常见抗精神病药物不良反应识别与处理原则

常见抗精神病药物不良反应识别与处理原则
一、概念与发展历史
（一）概念
抗精神病药物（antipsychotic drugs）主要用于治疗精神分裂症、躁狂发作和其他具有精神病性症状的精神障碍。

（二）抗精神病药物治疗的靶症状
⒈ 焦虑抑郁；
⒉ 阳性症状
⒊ 阴性症状；
⒋ 认知症状；
⒌ 攻击敌意。

（三）多巴胺假说
⒈ 苯丙胺致精神病；
⒉ 溴隐亭致精神病；
⒊ 早期抗精神病药均有 D2，受体拮抗作用；
⒋ 无 EPS（锥体外系反应），无疗效；
⒌ 高效价药物也具有较高的 EPS 发生率。

四）背景
氯丙嗪（1952）问世是精神病药物治疗史上的一次变革，但分裂症治疗仍面临着许多困难，包括疗效不佳（尤其是对阴性症状），药物不良反应（过度镇静、植物神经系统症状、运动障碍等）。

（五）精神病性障碍药物治疗的发展
⒈ ECT（电抽搐治疗）
⒉ 第一代抗精神病药物：氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇、氟奋乃静、甲硫达嗪、洛沙平。

⒊ 第二代抗精神病药物：氯氮平、利培酮、齐哌西酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑。

二、作用机制、分类、适应症和禁忌症
（一）（传统）第一代抗精神病药物
⒈ 主要作用机理为阻断中枢 D2 受体；
⒉ 治疗中可产生锥体外系反应和催乳素水平升高；
⒊ 高效价：氟哌啶醇；
⒋ 中效价：奋乃静；
⒌ 低效价：氯丙嗪。

（二）（新型）第二代抗精神病药物
⒈ 5-羟色胺与多巴胺拮抗剂(serotonic dopamine antagonists，SDA)，同时拮抗DA 与5-HT 而产生抗精神病药效的新型抗精神病药物：利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、舍吲哚(sertindole)；
⒉ 多受体作用拮抗剂：氯氮平、奥氮平(olanzapine)，喹硫平(quetiapine)等；
⒊ 选择性 D2/D3 拮抗剂：阿米舒必利(amisulpride)；⒋ 多巴胺受体部分拮抗剂：阿立哌唑(aripiprazloe)。

（三）适应证抗精神病药物主要用于治疗精神分裂症和预防精神分裂症的复发，控制躁狂发作，还可以用于其他具有精神病性症状的非器质性或器质性精神障碍。

（四）禁忌证
⒈ 严重的心血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病以及有严重的全身感染时禁用；
⒉ 甲状腺功能减退和肾上腺皮质功能减退、重症肌无力、闭角型青光眼禁用；
⒊ 既往有同种药物过敏者禁用；
⒋ 白细胞过低、老年人、孕妇和哺乳期妇女等应慎用；
⒌ 每一药物的应用应参照药品说明书中的禁忌证。

三、不良反应及其处理
（一）抗精神病药物的副作用
⒈ 抗胆碱能不良反应；
⒉ 镇静作用；
⒊ 癫痫；
⒋ 体位性低血压；
⒌ Q-T 间期延长；
⒍ 转氨酶升高；
⒎ 催乳素相关不良反应；
⒏ 血液学：粒缺等；
⒐ 血栓栓塞
2；⒑ 糖尿病；
⒒ 体重增加；
⒓ TD；
⒔ EPS。

（二）抗精神病药阻断受体的临床结果（见表 1）
（三）表 1 抗精神病药阻断受体的临床结果
（三）不良反应的分类
⒈ 与 D2 受体阻滞有关⑴ EPS：急性肌张力障碍、类帕金森综合征、静坐不能迟发性运动障碍；⑵ 闭经泌乳。

⒉ 与 D2 受体阻滞无关⑴ 可能危及生命的不良反应；⑵ 其他的不良反应。

（四）精神分裂症的多巴胺假说图 1 精神分裂症的多巴胺假说
（五）多巴胺通路阻断的结果（见图 2）图 2 多巴胺通路阻断的结果
黑质纹状体通路的多巴胺受体长期阻断，可引起受体功能上调，其后果是迟发性运动障碍（TD），这是一种不可逆的严重不良反应。

（六）与 D2 阻滞有关不良反应的处理
⒈ 锥体外系反应（Effects of extrapyramidal system，EPS）⑴ 急性肌张力障碍：出现最早，男性和儿童比女性更常见呈现不由自主的、奇特的表现，包括眼上翻、斜颈、颈后倾、面部怪相和扭曲等。

处理：肌注东莨菪碱 0.3mg 或异丙嗪 25mg；⑵ 静坐不能：在治疗 1~2 周后最为常见，表现为无法控制的激越不安、不能静坐、反复走动或原地踏步。

处理：苯二氮䓬类药和-受体阻滞剂如普萘洛尔等。

⒉ 锥体外系反应（Effects of extrapyramidal system，EPS）⑴ 类帕金森综合征：最为常见，在治疗的最初 1~2 个月发生发生率可高达 56%。

表现可归
纳为：运动不能、肌张力高震颤和自主神经功能紊乱。

处理：抗胆碱能药物——盐酸苯海索；⑵ 迟发性运动障碍（tardive dyskinesia，TD）：多见于持续用药几年后，以不自主的、有节律的刻板式运动为特征处理：重在预防、使用最低有效剂量或换用锥体外系反应低的药物。

