数学模型-药动学

数学知识
最小二乘法 令Q=∑[ yi-(a+bxi)]2最小，求偏导

Q Q 由 0和 0可解出 a b n n 1 n xi yi n ( xi )( yi ) i 1 i 1 b i 1 n 1 n 2 2 xi n ( xi ) i 1 i 1
二室模型 药物 吸收 中央室 外周室 消除
一室模型建立
系统内部的量=进入系统的量- 排出系统的量 两边求导： 系统内量的变化率 dX/dt=Q1-Q2 =系统输入量变化率 - 系统输出量变化率
Q1 X dx/dt Q2
一级速率过程：输出量的变化率与当时系统内的量成比 Q2=kx
1.静脉注射

n 1 n a ( yi b xi ) y bx n i 1 i 1
数学知识

等比数列求和
1 q q q
2
n 1
1 q 1 q
n
当 q 1时，级数收敛， 1 q q q
2 n 1
1 1 q
数学知识

可积函数f(x)在[a,b]上的平均值
)e
kt
De (1 e e xn (t ) De [1 e
kt k
2 k
) e
( n 1) k
e
2 kHale Waihona Puke Baidu
]
1 e kt D e k 1 e
nk
1 e kt xn (t ) D e k 1 e nk 1 e kt cn (t ) c0 e k 1 e
1 f f ( x)dx ba a
b

一阶线性常微分方程解
dx p(t ) x q(t ) dt p ( t ) dt p (t ) dt dt C ] xe [ q(t )e

基本概念 ◈ 药物代谢动力学(pharmacokinetics)， 简称药动学，是应用动力学原理的数 学模型，定量地描述药物在机体内随 时间变化动态规律的一门学科。 ◈ 药物在体内一般过程包括： 吸收(absorption) 分布(distribution) 代谢(metabolism) 消除 排泄(elimination)

根据临床或实验的n对数据（ti,ci）,用最小 二乘法进行参数估计
时间
参数估计
y a bx
n 1 n xi yi n ( xi )( yi ) i 1 i 1 i 1 b n n 1 2 2 xi n ( xi ) i 1 i 1 n 1 n a ( yi b xi ) y bx n i 1 i 1 n
一次给药： X表示体内药量，C表示体内血药浓度 模型：dx/dt=Q1-Q2=0-kx= -kx x(0)=D （给药剂量）
X
k
一次给药 模型：dx/dt=Q1-Q2= -kx x(0)=D 可分离变量的微分方程

解：x=De-kt
c
C= De-kt /V=c0 e-kt
t
药动学参数（直接参数 ）
X1 k1
F
药物被吸收后，进入室内（血液 循环系统），设室内的药量为x， 消除速率常数为k(<k1) 模型：dx/dt=Q1-Q2=k1x1-kx
x(0)=0
X1 k1
F
X
k
将x1的解FDe-k1t代入得：
dx k1t kx k1 FDe dt
x(0) 0
一阶线性微分方程
k1 FD kt k1t x (e e ) k1 k 取极限 x kFDte
kt
(k1 k ) (k1 k )
c-t曲线
k1 FD k1t kt c (e e ) V (k1 k )
cmax
tm
达峰时
k1 FD k1t kt c (e e ) V (k1 k )
dc k1 FD k1t kt [(k )e (k1 )e ] 0 dt V (k1 k ) ke
参数（间接参数 ）

药-时曲线下的面积（Area Under the Curve）
c0 D AUC cdt c0e dt k Vk 0 0
kt


单位：浓度×时间。该参数与剂量有关，成 正比。 c
t
参数估计

曲线直线化
c c0e
kt
ln c ln c0 kt y a bx
药动学

药物经过吸收进入体内，并随血流分布， 透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而 产生药理作用，作用结束后，药物从体内 消除。该过程可通过建立数学模型，求算 相应的药物代谢动力学参数，对药物在体 内过程进行预测。
浓度 组织 吸收 药物 消除 药动学 药效学 分布 靶器官 效应
血液系统
药动学应用
kt
k1e
k1t
e
( k1 k ) t
k1 / k
MTC
最低中毒浓度
MEC
有效 范围
最低有效浓度
安全有效给药方案
选取D和τ满足不等式
De MEC c ( ) V (1 e k ) D ss c (0) MTC k V (1 e )
ss k
作业
作业：已知某药一次静注2000 mg后1、4、6、 8、24、32、48 h的血药浓度为579.8、473.4、 445.0、412.0、245.4、153.2、82.0 mg/L， 编程完成以下功能：（1）估计k、V和t1/2、 CL；（2）对时间段[0，48]，画出实验数据 点和拟合曲线；（3）设MEC为400 mg/L和 MTC为800 mg/L,设计一种安全有效的给药 方案（选择合适的τ，确定D、和D*）；并 对时间段[0，τ]，画出一次给药后的曲线和 稳态时的曲线。
模型中的参数称为直接参数 k：消除速率常数，单位时间消除体内药量 的百分比。单位：时间的倒数， 1/时间， 如 1/min
dx / x k dt

