装应选用无毒塑料瓶。与输液不同的是， 采用饱和吸收方法处理，先用0.5%~1.0%碳酸钠煮沸15min， 防冷，刷搓，再用常水冲洗干净，继用0.3%盐酸煮沸15min， 常水冲洗干净，最后用过滤的蒸馏水洗净，煮沸灭菌备用。
（1）配液、过滤 药物、附加剂用适量溶媒溶解，必要时 可加药用炭处理，经滤棒、垂熔玻璃滤球或微孔滤膜过滤至 澄明，加溶媒至足量，灭菌后作半成品检查。