糖尿病和高血脂症个体化药物治疗刘昭前
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60－120mg/日 25-75mg/日
250mg－750mg/日
治疗个体差异
目前治疗模式下存在问题——治疗个体差异
常用口服降糖药的应用剂量 范围波动幅度很大
有研究表明，30％的患者在 服用正常剂量的二甲双胍时 会出现较为明显的胃肠道反 应，少数患者还会发生更为 严重的乳酸性酸中毒
口服降糖药 药在疗效和 不良反应存 在明显个体 差异，呈现 多样化结果
➢典型特征：高血糖为主要标志，并伴有“三多一少”症 。
➢诊断：空腹血糖：≥7mmol/L 或餐后血糖： ≥11.1mmol/L 三多：多饮、多食、多尿 一少：体重减少
临床表现
临床表现 糖尿病并发症的分类
急性
酮症酸中毒 高渗性昏迷 乳酸性酸中毒
大血管
慢性 微血管
冠心病 脑卒中 外周血管病
糖尿病肾病 视网膜病变 神经病变
相关基因
CYP2C9 CYP2C19
CYP2C8 CYP2C9 PPARr CYP2C8 CYP3A
OCT1 OCT2
药物代谢酶的遗传变异
1. CYP450(cytochrome P450) Catabolizing drug into inactive metabolites Bioactivating prodrugs into their active forms
2、胰岛素制剂
口
3、胰岛素降解抑制剂
服
4、胰岛素促泌剂
降
（1）磺酰脲类药物
糖
（2）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物
药
（4）类胰高糖素肽-1
针对葡萄糖产生过多的药物 1、α-葡萄糖苷酶抑制剂 2、糖异生抑制剂
针对胰岛素抵抗的药物 1、噻唑烷二酮类（胰
岛素增敏剂） 2、双胍类药物 3、胰岛素受体激动剂 4、L-酪氨酸衍生物 5、化学元素
利用先进的分子生物学技术对不同个体的药物相关 基因进行解读，临床医生可以根据病人的基因型资料实 施给药方案，并“量体裁衣”式地对病人合理用药，以 提高药物的疗效和降低药物的毒副反应，同时减轻病人 的痛苦和经济负担。
Prevalence of T2DM
糖尿病个体化药物治疗
➢糖尿病概况
发生与致病 治疗
正常
遗传
胰岛素抵抗
糖尿病基因 糖尿病相关基因
胰岛素分泌↓ 2型糖尿病
年龄(岁)
20
环境
30
40
50
肥胖
饮食
60
活动
糖尿病的治疗
➢ 目前不能根治
主要是：控制血糖到正常水平，并减少并发症的发生。 药物包括：胰岛素和口服降糖药。
➢ 治疗糖尿病的原则
总体原则：早期治疗、长期治疗、综合治疗、治疗措施个体化
Bailey CJ．Biguanides and NIDDM．Diabetes Care 1992；15：755-772．
常用口服降糖药与影响其疗效的相关基因
类别
磺脲类
噻唑烷二酮类 氯茴苯酸类 双胍类
药物
甲苯磺丁脲 格列吡嗪 格列美脲 格列喹酮 格列本脲 罗格列酮 曲格列酮 吡格列酮 瑞格列奈 那格列奈 苯乙双胍 二甲双胍
包括营养不良型、继发性糖尿病等
糖尿病发病机制
1
环境因素
型
糖
尿
遗传因素
病
发
免疫紊乱
病
机
制
1型糖尿病
病毒感染（柯萨奇） 某些食物（牛奶）、化学制剂
HLAII类基因-DR3和DR4
胰岛B细胞免疫性损害 GAD、ICA、IAA等（+）
胰岛B细胞进行性广泛破 坏达90%以上至完全丧失
糖尿病发病机制
2型糖尿病的发病机制
糖尿病和高血脂症个体化药 物治疗刘昭前
个体化药物治疗
个体化医学的基础
➢基因在所有人类疾病和健康中起重要作用 ➢人类基因组序列为发现疾病基因提供了基础 ➢遗传信息对疾病诊断、治疗和预后有重要作用 ➢个人遗传信息在医疗保健中起着重要作用 ➢遗传信息已用于药物的开发和评价
个体化治疗(personalized therapy)
临床分型
1型糖尿病
胰岛β细胞破坏，使胰岛 素分泌绝对不足。
多见于青少年，必须用胰岛素治疗
2型糖尿病
胰岛素分泌异常和靶组织 对胰岛素敏感性降低。
多见于中老年， （多）饮食控制＋口服降糖药；（少）用胰岛素
妊娠期糖尿病
妊娠期才发现或才被诊断 的糖尿病或糖耐量异常。
