胸腺肽的研究现状和临床应用_李玉珍

活性分子除了具有免疫调节作用外， 还活跃于神经系统及内 皮 周 围 。另 有 研 究 报 道 ，摘 除 了 胸 腺 的 小 鼠 在 认 知 能 力 和 记 忆 上有所衰退， 这就提示胸腺激素对认知过程和神经系统功能 有 调 节 作 用 。还 有 研 究 证 明 ，鼠 的 中 枢 神 经 系 统 特 定 神 经 丛 可 表 达 Ｔα１； 许 多 神 经 活 动 是 靠 激 酶 调 节 的 ， 如 蛋 白 激 酶 Ａ （ ＰＫＡ） 和 蛋 白 激 酶 Ｃ（ＰＫＣ）， 有 研 究 证 明 Ｔα１ 可 激 活 几 种 信 号传导通路。
实用医技杂志 ２００７ 年 ７ 月第 １４ 卷第 ２１ 期（ 旬刊） ＪＰＭＴ ， Ｊｕｌｙ ． ２００７ ， Ｖｏｌ．１４ ， Ｎｏ ． ２１（Ｉｓｓｕｅｄ Ｅｖｅｒｙ Ｄａｙｓ）
பைடு நூலகம்·２９０３·
现 贫 血 。 由 于 贫 血 病 人 表 现 苍 白 、头 晕 、眩 晕 、疲 倦 甚 至 浮 肿 。 （４）其 他：临 床 上 也 常 有 肝 、淋 巴 结 肿 大 但 比 较 轻 ， 淋 巴 结 全 身 肿大很少见。胸骨常有压痛， 这与白细胞浸有关， 早期很少见 发生出血倾向， 但到晚期血小板减少， 可出现紫癜、鼻衄、口腔 胃肠道出血、泌尿系出血、子宫和视网膜出血。发热一般较轻 ， 也不规则， 治疗后可缓解。 ４ 临床分析
白细胞计数常超过 ５ 万 ／μｌ 少数可达 １００ 万 ／μｌ， 极少数 病例可在 ５ 万 ／μｌ 以下， 甚至为 １ 万 ／μｌ ～２ 万 ／μｌ。分类以中 性粒细胞占优 势 ， 其 中 以 中 幼 粒 、晚 幼 粒 为 主 ， 杆 状 核 及 分 叶 核粒细胞也较多见。原始粒细胞一般低于 ５％， 原始粒细胞与 早幼粒细胞常不超过 １０％， 淋 巴 细 胞 及 单 核 细 胞 相 对 减 少 ， 血 红 蛋 白 及 红 细 胞 计 数 早 期 正 常 。以 后 随 病 情 发 展 逐 渐 降 低 。 大部分是正色素正细胞性贫血， 偶可见有核细胞， 少数可见巨 幼细胞样改变。血小板在 ＣＭＬ 时 多 数 正 常 ， １／３ 以 上 的 病 例 在早期和中期血小板显著增加 ， 可 高 达 ５０ 万 ／μｌ～８０ 万 ／μｌ， 偶可见巨核细胞或其裸核。晚期血小板减少， 血小板计数对 ＣＭＬ 有指示预后价值。（１）持续血小板低下者预后不良， 有人
当慢粒白血病诊断后， 如治疗在 １ ａ 以上者， 症状和体征 仍无明显改善， 周围血液持续有少量原始粒和早幼粒细胞， 或 在缓解期血液持续有少量原始粒和早幼粒， 此时应怀疑早期 急变可能， 应做骨穿进行骨髓象检查。（１）急变的确诊条件： 原 始 粒 加 早 幼 粒 在 周 围 血 中 超 过 ５％或 骨 髓 象 中 超 过 ２０％； （２） 急变的可疑条件： 一般情况恶化， 有原因不明消瘦和发热（ 体 温 在 ３８℃以 上 ） ， 骨 关 节 呈 顽 固 性 疼 痛 ， 血 小 板 减 少 和 出 血 ， 皮下出现结节， 脾脏呈进行性肿大； （３）其他协 助 诊 断 条 件 ： 粒 细胞 ｐｈ１ 染色体畸变， 粒细胞碱性磷酸酶测定增高。 ８ 讨论