⒊ 阴性及抑郁症状：选用第二代（新型）抗精神病药物必要时使用抗抑郁剂治疗。

⒋ 闭经泌乳：减量或换用对内分泌影响小的药物。

（七）可危及生命的不良反应
⒈ 粒细胞缺乏⑴ 氯氮平：①粒细胞缺乏发生率：1%~2%；②前 6 个月危险性最大；③与氯氮平的剂量无关，发生速度很快；④死亡率：1/10,000。

⑵ 第一代药物及其他第二代药物：血液学危险发生率：1/1500~2500。

⑶ 处理：重在预防和检测；如有发生，换药和升白细胞处理。

⒉ 猝死心源性猝死⑴ QTc 延长，尖端扭转性室速，猝死。

①硫利达嗪；②舒必利；③氟哌啶醇；④寿廷多；⑤齐拉西酮；⑥利培酮；⑦氯氮平：心肌炎，心肌病。

⑵ 处理：重在预防，定期检测 ECG，纠正低钾；发现 QTc 延长及时减药或换药。

⒊ 恶性综合征⑴ 一种少见的、严重的不良反应；⑵ 临床特征是：意识波动、肌肉强直、高热和自主神经功能不稳定；⑶ 处理：停用抗精神病药物，给予支持性治疗。

可以使用肌肉松弛剂硝苯呋海因（dantrolene）和促进中枢多巴胺功能的溴隐亭治疗。

⒋ 其他的不良反应
⑴ 中枢神经系统① 镇静作用：H1 和胆碱能拮抗有关，减量或换用镇静作用弱的药物。

② 记忆受损：和抗胆碱能作用有关，使用最小有效剂量。

③ 癫痫发作：氯氮平、氯丙嗪和硫利达嗪多见，避免在高危人群中使用，使用最小有效剂量。

④ 抗精神病药物 H1 受体结合率（见图 3）图 3 抗精神病药物 H1受体结合率
⑵ 自主神经的不良反应① 抗胆碱：表现口干、视力模糊、排尿困难和便秘等。

处理减量或换用抗胆碱作用弱的药物；② 肾上腺素能阻滞：表现体位性低血压、反射性心动过速以及射精的延迟或抑制。

处理：嘱咐患者起床或起立时动作要缓慢，让患者头低脚高位卧床，严重病例应输液并给予升压药物（禁用肾上腺素）。

③ 抗胆碱能副作用（见表 2）抗胆碱能副反应能够损伤认知功能——中枢抗胆碱能毒性能导致记忆及认知受损，思维紊乱谵妄，嗜睡及幻觉……这些症状更多见于用强抗胆碱能效果的治疗中。

” ——美国精神科学会治疗指南（1997 年）表 2 抗胆碱能副作用
⑶ 代谢内分泌的不良反应体重增加体重增加可能机理① H1 受体拮抗：对食欲直接作用，镇静作用，活动减少；② 很多 H1 拮抗剂如抗抑郁药，中枢抗组胺药都明显增加体重；③ 5-HT2c 拮抗：缺乏 5-HT2c 受体的实变小鼠贪食，明显肥胖，出现胰岛素抵抗 5-HT2c 激动剂右旋芬氟拉明减少食欲，可减肥；④ 瘦素：调节胰岛素分泌和能量代谢瘦素调节障碍可引起早年肥胖和瘦素水平升高Olan和cloz是否对瘦素内稳态有直接作用或是由于体重增加和脂肪增多使瘦素升高尚不清楚。

⑤ 抗精神病药物所致短期体重增加。

⑷ 其他① 肝功能损害：常见为 ALT 升高，胆汁阻塞性黄疸罕见，多为一过性。

处理：轻者不必停药，合并护肝治疗；重者或出现黄疸者应立即停药，加强护肝治疗；② 变态反应：包括药疹、伴发热的哮喘、水肿、关节炎和淋巴结病。

严重的药疹可发生剥脱性皮炎，应立即停药并积极处理。

四、精神分裂症治疗的全病程管理
（一）全病程的概念
⒈ 精神病前期：前驱症状；
⒉ 精神病期：急性精神病；
⒊ 恢复期/残留期：残留症状。

（二）全病程治疗与不良反应管理全病程治疗观念下需要注重的不良反应：
⒈ 猝死和粒细胞缺乏等致死性不良反应；
⒉ 镇静作用对患者社会功能的影响；
⒊ 抗胆碱能作用对认知功能的损害；
⒋ 抗精神病药物所引起的躯体性疾病；
⒌ 重增加及其所引起的后果；
⒍ EPS、TD 对依从性的影响；
⒎ 催乳素相关不良反应的处理。

（三）抗精神病药：维持治疗
⒈ 维持治疗用于疾病稳定期，也可包括恢复期；
⒉ 维持剂量通常比有效剂量低；
⒊ 精神分裂症的 5 年内复发率在 75%以上。

⒋ 维持治疗时间尚无公认标准⑴ John Kane 主张，首发病人 5 年，复发病人终身；⑵ Csernansky 介绍，分裂症患者应终身治疗。

（四）药物维持治疗时间美国《综合精神病学教科书第 7 版》
⒈ 首次发作者药物维持 1~2 年；
⒉ 多次发作者药物维持至少 5 年；
⒊ 具有自杀、暴力或攻击行为者药物维持更长；
⒋ 急性期后的头 3~6 个月更易于复发，应充分巩固治疗；
⒌ 巩固治疗完成后的减量，应采用每 6 个月减低大约 20%剂量的方式，直到达到最低有效维持剂量。

（五）药物维持治疗的剂量维持剂量通常比有效剂量低
⒈ 传统药物的维持剂量可逐渐减至有效剂量的 1/2 左右
⒉ 新一代药物（除氯氮平外）通常采用有效剂量或略低剂量维持。