006颗粒剂工艺验证风险评估报告

颗粒剂

工艺验证风险评估报告文件编码：STP/ZL/FX/006/00

颗粒剂工艺验证风险评估方案

1 概述

根据《药品生产质量管理规范》（2010年修订）第一百三十八条的要求：“企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定”，而工艺验证的风险评估方法最常用的是国际制药工业协会（ISPE）发布的ISPE基准指南:《基于风险评估的药品生产》。

1.1 工艺验证风险评估目的

1.1.1 通过风险评估以确定出关键的质量属性和关键的工艺参数，因为它们将作为对需要被验证系统的评价基础。

1.1.2 验证结束后，评估风险确定后续行动方案，以控制风险，减少风险。

1.1.3 通过验证后的培训分享已知的风险。

1.2 评估小组成员与职责

表1 评估小组成员与职责表

1.3 评估依据

1.3.1《药品生产质量管理规范》（2010年修订）及附录（原料药）；

1.3.2《基于风险评估的药品生产》（国际制药工业协会（ISPE）发布）；

1.3.3《确认与验证风险评估管理规程》。

2 工艺验证风险评估方法

2.1 工艺流程图

2.1.1 中药提取与浓缩等生产工艺流程图

2.1.2 颗粒剂颗粒剂生产工艺流程图

2.2 确认关键质量属性（CQA）

2.2.1 工艺验证的目的，在于证明一个具体的工艺在以连续耐用的方式运转时仍然是有效的，并且生产的物料满足预定的规格和质量属性。

2.2.2 即使某一属性与患者的安全性或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系，但是基于对药学的普遍认识，该属性应被认为是关键质量属性。

2.2.3 关键质量属性的判定

关键质量属性的判定结果见下表所示。

表2 关键质量属性评估表

表2 关键质量属性评估表（续前表）

2.3 确认关键工艺参数

2.3.1 在对“关键工艺参数”进行鉴别之前，有必要将整个工艺分解成不同的多个定义的工艺步骤。这样做的目的是，可以通过检测每个工艺步骤的结果，分别评估每个关键参数对产品质量和收率的影响。

2.3.2 关键工艺参数的确定

关键工艺参数的判定遵循失效模式与影响分析（FMEA）技术，它包括以下几点：

2.3.2.1 风险识别：识别可能影响产品质量的风险。

2.3.2.2 风险鉴定：包括评估先前识别风险的后果，是基于对危害发生的可能性/频率和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。

2.3.2.3 风险评价：风险评价是指根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价，即通过评价风险的严重性、可能性从而确认风险的等级。

2.3.2.3.1 严重程度（S）：测定风险的潜在后果，对失败可能对产品质量的影响进行描述。严重程度分为5个等级，如下：

2.3.2.3.2 可能性程度（P）：测定风险产生的可能性。为建立统一基线，建立以下等级：

2.3.2.3.4 风险指示值计算及风险评定

2.3.2.3.4.1 风险指示值（RPN ）=严重性（S）×可能性(P)

2.3.2.3.4.2 失效模式与影响分析矩阵

2.3.3 工艺参数（PP）关键性风险评估及风险控制

应用失效模式与影响分析（FMEA）技术对附表中的工艺参数进行风险评估，确定关键工艺参数。具体结果见表6。

2.4 确定关键工艺步骤

2.4.1 通过风险评估确定关键工艺步骤，因为，并不是所有工艺步骤都需要验证，要将验证的重点放在关键工艺步骤上。

2.4.2 关键步骤包括：任何改变产品形状的步骤；所有影响产品均一性的步骤；所有影响鉴定、纯度或规格的步骤；延长储存期的步骤等。

2.4.3 关键工艺步骤的确定

关键工艺步骤风险评估所用的方法遵循失效模式与影响分析（FMEA）技术，它包括以下几点：2.4.3.1 风险识别：识别可能影响产品质量的风险。

2.4.

3.2 风险鉴定：包括评估先前识别风险的后果，是基于对危害发生的可能性/频率和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。

2.4.

3.3 风险评价：风险评价是指根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价，即通过评价风险的严重性、可能性从而确认风险的等级。

2.4.

3.3.1 严重程度（S）：测定风险的潜在后果，对失败可能对产品质量的影响进行描述。严重程度分为5个等级，如下：

2.4.

3.3.2 可能性程度（P）：测定风险产生的可能性。为建立统一基线，建立以下等级：

表8 可能性程度的5分制

2.4.

3.3.4 风险指示值计算及风险评定

2.4.

3.3.

4.1 风险指示值（RPN ）=严重性（S）×可能性(P)

2.4.

3.3.

4.2 失效模式与影响分析矩阵

2.4.4 工艺步骤关键性风险评估及风险控制

应用失效模式与影响分析（FMEA）技术对附表中的工艺步骤进行风险评估，确定关键工艺步骤及验证范围。具体结果见表10。

2.5 结论

通过风险评估，关键工艺参数和关键工艺步骤得以确定，并需在工艺验证中证明工艺操作的重现性，关键工艺参数需要被监测及控制，确保生产产品的质量。

对于多年生产的产品，且工艺没有变更，产品验证前，通过工艺回顾分析很容易找到存在的风险和风险源，采取措施后即能消除风险或使风险降低到可接受的程度，在这种情况下，产品验证前的风险评估可采用只列出存在风险，采用的措施，措施实施的效果以及结论。