胸腺肽制剂已经被广泛地应用于临床， 现在胸腺肽主要 用于治疗：乙肝、丙肝等感 染 性 疾 病；非 小 细 胞 肺 癌 、恶 性 黑 素 瘤 、肝 癌 、胃 癌 等 恶 性 肿 瘤 ；自 身 免 疫 性 疾 病 ，如 重 症 肌 无 力 、系 统性红斑狼疮、类风湿关节炎等； 也用于皮肤病、过敏性紫癜、 肺结核、上呼吸道感染等疾病的治疗。胸腺肽 α１ 也已经应用 于临床，主要用于重症肝炎及肿瘤治疗。 ４．１ 治 疗 慢 性 乙 型 肝 炎 等 感 染 性 疾 病 用 胸 腺 肽 治 疗 肝 炎 是 目 前 国 内 外 研 究 的 热 点 。近 年 来 在 重 型 肝 炎 的 研 究 中 发 现 ， 导致肝细胞坏死的细胞免疫主要有 Ｔ 细胞以及多种细胞因 子 的 参 与，ＣＤ８－Ｔ 细 胞 在 重 型 肝 炎 是 肝 细 胞 坏 死 中 起 重 要 作 用；重型肝炎时由于 ＣＤ８－Ｔ 细胞数量增加，血清内毒素和 ＴＮＦ 增加以及多种细胞因子的共同作用，造成大量肝细胞坏死；经 胸腺肽治疗后， 患者外周血中的 Ｔ 淋巴细胞呈现出 ＣＤ８－Ｔ 细 胞降低， ＣＤ４－Ｔ 细胞升高；因此认为胸腺肽 作 为 一 种 强 有 力 的 免疫调节剂能改变重型肝炎患者的 Ｔ 细胞亚群比例， 减轻 ＣＤ８－Ｔ 细胞导致的肝细胞坏死程度和肝细胞的免疫病理损伤 有 一 定 帮 助 可 为 重 型 肝 炎 的 治 疗 提 供 有 效 方 法 ［７］。 ４．２ 治 疗 丙 型 病 毒 性 肝 炎 丙 型 病 毒 性 肝 炎 是 当 前 医 学 研 究的一大热门课题。目前国内外研究者公认的有效抗病毒药 物是 α干扰素（ＩＦＮ－α），它可在一定程度上抑制病毒复制，但是 未取得令人满意的疗效。并且 ＩＦＮ－α使用有剂量限制，价格也 比较昂贵。临床证明大剂量胸腺肽有减轻肿瘤坏死因子的细 胞毒作用，减少内毒素产生的作用，修复肝细胞，抑制丙肝病毒 ＲＮＡ 复制， 比 ＩＦＮ－α更胜一筹。目前， 大量的临床研究证明 ＩＦＮ－α联 合 胸 腺 肽 治 疗 肝 炎 可 更 好 地 发 挥 两 者 优 势 ，且 疗 效 比 单 独 用 两 者 效 果 明 显 ［８］。 ４．３ 治疗肿瘤 肿瘤的发生、扩散和转移过程中，免疫功能特 别是细胞免疫功能降低是其重要因素。Ｔ 淋巴细胞在抗肿瘤 过程中起到关键性作用， 在机体肿瘤状态下，Ｔ 细胞功能不全 和抑制， 表现为其数量减少和功能改变以及 Ｔ 细胞亚群比例 失调［９］。胸腺肽对胸腺依赖性 Ｔ 淋巴细胞成熟 和 分 化 起 着 关 键性的作用，故可增强肿瘤化疗患者细胞免疫能力，起辅助治 疗 作 用［１０］。 ４．４ 治 疗 其 他 疾 病 胸 腺 肽 对 顽 固 性 口 腔 溃 疡 等 口 腔 疾 病 、 过敏性紫癜、肺 结 核 、小 儿 支 气 管 哮 喘 、上 呼 吸 道 感 染 等 疾 病 的治疗也有一定的疗效， 对病毒及细菌感染、变态反应及细胞
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实用医技杂志 ２００７ 年 ７ 月第 １４ 卷第 ２１ 期（ 旬刊） ＪＰＭＴ ， Ｊｕｌｙ ． ２００７ ， Ｖｏｌ．１４ ， Ｎｏ ． ２１（Ｉｓｓｕｅｄ Ｅｖｅｒｙ Ｄａｙｓ）
节下丘脑－ 垂体－ 肾上腺（ＨＰＡ）轴，从而间接地作用于宿主的防 御机制；二是直接介入到免疫系统中发挥作用，例如，促进 Ｔ 细 胞 的 成 熟 与 分 化 ，刺 激 淋 巴 细 胞 分 泌 淋 巴 因 子 等 。总 之 ，大 量 实 验表明，胸腺素在免疫系统中占据着重要地位，在免疫抑制状 况下，可以改善重组免疫机能；而且，它还能调节糖皮质激素的 分 泌 ，这 说 明 它 可 能 具 有 抗 应 激 作 用 。研 究 还 发 现 胸 腺 素 具 有 抗 衰 老 作 用 ［２］。 ２ 胸腺肽的生物学作用 ２．