其他特殊类型
胰岛细胞功能的遗传缺陷 胰岛素作用的遗传缺陷 内分泌系统疾病感染、药 物或化学物质等。
Othe rs6.8% CYP3A50.2%
CYP3A420%
CYP1A28% CYP2A613%
CYP2B66%
CYP2E19%
CYP2D62% CYP2C194%
CYP2C91ຫໍສະໝຸດ Baidu%
CYP2C812%
药物代谢酶的遗传变异
➢药物效应个体差异
CYP450 转运体OAYP,OCT,MDR PPAR过氧化物酶体增生激活受体(PPAR)
➢个体化用药
磺脲类 噻唑烷二酮类 氯茴苯酸类 双胍类
糖尿病概况
糖尿病是全球第4位致死性疾病，在中国是第3位致死因素。 目前全球约有2.39亿人患有糖尿病。中国约有2500万糖尿 病患者，若加上潜在人群，受糖尿病威胁的总数达到4000 万人。到2025年，中国患者预计可达5000万以上。
类别
磺脲类
噻唑烷二酮类 氯茴苯酸类 双胍类
药物效应多态性
常用口服降糖药的应用剂量范围 药物
甲苯磺丁脲 格列吡嗪 格列美脲 格列喹酮 格列本脲 罗格列酮 吡格列酮 瑞格列奈 那格列奈 苯乙双胍 二甲双胍
剂量范围 500－2000mg/日
2.5～20mg/日 1－6mg/日
15～180mg/日 5－10mg/日 4－8mg/日 15－30mg/日 0.5－4mg/日
全球患者数（亿） 3
2.5
3.00 2.39
2
1.75
1.5 1.20
1.35
1
0.5
0 1994年 1997年 2000年 2010年 2025年
在发达国家上升45％， 在发展中国家上升200％
糖尿病患病率呈全球 性增加，发展中国家尤 为明显
糖尿病发生与致病
一、糖尿病
由于遗传、环境、免疫等因素相互作用，导致胰岛素 分泌绝对或相对不足，引起蛋白质、脂肪、水和电解质 等一系列代谢紊乱综合征。
治疗要点：国际糖尿病联盟（IDF）提出糖尿病现代治疗的5个 要点：糖尿病教育、饮食控制、运动治疗、血糖监测、药物治 疗
治疗目标：纠正代谢紊乱，消除糖尿病及其相关问题的症状， 防止或延缓并发症的发生，延长寿命，降低病死率，提高生活 质量。
口服降糖药分类
针对胰岛素不足的药物
1、β细胞修复剂或再生剂
250mg－750mg/日
治疗个体差异
目前治疗模式下存在问题——治疗个体差异
常用口服降糖药的应用剂量 范围波动幅度很大
有研究表明，30％的患者在 服用正常剂量的二甲双胍时 会出现较为明显的胃肠道反 应，少数患者还会发生更为 严重的乳酸性酸中毒
口服降糖药 药在疗效和 不良反应存 在明显个体 差异，呈现 多样化结果
➢典型特征：高血糖为主要标志，并伴有“三多一少”症 。
➢诊断：空腹血糖：≥7mmol/L 或餐后血糖： ≥11.1mmol/L 三多：多饮、多食、多尿 一少：体重减少
临床表现
临床表现 糖尿病并发症的分类
急性
酮症酸中毒 高渗性昏迷 乳酸性酸中毒
大血管
慢性 微血管
冠心病 脑卒中 外周血管病
糖尿病肾病 视网膜病变 神经病变
相关基因
CYP2C9 CYP2C19
CYP2C8 CYP2C9 PPARr CYP2C8 CYP3A
OCT1 OCT2
药物代谢酶的遗传变异
1. CYP450(cytochrome P450) Catabolizing drug into inactive metabolites Bioactivating prodrugs into their active forms
2、胰岛素制剂
口
3、胰岛素降解抑制剂
服
4、胰岛素促泌剂
降
（1）磺酰脲类药物
糖
（2）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物
药
（4）类胰高糖素肽-1
针对葡萄糖产生过多的药物 1、α-葡萄糖苷酶抑制剂 2、糖异生抑制剂
针对胰岛素抵抗的药物 1、噻唑烷二酮类（胰
岛素增敏剂） 2、双胍类药物 3、胰岛素受体激动剂 4、L-酪氨酸衍生物 5、化学元素
利用先进的分子生物学技术对不同个体的药物相关 基因进行解读，临床医生可以根据病人的基因型资料实 施给药方案，并“量体裁衣”式地对病人合理用药，以 提高药物的疗效和降低药物的毒副反应，同时减轻病人 的痛苦和经济负担。