c0 ：初始浓度。单位：浓度单位，如mg/L
药动学参数（间接参数 ）
由直接参数推导出的参数，称为间接参数 V=D/c0 ：表观分布容积 单位：容积单位，如 L 给药后假定任一时刻体内药量与血药浓度 之比是一个常数。不是机体的真正的容积。 药物与血浆蛋白结合率高，则血药浓度也高， 从而V较小；反之，V较大。
t
口服给药
多一个吸收过程。
多两个直接参数：
记k1吸收速率常数，其值越大，表 示吸收越快；
记F (0 ≤ F ≤ 1）为药物被吸收百分 数，例如F=0.8,表示80%被吸收。
设吸收部位（胃肠道）的药量为x1 口服剂量为D 模型：dx1/dt=Q1-Q2=- k1x1
x1(0)=FD
解：x1=FDe-k1t
k
a
X
一阶线性方程
静脉滴注
模型：dx1/dt=Q1-Q2=a-kx1
x1(0)=0 (0<t≤T)
解：x1=a(1-e-kt)/k
c1=a(1-e-kt)/(kv)
c1→a/(kv)
停止滴注
模型：dx2/dt=Q1-Q2=-kx2
x2(0)=x1 (T)= a(1-e-kT)/k
T为滴注时间 解：x2= a(1-e-kT)e-kt/k c2= a(1-e-kT)e-kt/(kV)
药动学参数（间接参数 ）
t1/2
=ln2/k ：半衰期，药物浓度下降一半所 需时间。单位：时间。 Cl=kV：清除率，单位时间有多少容积的药 量被消除。单位： 容积/时间。
这两个参数与剂量无关、间接表示了药物消除的 快慢 半衰期与消除速率成反比，半衰期越长，药 物消除越慢； 清除率与消除速率成正比，清除 率越大，药物消除越快

xn (t ) De x1 (t ) De
kt
xn 1 ( )e
kt
kt
x2 (t ) De kt De k e kt De kt (1 e k ) x3 (t ) De
kt kt
De
k k
(1 e
k
(0 t )
最大值： c (0)
ss
最小值： c ( )
ss
0
τ
稳态平均血药浓度
D AUC c c (t )dt 0 Vk
ss ss
1

D AUC cdt Vk 0
可用一次给药后的AUC 估计稳态平均血药浓度
0 τ

多次给药才能达到稳态浓度，能否首 次给一个大剂量，使一次给药后立即 达到稳态浓度
ln c ln c0 kt k ln c0
这二个参数估计出来后，其它参数都可以计算了
多次给药
每隔时间τ静注剂量D 设xn(t)为第n 次注射后体内药量 模型：dxn/dt=-kxn 初始条件：xn(0)=xn-1(τ)+D 解: xn(t)=[D+xn-1(τ)]e-kt =D e-kt +xn-1(τ)e-kt
解:k=0.0414
V=3.4416
t1/2=17.1498 cl=0.1391
T=6 D=400 450 500 550
T=8 D=550 600 650 700 750
T=12 D=900 950 1000 1100
静脉滴注
模型：dx1/dt=Q1-Q2=a-kx1
x1(0)=0 (0<t≤T)
药物进入体循环后，迅即完成向体内各个可分布组织、 器官与体液的分布过程,使药物在血浆与这些组织、 器官、体液之间立即成为一种动态平衡的分布状 态。这类药物就近似地符合单室模型药物动力学。 一室模型 药物
吸收
消除
二室模型 (two-compartment model) 药物被吸收进入血液后，向体内各个可分布 部位的分布速度的差异比较显著。药物向 一部分组织、器官和体液的分布较快，分 布时间可以忽略不计，可以近似地把这些 组织、器官和体液，如心、肝、肾、脑、 腺体等血液供应充沛的组织，连同血浆合 在一起,共同构成一个房室,称为“中央 室”；把药物在其中分布速度较慢的部位 称为“周边室”或“外室”。一般将血流 贫乏,不易进行物质交换的组织、器官,如 肌肉、骨骼、皮下脂肪等划归"周边室"。
负荷剂量 D* : D* D ss c (0) k V V (1 e ) 1 D* D 1 e k
血 药 浓 度
40
D*
30
D
D
D
20
10
0 0 20 40 60 80
时间（h）
安全有效给药方案
Minimum effective concentration Minimum toxic concentration
药物动力学的数学模型
问题的提出
生病 看病 医生开药
病人吃药吃多少？ 多：产生毒副作用 少 ：没有疗效 能否用数学模型定量描述体内药物浓度随时间变化 的规律？并为合理用药提供指导。
给药三种方式
静脉滴注（点滴、挂水） 静脉注射（打针） 口服给药 体内血药浓度随时间的变化规律

数学知识
最小二乘法（Least square method） 设有n个点(xi,yi), 拟合直线y=a+bx ，由于 误差导致 yi≠ a+bxi，最佳估计a和b的方法 是： 误差平方和Q=∑[ yi-(a+bxi)]2最小
c0 kt c (t ) e k 1 e
ss
nk
(0 t ) (0 t )
稳态浓度（Steady-state）：n→∞
(0 t )
不会∞
稳态浓度（Steady-state）：n→∞
c0 kt c (t ) e k 1 e
ss
T
参数估计
取停止静注后的(ti, ci)数据
c2= a(1-e-kT)e-kt/(kV)
lnc2= ln[ a(1-e-kT)/(kV)]-kt
再由最小二乘法求出k和v
血药浓度： 取a=Dk
c
静注+静滴
c(t)=De-kt /V + a(1-e-kt)/(kV)
c(t)=D/V=c0 保持为常数
①指导临床合理用药：最大疗效、 最小不良反应，良好的经济性。 (治疗方案设计、治疗方案个体化)
②指导新药研究(生物等效性、剂 型改造)
房室模型：将机体看成一个系统，系统内部按 动力学（速率）特征分为不同的“房室”， 药物的吸收、分布、代谢和排泄在室内或 室间进行。
单室模型 (one-compartment model)：是 最简单的房室模型。