肿瘤与免疫-肿瘤免疫治疗课件
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对 Mφ 的刺激作用。 刺激特异性TDTH的产生，间接活化Mφ 。 刺激NK细胞增殖。 非特异性刺激单核巨噬细胞。 促进IL-2和IL-4对B细胞的作用。 临床应用 黑色素瘤：瘤灶内直接注射 浅表性膀胱癌：膀胱内滴注
报道实例
卡介苗的临床应用（黑色素瘤）
皮肤转移灶内BCG直接注射可使60%左右接受注射的病灶消退，而且有
答能力，而达到杀伤肿瘤细胞。
1.免疫因子
①胸腺素(Thymosin)，转移因子(Transter factor) 免疫核糖核酸(Immune RNA)
②细胞因子: IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IL-2, TNF-α等
2.微生物制剂
卡介苗(BCG)，CpG寡聚脱氧核苷酸(CpG ODN)
组织特异性蛋白(分化抗原) 突变的抑癌基因产物 抗独特型抗体(Anti-Id-Ab)
举例
ras12密码子突变: 胰腺癌 BCR/abl重排产物: CML MAGE家族: 黑色素瘤，乳腺癌 EBV: Burkett淋巴瘤，鼻咽癌 HPV: 宫颈癌 HBV: 肝细胞癌 酪氨酸酶: 黑色素瘤 P53: 多种肿瘤 TCR Id: T细胞淋巴瘤
CpG寡聚脱氧核苷酸
Activation of innate and adaptive immunity by TLR9 activation. Among human immune cells, only B cells and pDCs constitutively express TLR9. These cells endocytose DNA into an endosomal compartment where it binds to TLR9, forming a signaling complex. If the DNA contains unmethylated CpG motifs, TLR9 is stimulated, and the cell becomes activated. In pDCs, this results in type I IFN secretion, which activates NK cells, monocytes, and other APCs, and in the pDC maturation into a more effective APC able to activate naive T cells. Opposing these immune boosting effects, pDCs activated through TLR9 also mediate immune-suppressive effects through counter regulatory factors such as indoleamine 2,3-dioxygenase (35, 36) and the generation of Tregs. In B cells, TLR9 stimulation results in the secretion of proinflammatory cytokines, such as IL-6, and in the release of immune regulatory cytokines that might limit the intensity of the inflammatory response, such as IL-10. TLR9 activation of B cells confers a greatly increased sensitivity to antigen stimulation and enhances their differentiation into antibody-secreting plasma cells. On balance, these immune effects of CpG DNA generally promote strong Th1 CD4+ and CD8+ T cell responses. However, the concurrent activation of counter regulatory pathways such as the induction of Tregs limit TLR9-induced immune activation, offering a potential for enhancing the therapeutic efficacy of TLR9 agonists by coadministration of antagonists of one or more of these inhibitory pathways.
