世纪药物发现史

世纪药物发现史

20世纪药物化学发展1900年Abel和Takamine利用改进的方法分离得到4g肾上腺素纯品。1901年，肾上腺素作为药品上市。1903年，Stolz等人合成得到肾上腺素。但很快发现合成品的活性是天然品活性的一半，并认识到天然品为左旋化合物，而合成品为消旋体。1908年，Fl?cher用酒石酸和合成的外消旋体作用后，得到纯的光学异构体，Hoechst公司将此光学异构体开发上市。

1902年，茶碱被用作利尿药。

1896年Einhorn从可卡因结构出发合成奥索卡因作为局部麻醉药。1902年Ritsert在奥索卡因的启发下制得苯佐卡因。1910年Einhorn将对氨基苯甲酸酯结构和氨基醇结构相结合，发现了普鲁卡因。从而完成由可卡因结构简化得到对氨基苯甲酸酯类局部麻醉药的工作。

1904年芳香砷化合物用于临床治疗梅毒，直至50年代Fischer和Dilthey合成得到苯巴比妥为第一个5，5-不对称双取代的巴比妥类药物。1911年巴比妥获专利并上市。从此有其它关于5，5-不对称双取代巴比妥类药物的报道。

1905年在已有的抗锥虫药物羟汞甲基苯甲酸钠（Afridolviolet）、锥虫蓝、锥虫红的基础上，研制合成了“无色染料”苏拉明。

1907年酒石酸锑钾用于治疗锥虫感染。1915年McDonagh发现酒石酸锑钾可用于治疗血吸虫病，1919年起在埃及及全球大规模用于治疗血吸虫病，直到发现吡喹酮以后才不再使用。

1908年安替比林上市，一直用到60年代合成得到磺胺。

1910年发现α―甘油基苯基醚具有中枢神经系统作用，其后将其用作肌肉松弛药。

1911年合成得到性质稳定的乙酰胆碱衍生物乙酰甲胆碱、卡巴胆碱、乌拉胆碱，并用作类副交感神经功能药物。

1912年Zuelzer分离纯化得到胰岛素。从吐根中分离得到吐根碱，1949年确定其结构。1952~1960年全合成得到吐根碱。

1914年Kendall从动物甲状腺水解得到甲状腺素结晶，并于1917年确定其结构和开始临床研究。Ewins等从麦角的提取物中分离得到乙酰胆碱。合成尿道消炎药物苯偶氮吡胺类化合物。发现N-丙烯基去甲吗啡，可拮抗吗啡诱导的呼吸道抑制作用。

1912年Iscovesco从动物卵巢中分离得到雌酮；1929年Doisy从怀孕的母马尿中首次分离得到雌酮结晶。

1920年发现汞类利尿药物，1922年制备各种有机汞的利尿药。

1864年从加拉巴豆属植物中分离得到毒扁豆碱，1919年和1923年分别确定其结构，1935年全合成得到毒扁豆碱。1929年发现有抗胆碱酯酶作用，可用于治疗青光眼。

1920年Sp?th全合成麻黄碱成功。1926年麻黄碱在美国批准用于临床，我国于1923年在北京协和医学院由陈先生和Schnide研究从麻黄中提取麻黄碱。

1923年Gulland和Robinson确证了吗啡结构。1950年Gates和Tschudi全合成吗啡成功。

1925年Windaus分离得到洋地黄毒甙的纯品。在对6-甲氧基-8-氨基喹啉衍生物进行研究时，得到扑疟喹。1928年确证其结构。

1926年Hess等人证实在日光照射下可将植物甾醇转化为维生素D，于1927年确认前维生素D是一已知物质——麦角甾醇。1932年Windaus用光照由麦角甾醇制备维生素D成功，并分离得到纯品，命名为麦角骨化醇（Ergocalciferol）。1936

年Windaus确定其化学结构。由于对维生素D的研究成果，Windaus获诺贝尔化学奖。Jansen和Donath分离得到纯品维生素B1的结晶。1933年Williams也提取到维生素B1并确定其结构。1937年Williams和Chine全合成维生素B1成功。

1928年Fleming发现青霉素，并确认其有抗菌活性。Szent-Gyorgyi分离得到维生素C结晶，并于1937年获诺贝尔化学奖。1933年Hirst确定其化学结构，同年Reichstein和Haworth分别成功合成得到维生素C。

1929年发现透明质酸酶可增加药物的吸收。

1930年Butenandt从雌性动物尿中分离得到睾酮，并于1934年确认其结构。同年Ruzicka由胆固醇为原料合成得到睾酮。

1931年Karrer用吸附层析方法分离得到维生素A粗品的油状物，并确认其结构。1937年Holmes和Corbet分离得到维生素A结晶。1947年Isler发明维生素A 的工业化生产方法。

1932年Schwenk和Hildebrandt对雌酮进行氢化还原得到雌二醇，活性是雌酮的8~10倍。1935年Doisy从母猪的卵巢中提取得到雌二醇，也可以从怀孕母马的尿中分离得到雌二醇。

1933年Kuhn分离得到维生素B2结晶，命名为核黄素。1935年Kuhn和Karrer 几乎同时报道全合成成功，并用于工业化生产。

1933年Williams分离得到生物素。1942年DuVigneaud和Melville确证其结构，1943年Folkers全合成生物素成功。

1934年设计合成氯喹。Butenandt和Slotta等人几乎同时宣布从Corpusluteum中分离得到黄体酮。

1935年HaroldKing分离得到筒箭毒碱。Domagk在比较阳离子表面活性剂苯扎氯铵和日常用阴离子肥皂的作用时，发现苯扎氯铵及非长碳链脂肪酸侧链的季铵盐对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有较强的抑制活性。

1935年David等人从公牛的睾丸中分离得到睾丸素，其活性是睾酮的10倍。同年Ruzicka和Wettstein确证其结构。并通过全合成成功。Domagk在研究一系列偶氮类染料的抗菌活性后，报道百浪多息的抗菌活性，于1939年获诺贝尔医学奖。同年Trefouels等报道偶氮基团在体内会代谢生成氨基苯基。Fournenu随即合成其代谢产物4-氨基苯磺酰胺，即磺胺，并通过实验表明该化合物具有百浪多息的活性。1937年Fuller和H?rlern分别报道从病人尿中分离得到磺胺。

1936年Phatak和Leake发现某些呋喃化合物具有杀菌作用。Meso、Reichstein、Wintersteiner和Pfiffner分别从动物肾上腺体中分离得到可的松。Sarett用37步反应成功地合成得到可的松。1948年报道了对可的松合成路线的改进。

1936年Evans分离得到维生素E的纯品，命名为α―生育酚。1937年Fernholz确证其化学结构，1938年Karrer全合成维生素E成功。

Reichstein和Kendall分别于1937年和1938年分离得到氢化可的松。1949年Wndler和Tishler报道全合成氢化可的松。

1937年Reichstein及其同事从动物肾上腺体中提取得到皮甾酮纯品。同年Kendall分离得到去氢皮甾酮，并全合成成功。

30年代瑞士和德国科学家在研究一系列阿托品合成产物时制得度冷丁，发现其具有解痉作用。1937年Hoechst公司的Schaurnann研究这类化合物的药理作用时，发现度冷丁具有阿片样作用，且成瘾性和呼吸道刺激作用较小。