伊马替尼

• Imatinib通过与ATP竞争结合于BCR-ABL融合蛋白，使之因 无ATP而失去磷酸来源，无法完成酪氨酸激酶底物的磷酸化， 达到切断信号传导的目的。
已上市的蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂
美国FDA自2000年至2009年共批准了19个分子 靶向类新型抗肿瘤药物，而同期获批的传统化疗 新药仅有8个。
• 1986-1987年，David Baltimor和Owen witte证实了BCRABL基因表达的BCR-ABL蛋白并导致CML的发生。 • 1990年，加州大学研究人员证实BCR-ABL蛋白具有高度 酪氨酸激酶活性导致CML。 • 1993年，Zimmerman小组设计合成选择性与BCR-ABL蛋 白结合部位竞争的分子甲磺酸伊马替尼商品名为格列卫。
黄雷等，甲磺酸伊马替尼的合成工艺研究[D]
市场前景
• 甲磺酸伊马替尼，商品 名格列卫（glivec）是 瑞士诺华（Novartis） 公司研发的小分子酪氨 酸激酶抑制剂。 • 2001年5月1日，在美国 批准上市，适应症为慢 性粒细胞白血病。2002 年又批准了该药的第二 个适应症：不能动手术 的胃肠道基质瘤。 • 专利将于2018年到期。
伊马替尼的合成
• 胺与酰氯的摩尔比为1:1.5，加入4摩尔的碳酸 钾。 • 以异丙醇为溶剂，2h即可反应完全。 • 反应完成后产品和碳酸钾都会析出，然后用 水洗可洗掉碳酸钾即可得到所需的产品。 • HPCL纯度99%，1%的杂质其中0.4%是哌嗪 基苯甲酸盐酸盐。 • 在实验室中，可得到75%的产率和99.99%的 纯度（过柱子）。 • 每摩尔大约需花费330美元。
N H N N N HN N
N
O
伊马替尼结构式
N
H N
N N HN N
N
O
CH3 NH2
Zimmermann’s route for the preparation of imatinib base ，1993.[1]
NO2
CH3 H N N
NMe2
HNO3
cyanmide
N
isopropanol NaOH reflux,12h
发现背景
• 慢性髓性白血病（CML）是源于多功能性造血干细胞恶性 转移的克隆疾病。CML占所有成人白血病的20%。在诊断 最初阶段大多数患者处于慢性期，而从慢性期进入加速期 需1-2年，而后迅速进入急变期，在急变期的生存中值为2-4 个月。 • 传统的治疗方法是应用细胞毒药、干扰素和异基因造血干 细胞移植。传统方法副作用大。造血干细胞移植是理论上 唯一可以根治CML的方法，不过手术复杂，成功率低，费 用昂贵，而且要有适合的捐赠者。
• • • • 最终产率未知 硝基的那个中间体产率不到50%。 该中间体被无机物污染，给产品带来杂质 最后一步用吡啶做溶剂，需要用柱层析分离，
Loiseleur’s route for the preparation of imatinib base，2003.
N
COOH
N
N
Br N
1-methylpiperazine methanol Pt/C,5bar,H2 80℃ ,20h 70%
N
H N N N
HN
Leabharlann Baidu
N
O
改良的Zimmermann的合成路线：
CH3 NH2 CH3 H N NH
cyanmide HCl,neutralization
NO2
O
NH2
NO2
NMe2
CH3 N N
CH3 H N N
CH3 H N
N
N
+
.2HCl
NH2
N
raney nickel/H2
NO2
N
N
COCl
N
O
N-（5 - 硝基-2 - 甲基苯基）-4 - （3 - 吡 啶基）-2 - 氨基嘧啶的合成
• 采用正丁醇为溶剂，（2 - 甲基-5 - 硝基苯基） 胍与1-吡啶基-3-二甲胺基-2-丙烯酮摩尔比为 1:1.1，沸腾回流9h后，将反应体系倒入水中 即可析出N-（5 - 硝基-2 - 甲基苯基）-4 - （3 - 吡啶基）-2 - 氨基嘧啶固体，过滤即可得到。 • 产率65-70%，HPLC纯度为99.2-99.5%
抗癌药--伊马替尼
主要内容
1、发现背景 2、市场情况 3、作用机制 4、合成方法，制剂 5、参考文献
蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂
• 酪氨酸激酶能催化底物的磷酸化，在细胞内传递信号，激发 髓系细胞增殖，导致CML(慢性髓性白血病)的发生。 • 酪氨酸激酶的活性部位都有一个ATP结合口袋，而酪氨酸激 酶的活性即是通过催化ATP转移磷酸基团到底物的酪氨酸残 基上。即蛋白激酶的磷酸化。
COOMe
COOMe
75%
HN
trimethylaluminlum toluene,Ar 40℃ ,30min
Br
O
+
Loiseleur, O.et al. W.O.Patent 03/066,613, 2003.