15%未接受注射的病灶也消退，提示局部注射可导致全身性抗肿瘤免疫的 建立。总共包括269名患者的16项使用这一方法的研究都获得不同程度的 疗效，完全缓解率最高达90%(范围7-90%)，部分缓解率范围为5-50%。
在一项结合放疗的试验中，74%患者获得完全缓解，另外5%患者获得 部分缓解。
BCG瘤内注射疗法可提高患者生存率。不用BCG治疗的皮肤癌复发患者， 存活时间的中值为13.3月，而接受BCG瘤内注射患者的5年生存率达27%。 有相当一部分原发性黑色素瘤患者经皮内注射BCG治疗后，长期存活。
细胞因子
Function of cytokines in host defense
细胞因子杀伤肿瘤细胞的效应机制
① 上调免疫细胞的表面分子和受体的表达； ② 促进DC细胞的成熟,增强T细胞的增殖、分化和CTL的活
化和效应功能，刺激B细胞产生抗体，提高NK细胞活性， 激发巨噬细胞等产生抗肿瘤免疫应答； ③ 促进免疫效应细胞释放淋巴毒素和效应分子杀伤肿瘤； ④ 促进肿瘤细胞表达MHC分子，增强肿瘤细胞的免疫原性 和对效应细胞的敏感性； ⑤ 某些细胞因子具有直接破坏肿瘤细胞和促使其发生凋 亡的作用，如TNF。
细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK） 淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK） DC介导的免疫治疗 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL) 抗体（Antibody） 免疫偶联物（Immuno-conjugates） 嵌合抗原受体（CAT）
BCG: Bacille Calmette-Guerin, CpG ODN: CpG Oligodeoxynucleotide, HSP: heat shock protein, CIK: cytokine inducing killer cell, LAK: lymphokine activated killer cell, TIL: tumor-infiltration lymphocytes, CAT：chimeric antigen receptor
卡介苗的临床应用（浅表性膀胱癌）
BCG膀胱内滴注可以消除肉眼可见的浅表性膀胱癌，并能预防复发。 膀胱内注射BCG用于预防膀胱癌复发，可以显著延迟疾病的进展，延 长保留膀胱的时间，提高总存活率。5项追踪期范围为12-60月的随机研究 发现，具有高度复发危险的患者，用膀胱内注射BCG治疗者，70%保持无瘤； 而用反复尿道内切除者，仅有31%的患者保持无瘤。
Approved immune therapies for cancer
ADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity; CDC, complement-dependent cytotoxicity; CLL, chronic lymphocytic leukaemia; CTLA4, cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4; EGFR, epidermal growth factor receptor; FDA, US Food and Drug Administration; IgG, immunoglobulin G; INFa; interferon-a; NHL, non-Hodgkin’s lymphoma; NSCLC, non-small-cell lung cancer; SCCHN, squamous cell carcinoma of the head and neck; VEGF, vascular endothelial growth factor. *Based on information from the European Medicines Agency. ‡Not recommended for patients with colorectal cancer whose tumours express mutated KRAS.
二、特异性主动免疫疗法 1. 肿瘤疫苗 2. 抗独特型抗体作为疫苗
肿瘤疫苗
使用肿瘤疫苗的原理 肿瘤疫苗分类 肿瘤疫苗治疗肿瘤的可能影响因素
使用肿瘤疫苗的原理
① 肿瘤细胞表达肿瘤抗原并被机体免疫系统 所识别；
② 肿瘤疫苗刺激主动特异性抗肿瘤应答免疫， 激发或加强宿主免疫以消灭肿瘤；
AntibodΒιβλιοθήκη Baidu therapy of cancer. NATURE REVIEWS.CANCER
VOLUME 12 APRIL 2012
主动免疫治疗
(Active Immunotherapy)
一、非特异性主动免疫疗法 二、特异性主动免疫疗法
一、非特异性主动免疫疗法
非特异性地激发机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫应
3.化学合成药物
左旋咪唑(Levamisole，LMS)
4.中药制剂(滋阴、补气、补血)
人参、黄芪等(主要为多糖成分)
卡介苗
制剂 牛型结核杆菌或其细胞壁成分或细胞骨架成分，BCG
中的有效成分是胞壁酰二肽(muramyl dipeptide，MDP)。 作用机制 直接活化Mφ ，刺激Mφ 表达IL-6、IL-1, 增强IFN-
肿瘤免疫治疗 Tumor immunotherapy
概述 主动免疫疗法 被动免疫疗法
概述
Paul Ehrlich’s magic bullet concept:100 years of progress, Nature Reviews/Cancer Vol.8, 2008
NATURE REVIEW/CANCER, 2008,Vol.8:299-307
(基因重组产物)
④DNA疫苗
基因转染DC、肿瘤细胞等 肿瘤抗原基因＋质粒
① 细胞疫苗
肿瘤细胞疫苗 DC疫苗 DC /肿瘤融合细胞
肿瘤细胞疫苗
DC疫苗
特征
制备和应用