Prevalence of T2DM
糖尿病个体化药物治疗
➢糖尿病概况
发生与致病 治疗
正常
遗传
胰岛素抵抗
糖尿病基因 糖尿病相关基因
胰岛素分泌↓ 2型糖尿病
年龄(岁)
20
环境
30
40
50
肥胖
饮食
60
活动
糖尿病的治疗
➢ 目前不能根治
主要是：控制血糖到正常水平，并减少并发症的发生。 药物包括：胰岛素和口服降糖药。
➢ 治疗糖尿病的原则
总体原则：早期治疗、长期治疗、综合治疗、治疗措施个体化
Bailey CJ．Biguanides and NIDDM．Diabetes Care 1992；15：755-772．
常用口服降糖药与影响其疗效的相关基因
类别
磺脲类
噻唑烷二酮类 氯茴苯酸类 双胍类
药物
甲苯磺丁脲 格列吡嗪 格列美脲 格列喹酮 格列本脲 罗格列酮 曲格列酮 吡格列酮 瑞格列奈 那格列奈 苯乙双胍 二甲双胍
包括营养不良型、继发性糖尿病等
糖尿病发病机制
1
环境因素
型
糖
尿
遗传因素
病
发
免疫紊乱
病
机
制
1型糖尿病
病毒感染（柯萨奇） 某些食物（牛奶）、化学制剂
HLAII类基因-DR3和DR4
胰岛B细胞免疫性损害 GAD、ICA、IAA等（+）
胰岛B细胞进行性广泛破 坏达90%以上至完全丧失
糖尿病发病机制
2型糖尿病的发病机制
糖尿病和高血脂症个体化药 物治疗刘昭前
个体化药物治疗
个体化医学的基础
➢基因在所有人类疾病和健康中起重要作用 ➢人类基因组序列为发现疾病基因提供了基础 ➢遗传信息对疾病诊断、治疗和预后有重要作用 ➢个人遗传信息在医疗保健中起着重要作用 ➢遗传信息已用于药物的开发和评价
个体化治疗(personalized therapy)
临床分型
1型糖尿病
胰岛β细胞破坏，使胰岛 素分泌绝对不足。
多见于青少年，必须用胰岛素治疗
2型糖尿病
胰岛素分泌异常和靶组织 对胰岛素敏感性降低。
多见于中老年， （多）饮食控制＋口服降糖药；（少）用胰岛素
妊娠期糖尿病
妊娠期才发现或才被诊断 的糖尿病或糖耐量异常。
其他特殊类型
胰岛细胞功能的遗传缺陷 胰岛素作用的遗传缺陷 内分泌系统疾病感染、药 物或化学物质等。
Othe rs6.8% CYP3A50.2%
CYP3A420%
CYP1A28% CYP2A613%
CYP2B66%
CYP2E19%
CYP2D62% CYP2C194%
CYP2C91ຫໍສະໝຸດ Baidu%
CYP2C812%
药物代谢酶的遗传变异
➢药物效应个体差异
CYP450 转运体OAYP,OCT,MDR PPAR过氧化物酶体增生激活受体(PPAR)
➢个体化用药
磺脲类 噻唑烷二酮类 氯茴苯酸类 双胍类
糖尿病概况
糖尿病是全球第4位致死性疾病，在中国是第3位致死因素。 目前全球约有2.39亿人患有糖尿病。中国约有2500万糖尿 病患者，若加上潜在人群，受糖尿病威胁的总数达到4000 万人。到2025年，中国患者预计可达5000万以上。
类别
磺脲类
噻唑烷二酮类 氯茴苯酸类 双胍类
药物效应多态性
常用口服降糖药的应用剂量范围 药物
甲苯磺丁脲 格列吡嗪 格列美脲 格列喹酮 格列本脲 罗格列酮 吡格列酮 瑞格列奈 那格列奈 苯乙双胍 二甲双胍
剂量范围 500－2000mg/日
2.5～20mg/日 1－6mg/日
15～180mg/日 5－10mg/日 4－8mg/日 15－30mg/日 0.5－4mg/日
全球患者数（亿） 3
2.5
3.00 2.39
2
1.75
1.5 1.20
1.35
1
0.5
0 1994年 1997年 2000年 2010年 2025年
在发达国家上升45％， 在发展中国家上升200％
糖尿病患病率呈全球 性增加，发展中国家尤 为明显
糖尿病发生与致病
一、糖尿病
由于遗传、环境、免疫等因素相互作用，导致胰岛素 分泌绝对或相对不足，引起蛋白质、脂肪、水和电解质 等一系列代谢紊乱综合征。
治疗要点：国际糖尿病联盟（IDF）提出糖尿病现代治疗的5个 要点：糖尿病教育、饮食控制、运动治疗、血糖监测、药物治 疗
治疗目标：纠正代谢紊乱，消除糖尿病及其相关问题的症状， 防止或延缓并发症的发生，延长寿命，降低病死率，提高生活 质量。
口服降糖药分类
针对胰岛素不足的药物
1、β细胞修复剂或再生剂