NH2
+
N N
NH2
N
N
72%
sodium tert-butylate,rac-BINAP, Pd2(dba)3CHCl3 Ar,xylene,reflux,5h
N
K2 CO3
N H N
N N HN N
Amala Kompella et al.A Facile Total Synthesis for Large-Scale Production of Imatinib Base [J].Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1794−1804
作用机制
• Imatinib通过与 ATP竞争结合于 BCR-ABL融合蛋 白，使之因无 ATP而失去磷酸 来源，无法完成 酪氨酸激酶底物 的磷酸化，达到 切断信号传导的 目的。
酪氨酸激酶小分子抑制剂与该酶的结合 方式
伊马替尼的选择性作用机制
• 它选择性作用于BCR-ABL， c-Kit，PDGFR等酪氨酸激酶。 • Imatinib最初是作为Type1抑 制剂来设计的，随后的结构 研究证实了Imatinib为Type2 的抑制剂。 • Imatinib分子中朝外的酰胺键 通过与变构结合位点上的Glu 残基和DPG序列中的Asp残 基形成氢键来增强了激酶的 结合力。
发现历程
• 1960年，美国宾夕法尼亚大学大学的Peter Nowell和伦敦大 学的David Hungerford首先发现大部分CML患者具有获得 性的染色体异常命名为费城染色体。
• 1973年，Rowley发现它是9号和22号染色体相互易位的结 果。 • 1983年，Grosveld等发现位于9号染色体的c-ABL癌基因移 位至22号染色体的断裂点簇集区末端，形成Ph染色体BCRABL融合基因。
CH3
O
H N
NH
NO2
+
NH2
N
CH3 N
Pd/C Ethyl acetate
CH3 H N N
N
NO2
N
N
H N
N
N
+
.2HCl
pyridine
HN
N N
NH2
N O
N
COCl
Zimmermann, J. CAS no. 120:107056, EP Patent 564,409, 1993.
Zimmermann的路线
参考文献
[1]Eidarus Salah et al，Crystal Structures of ABL-Related Gene (ABL2) in Complex with Imatinib, Tozasertib (VX680), and a Type I Inhibitor of the Triazole Carbothioamide Class[J]. Med. Chem. 2011, 54, 2359–2367 [2]王勇等，蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂的研究进展[J].有机 化学,Vol.31,2011. [3]Yifeng-Liu et al,A Facile Total Synthesis of Imatinib Base and Its Analogues[J].Organic Process Research & Development.Vol. 12, No. 3, 2008
市场情况
• 伊马替尼于2001年批准上市当年即取得1.65 亿美元的显赫佳绩。 • 到2004年被培育成“重磅炸弹”药物销售额 达到16.43亿美元。已在世界90多个国家和地 区销售，08年超过30亿美元，09年超过40亿 美元。 • 当时权威预计到2013年将达到60亿美元。
国内市场
• 于2004年4月17日以格列卫之名在我国批准 上市。早已成为销售达亿元的抗癌药物。 • 目前正大天晴和豪森都已推出了甲磺酸伊马 替尼仿制药并通过了CFDA的审批。 • 治疗慢性粒细胞性白血病的每年花费约 32,000到98,000美元；治疗胃肠道基质肿瘤 每年需花费64,800