DC /肿瘤融合细胞
适用于大多数肿瘤抗原还未鉴定的肿瘤。
②肿瘤抗原疫苗
肿瘤抗原的来源和应用
来源
癌基因产物
静止基因产物 病毒基因产物
外显子1
外显子2
外显子3
开放阅读框
MAGE-1基因 X染色体q28区
mRNA
161
169
230
238
EADPTGHSY
SAYGEPRKL
MAGE-1蛋白 309氨基酸
HLA-A1
HLA-Cw16
MAGE-1.Cw16 肽段
MAGE-1基因、编码蛋白和抗原肽
MAGE1基因定位于X染色体q28区，mRNA转录表达的MAGE-1蛋白为309氨基酸，由 HLA-A1和HLA-Cw16提呈的抗原肽位于161～169和230～238区域氨基酸序列。
③ 肿瘤患者中许多已知的和未知的因素（肿 瘤免疫原性）造成了免疫应答的失败。
肿瘤疫苗分类
＊根据应用目的分类
①预防性肿瘤疫苗 ②治疗性肿瘤疫苗
＊根据肿瘤疫苗中肿瘤抗原的存在形式分类
①细胞疫苗
灭活肿瘤细胞、DC 、 DC/肿瘤融合细胞
②肿瘤抗原疫苗 肿瘤细胞裂解物、肿瘤抗原、抗原肽
③基因工程疫苗 肿瘤抗原、细胞因子或协同刺激分子等
肿瘤免疫治疗分为主动免疫疗法和被动免疫疗法两大 类。前者着重激发机体抗肿瘤免疫应答能力；后者向宿主 转移有抗肿瘤活性的治疗因子或细胞，抑制肿瘤生长。
肿瘤免疫疗法的分类及常用的生物制剂
分类
治疗因子或细胞
主动免疫疗法
非特异性 特异性
被动免疫疗法 非特异性
特异性
BCG、CpG ODN、HSP、IFN-等 减毒或灭活的瘤苗、修饰的瘤苗、 肿瘤抗原肽疫苗和基因重组产物
报道实例
卡介苗的临床应用（黑色素瘤）
皮肤转移灶内BCG直接注射可使60%左右接受注射的病灶消退，而且有
答能力，而达到杀伤肿瘤细胞。
1.免疫因子
①胸腺素(Thymosin)，转移因子(Transter factor) 免疫核糖核酸(Immune RNA)
②细胞因子: IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IL-2, TNF-α等
2.微生物制剂
卡介苗(BCG)，CpG寡聚脱氧核苷酸(CpG ODN)
组织特异性蛋白(分化抗原) 突变的抑癌基因产物 抗独特型抗体(Anti-Id-Ab)
举例
ras12密码子突变: 胰腺癌 BCR/abl重排产物: CML MAGE家族: 黑色素瘤，乳腺癌 EBV: Burkett淋巴瘤，鼻咽癌 HPV: 宫颈癌 HBV: 肝细胞癌 酪氨酸酶: 黑色素瘤 P53: 多种肿瘤 TCR Id: T细胞淋巴瘤
CpG寡聚脱氧核苷酸
Activation of innate and adaptive immunity by TLR9 activation. Among human immune cells, only B cells and pDCs constitutively express TLR9. These cells endocytose DNA into an endosomal compartment where it binds to TLR9, forming a signaling complex. If the DNA contains unmethylated CpG motifs, TLR9 is stimulated, and the cell becomes activated. In pDCs, this results in type I IFN secretion, which activates NK cells, monocytes, and other APCs, and in the pDC maturation into a more effective APC able to activate naive T cells. Opposing these immune boosting effects, pDCs activated through TLR9 also mediate immune-suppressive effects through counter regulatory factors such as indoleamine 2,3-dioxygenase (35, 36) and the generation of Tregs. In B cells, TLR9 stimulation results in the secretion of proinflammatory cytokines, such as IL-6, and in the release of immune regulatory cytokines that might limit the intensity of the inflammatory response, such as IL-10. TLR9 activation of B cells confers a greatly increased sensitivity to antigen stimulation and enhances their differentiation into antibody-secreting plasma cells. On balance, these immune effects of CpG DNA generally promote strong Th1 CD4+ and CD8+ T cell responses. However, the concurrent activation of counter regulatory pathways such as the induction of Tregs limit TLR9-induced immune activation, offering a potential for enhancing the therapeutic efficacy of TLR9 agonists by coadministration of antagonists of one or more of these inhibitory pathways.