１ 免疫调节作用 机体的健康和抗病能力有赖于一个健全 的免疫系统， 胸腺肽对胸腺细胞和外周 Ｔ 淋巴细胞有加强植 物 凝 集 素（ＰＨＡ）诱 导 增 殖 和 分 泌 ＩＬ－２ 的 效 应，并 连 续 诱 导 胸 腺细胞分化发育为 Ｔ 细胞，成熟后进入外周淋巴器官，在外周 血循环中受到抗原刺激进一步分化成不同功能的亚群， 最终 获得免疫能力和抗原活性。 ２．２ 与神经内分泌系统的交互 作 用 自 Ｂｅｓｅｎｄｏｖｓｋｙ１９７７ 年 首次提出神经内分泌—免疫调节以来， 大量的实验证实了胸 腺肽类激素与内分泌系统和神经系统之间的交互作用 ［３］：（ １） 胸腺的缺失不仅损伤免疫功能的形成， 而且会导致垂体前叶 发 育 不 全，反 之，垂 体 切 除 后 会 导 致 胸 腺 萎 缩 、免 疫 功 能 紊 乱； （ ２） 垂体嗜酸性细胞激素与胸腺上皮细胞上的受体结合可增 加胸腺多肽激素释放；（ ３） 血浆糖皮质激素的升高可导致胸腺 皮质的萎缩和衰退， 而低浓度的糖皮质激素可加强胸腺细胞 的分化，刺激抗体的形成；（ ４） 自主神经纤维深入到胸腺的实 质，当乙酰胆碱与胸腺细胞上的受体结合，可促进胸腺激素的 合成；（ ５） 胸腺上皮细胞上存在着雌激素、雄激素、糖皮质激素 和甲状腺素受体胸腺肽 β４ 可 通 过 诱 导 下 丘 脑 促 黄 体 激 素 释 放 激 素 （ＬＨＲＨ）的 释 放 影 响 生 殖 功 能 。 ３ 胸腺肽的药理作用 ３．１ 诱 导 和 促 进 胸 腺 依 赖 性 Ｔ 淋 巴 细 胞 分 化 和 成 熟 胸 腺 肽在早期促进胸腺内的骨髓干细胞转化为淋巴细胞， 后期协 助 干 细 胞 分 化 为 辅 助 性 Ｔ 细 胞（Ｔｈ）、抑 制 性 Ｔ 细 胞（Ｔｓ）和 杀 伤性 Ｔ 细胞（Ｔｃ）等不同的功能亚群［４］。这是胸腺肽最基本的调 节作用。 ３．２ 增强巨噬细胞的吞噬功能及其抗原提呈能力。 ３．３ 提高 白 细 胞 介 素 －２（ ＩＬ－２） 的 产 生 水 平 并 增 强 其 受 体 的 表 达水平和受体亲和力。 ３．４ 提高 ＩＬ－６ 的产生水平。 ３．５ 在肿瘤坏死因子 α（ ＴＮＦ－α） 存在 或 不 存 在 的 条 件 下，胸 腺 肽 α１ 可 促 进 骨 髓 来 源 的 树 突 状 细 胞（ＢＭＤＣ）的 成 熟 分 化 并 增强其功能。最新资料表明，树突状细胞是能够提呈 Ｔ 淋巴母 细胞的唯一专职提呈抗原， 它的成熟和分化直接影响 Ｔ 细胞 的成熟和分化；该研究证明 Ｔα１ 可促进表达 ＣＤ４ 的树突状细 胞（ＤＣ）的分化并活化其标志分子，但不影响 ＩＬ－１２ 的产量和 Ｔ 细胞刺激 ＤＣｓ 成熟的能力； 同时， Ｔα１ 还能促进 ＭＨＣＩＩ＋ＤＣ－ ｓＣＤ４ 的表达并提高由 ＴＮＦ２α诱导的成熟标志分子的上调水 平［５］。这一研究结果将 为 更 好 研 究 胸 腺 肽 的 药 理 作 用 提 供 参 考依据，但有待于更深入的研究来证实这些研究结果。 ３．６ 胸 腺 肽 α１ 具 有 调 节 海 马 神 经 元 突 触 传 递 的 作 用 有 研 究 证 明 胸 腺 内 皮 产 生 几 种 生 物 活 性 分 子 （胸 腺 激 素 ）， 这 些 生 物
另外，有丝分裂原活化的蛋白激酶（ｐ４２／４４ ＭＡＰＫ）也 是 由 Ｔα１ 激活，然 后 被 激 活 的 ＭＡＰＫ 在 体 外 可 活 化 骨 髓 干 细 胞 来 源 的 巨 噬 细 胞 ［６］。 但 以 上 研 究 需 更 深 入 的 研 究 结 果 来 证 明 Ｔα１ 作用于神经系统的分子机制， 为今后在临床上更 好 地 利 用胸腺肽奠定理论基础。 ４ 临床应用