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镰刀状红细胞贫血（sickle cell anemia)
• HbA：正常血红蛋白 • HbS：患者血红蛋白 • HbS与HbA的一级结构有何不同？ 镰刀状红细胞贫血患者血红蛋白中有一 个氨基酸残基发生了改变，HbA ᵦ链的第 六位为谷氨酸，而 HbS的ᵦ链的第六位是 缬氨酸，谷氨酸的亲水侧链被缬氨酸的非 极性疏水侧链所取代。
• 克雅氏病患者脑组织细胞中朊蛋白结构发生 了什么样的改变？对其功能有什么影响？ 1.克雅氏病患者脑组织细胞中朊蛋白结构由生 理性PrPc转换为病理性PrPsc。 2. PrPc的ᵦ-螺旋重新折叠成仅含ᵦ-折叠的 PrPsc结构。PrPsc水溶性差，对热稳定， 对蛋白酶不敏感，使得肽链容易聚集形 成不溶性淀粉样纤维沉淀而致病。
• 蛋白质构象病：由于相应蛋白质发生有害 折叠，不能折叠或者错误折叠导致的蛋白 质错误定位引起的疾病。
蛋白质一级结构、高级结构 和功能之间的关系：
• 一级结构仅仅强调其氨基酸的序列.但 是 蛋白质仅仅有正确的一级结构并不能发 挥正常功能，而需要在一级结构基础上折 叠出正确的高级结构才能发挥作用。例如 案例二中的患者，其体内的PrPsc和PrPc互 为构象异构，两者之间没有任何一级的差 异，但是由于其空间构象的改变导致克雅 氏间歇性上下肢关节疼痛3个月就诊。 体格检查：体温38.5℃，贫血貌，轻度黄疸，肝脾略肿大。 实验室检查：血红蛋白80g/L，血细胞比容9.5%， 红细胞总数3× 1014/L，白细胞总数6× 109/L， 白细胞分类正常，网织红细胞计数0.12； 血清铁21μmol/L，此亚硫酸氢钠试验阳性； Hb电泳产生一条带，所带正电荷较正常HbA多，与HbS同一部位。 红细胞形态：镰型。患者呈现明显的贫血症状（红细胞缺乏）、 严重感染及重要器官损伤。 诊断：镰刀状红细胞贫血
• 概念：蛋白质多肽链中氨基酸残基的排列 顺序，即氨基酸序列（aminoacid sequence).这种顺序由DNA中基因的碱基 序列所决定。 • 一级结构是蛋白质空间构象和特异生物学 功能的基础。
• so,蛋白质一级结构的改变能否引起蛋白质 功能或活性的提高呢
• 科学家为提高玉米中赖氨酸含量，计划将天冬 氨酸激酶的第352位的苏氨酸变成异亮氨酸， 将中104位的氨基酸由天冬氨酸变成异亮氨酸 ，就可以使玉米叶片和种子中的游离赖氨酸含 量分别提高5倍和2倍
该一级结构异常的根本原因是什么？ 其根本原因是基因突变
• 该一级结构变化对其高级结构和功能以 及红细胞的形态有何影响？ 该结构变化使脱氧 HbS进行线性缔合， 导致氧结合能力过低，使得整个红细胞 扭成镰刀状，导致镰刀状红细胞贫血。 • 这种由蛋白质分子发生变异所导致的疾 病，称为“分子病”。
一级结构（primary structure)
患者，男性，42岁。因进行性痴呆、间歇性肌阵挛发作半年入院。 体格检查：反应迟钝，言语较少，理解力差，计算力下降；腱反射亢 进，肌力量3级，水平眼震，闭目难立征阳性。 实验室检查：脑脊液（CSF）蛋白0.6g/L；脑电图示弥漫性异常； 头颅磁共振（MRI）提示脑萎缩。 入院后经氯硝西絆（氯硝安定）、巴氯芬治疗，肌阵挛有所减轻， 但痴呆症状无明显好转，且语言障碍加剧，1个月后患者出现昏 迷，半年后死亡。经家属同意对死者进行尸检，行脑组织切 片后，发现空泡、淀粉样斑块，胶质细胞增生，神经细胞 丢失；免疫组织化学染色检查PrPsc阳性， 确诊为克雅氏病（Creutzfeld-Jakob disease，CJD）。
• 有正确的高级结构必然有正确的一级结构，但 有正确的一级结构未必有正确的高级结构。
• 蛋白质要正确地执行其功能，必须有正确 的一级结构和高级结构。一级结构也是高 级结构和功能的基础。如案例一中的镰刀 状红细胞贫血病患者，由于其体内血红蛋 白的一级结构异常，导致了血红蛋白功能 的异常。