15%未接受注射的病灶也消退，提示局部注射可导致全身性抗肿瘤免疫的 建立。总共包括269名患者的16项使用这一方法的研究都获得不同程度的 疗效，完全缓解率最高达90%(范围7-90%)，部分缓解率范围为5-50%。
在一项结合放疗的试验中，74%患者获得完全缓解，另外5%患者获得 部分缓解。
BCG瘤内注射疗法可提高患者生存率。不用BCG治疗的皮肤癌复发患者， 存活时间的中值为13.3月，而接受BCG瘤内注射患者的5年生存率达27%。 有相当一部分原发性黑色素瘤患者经皮内注射BCG治疗后，长期存活。
细胞因子
Function of cytokines in host defense
细胞因子杀伤肿瘤细胞的效应机制
① 上调免疫细胞的表面分子和受体的表达； ② 促进DC细胞的成熟,增强T细胞的增殖、分化和CTL的活
化和效应功能，刺激B细胞产生抗体，提高NK细胞活性， 激发巨噬细胞等产生抗肿瘤免疫应答； ③ 促进免疫效应细胞释放淋巴毒素和效应分子杀伤肿瘤； ④ 促进肿瘤细胞表达MHC分子，增强肿瘤细胞的免疫原性 和对效应细胞的敏感性； ⑤ 某些细胞因子具有直接破坏肿瘤细胞和促使其发生凋 亡的作用，如TNF。
细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK） 淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK） DC介导的免疫治疗 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL) 抗体（Antibody） 免疫偶联物（Immuno-conjugates） 嵌合抗原受体（CAT）
BCG: Bacille Calmette-Guerin, CpG ODN: CpG Oligodeoxynucleotide, HSP: heat shock protein, CIK: cytokine inducing killer cell, LAK: lymphokine activated killer cell, TIL: tumor-infiltration lymphocytes, CAT：chimeric antigen receptor
卡介苗的临床应用（浅表性膀胱癌）
BCG膀胱内滴注可以消除肉眼可见的浅表性膀胱癌，并能预防复发。 膀胱内注射BCG用于预防膀胱癌复发，可以显著延迟疾病的进展，延 长保留膀胱的时间，提高总存活率。5项追踪期范围为12-60月的随机研究 发现，具有高度复发危险的患者，用膀胱内注射BCG治疗者，70%保持无瘤； 而用反复尿道内切除者，仅有31%的患者保持无瘤。
Approved immune therapies for cancer
ADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity; CDC, complement-dependent cytotoxicity; CLL, chronic lymphocytic leukaemia; CTLA4, cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4; EGFR, epidermal growth factor receptor; FDA, US Food and Drug Administration; IgG, immunoglobulin G; INFa; interferon-a; NHL, non-Hodgkin’s lymphoma; NSCLC, non-small-cell lung cancer; SCCHN, squamous cell carcinoma of the head and neck; VEGF, vascular endothelial growth factor. *Based on information from the European Medicines Agency. ‡Not recommended for patients with colorectal cancer whose tumours express mutated KRAS.
二、特异性主动免疫疗法 1. 肿瘤疫苗 2. 抗独特型抗体作为疫苗
肿瘤疫苗
使用肿瘤疫苗的原理 肿瘤疫苗分类 肿瘤疫苗治疗肿瘤的可能影响因素
使用肿瘤疫苗的原理
① 肿瘤细胞表达肿瘤抗原并被机体免疫系统 所识别；
② 肿瘤疫苗刺激主动特异性抗肿瘤应答免疫， 激发或加强宿主免疫以消灭肿瘤；
AntibodΒιβλιοθήκη Baidu therapy of cancer. NATURE REVIEWS.CANCER
VOLUME 12 APRIL 2012
主动免疫治疗
(Active Immunotherapy)
一、非特异性主动免疫疗法 二、特异性主动免疫疗法
一、非特异性主动免疫疗法
非特异性地激发机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫应
3.化学合成药物
左旋咪唑(Levamisole，LMS)
4.中药制剂(滋阴、补气、补血)
人参、黄芪等(主要为多糖成分)
卡介苗
制剂 牛型结核杆菌或其细胞壁成分或细胞骨架成分，BCG
中的有效成分是胞壁酰二肽(muramyl dipeptide，MDP)。 作用机制 直接活化Mφ ，刺激Mφ 表达IL-6、IL-1, 增强IFN-
肿瘤免疫治疗 Tumor immunotherapy
概述 主动免疫疗法 被动免疫疗法
概述
Paul Ehrlich’s magic bullet concept:100 years of progress, Nature Reviews/Cancer Vol.8, 2008
NATURE REVIEW/CANCER, 2008,Vol.8:299-307
(基因重组产物)
④DNA疫苗
基因转染DC、肿瘤细胞等 肿瘤抗原基因＋质粒
① 细胞疫苗
肿瘤细胞疫苗 DC疫苗 DC /肿瘤融合细胞
肿瘤细胞疫苗
DC疫苗
特征
制备和应用
DC /肿瘤融合细胞
适用于大多数肿瘤抗原还未鉴定的肿瘤。
②肿瘤抗原疫苗
肿瘤抗原的来源和应用
来源
癌基因产物
静止基因产物 病毒基因产物
外显子1
外显子2
外显子3
开放阅读框
MAGE-1基因 X染色体q28区
mRNA
161
169
230
238
EADPTGHSY
SAYGEPRKL
MAGE-1蛋白 309氨基酸
HLA-A1
HLA-Cw16
MAGE-1.Cw16 肽段
MAGE-1基因、编码蛋白和抗原肽
MAGE1基因定位于X染色体q28区，mRNA转录表达的MAGE-1蛋白为309氨基酸，由 HLA-A1和HLA-Cw16提呈的抗原肽位于161～169和230～238区域氨基酸序列。
③ 肿瘤患者中许多已知的和未知的因素（肿 瘤免疫原性）造成了免疫应答的失败。
肿瘤疫苗分类
＊根据应用目的分类
①预防性肿瘤疫苗 ②治疗性肿瘤疫苗
＊根据肿瘤疫苗中肿瘤抗原的存在形式分类
①细胞疫苗
灭活肿瘤细胞、DC 、 DC/肿瘤融合细胞
②肿瘤抗原疫苗 肿瘤细胞裂解物、肿瘤抗原、抗原肽
③基因工程疫苗 肿瘤抗原、细胞因子或协同刺激分子等
肿瘤免疫治疗分为主动免疫疗法和被动免疫疗法两大 类。前者着重激发机体抗肿瘤免疫应答能力；后者向宿主 转移有抗肿瘤活性的治疗因子或细胞，抑制肿瘤生长。
肿瘤免疫疗法的分类及常用的生物制剂
分类
治疗因子或细胞
主动免疫疗法
非特异性 特异性
被动免疫疗法 非特异性
特异性
BCG、CpG ODN、HSP、IFN-等 减毒或灭活的瘤苗、修饰的瘤苗、 肿瘤抗原肽疫苗和基因重组产物