埃索美拉唑镁肠溶微丸型片剂的制备
埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备与质量控制
埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备与质量控制
高梓真
【期刊名称】《北方药学》
【年(卷),期】2017(014)001
【摘要】目的:制备埃索美拉唑镁的肠溶微丸,并建立起埃索美拉唑镁肠溶微丸的质量控制方法.方法:采用流化床底喷包衣的方法,制备出埃索美拉唑镁肠溶微丸,同时评价其体外药物的耐酸力和释放度.结果:自制的埃索美拉唑镁肠溶微丸在pH 1.2的HCl中1h累积释放率小于2%,在pH 6.8的人工肠液中1h累积释放率大于85%.结论:在人工胃酸中,制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸耐酸力较好;在人工肠液中,溶出较完全且迅速,说明该方法稳定可靠,可推广.
【总页数】2页(P8-9)
【作者】高梓真
【作者单位】江苏恩华药业股份有限公司徐州 221000
【正文语种】中文
【中图分类】R943
【相关文献】
1.埃索美拉唑镁肠溶片制备工艺研究
2.埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备
3.埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备及其工艺评价
4.埃索美拉唑镁肠溶微丸型片剂的制备
5.RP-HPLC法测定埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊的溶出度
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埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备与质量控制
埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备与质量控制发表时间：2018-07-03T17:16:21.050Z 来源：《中国研究型医院》2018年5卷2期作者：陈晓丹黄红静苏丽赵子龙叶秀娜[导读] 人工肠液中，自制埃索美拉唑镁肠溶微丸的溶出较完全，人工胃液中，自制埃索美拉唑镁肠溶微丸的耐酸力较好，该制备工艺可靠，药物质量理想，可推广。
阳江市人民医院广东阳江529500摘要：目的：制备埃索美拉唑镁肠溶微丸，建立质量控制方案。
方法：应用流化床包衣法（底喷），成功制备出埃索美拉唑镁肠溶微丸，进行溶出度、耐酸力测定，评价埃索美拉唑镁肠溶微丸的质量。
结果：pH值6.8的人工肠液中，自制埃索美拉唑镁肠溶微丸的溶出度＞86%，pH值1.2的氯化氢溶液中（模拟胃液环境），自制埃索美拉唑镁肠溶微丸的累积溶出度＜2%。
结论：人工肠液中，自制埃索美拉唑镁肠溶微丸的溶出较完全，人工胃液中，自制埃索美拉唑镁肠溶微丸的耐酸力较好，该制备工艺可靠，药物质量理想，可推广。
关键词：埃索美拉唑镁肠溶微丸；制备工艺；质量控制埃索美拉唑镁主要应用于胃食管反流性疾病的临床治疗中，但容易被酸性物质所催化降解，为避免其被胃酸破坏、降低疗效，需要进行包衣处理，也就是制备埃索美拉唑镁肠溶微丸。
1.材料与方法1.1材料与仪器1）材料：埃索美拉唑镁三水合物、滑石粉、空白糖丸、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、柠檬酸三乙酯、乙腈。
2）仪器：小型流化床包衣机、磁力搅拌器、恒流泵、智能溶出仪、分析天平、高效液相色谱仪。
1.2埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备工艺 1）载药微丸的制备。
以3% HPMC水溶液为黏合剂，并加入埃索美拉唑镁，从而制备为混悬液。
在小型流化床包衣机中对空白糖丸进行加工，应用底喷工艺，将其制成载药丸心，工艺参数：雾化压力0.1兆帕至0.11兆帕、床温30±1摄氏度、平衡状态下的喷液流速每分钟1.5毫升。
载药丸心制备完成后，流化干燥30分钟。
埃索美拉唑镁肠溶片制备工艺研究
埃索美拉唑镁肠溶片制备工艺研究邹达亮;张佳;汤媛媛;糜志远【摘要】筛选埃索美拉唑镁肠溶片的最优处方并评价制剂质量.用单因素试验和正交试验对处方进行筛选和优化;采用高效液相色谱法测定其溶出度和主药含量及有关物质.筛选出的最优处方为:埃索美拉唑镁微丸33%,微晶纤维素8.3%,淀粉8.3%,交联聚维酮33%,10%聚乙烯吡咯烷酮K-30乙醇溶液8.3%,乳糖8.3%,硬脂酸镁0.8%.实验表明崩解时限<2 min,在pH6.8的磷酸缓冲液中45 min的累积释放率>80%.研究表明,所筛选的处方合理,制成的埃索拉唑镁肠溶片质量稳定可控,工艺可行且重复性好.%The paper is aimed at optimizing the formula of esomeprazole magnesium enteric-coated tablets and evaluating the quality.Orthogonal L9(34) test was designed to optimize the prescription.HPLC method was used to detect dissolution of esomeprazole magnesium enteric-coated tablets and established to determine the content of esomeprazole magnesium and the related substances.It has been found that the optimized prescription assembly was 33% of esomeprazole magnesium pellets,8.3% of microcrystalline cellulose,8.3% of starch,33% of cross-linked povidone,8.3% of povidone,8.3% of loctose,0.8% magnesium stearate.The test showed that disintegration time was lessthan 2 min.The accumulated release of the pellets and the tablets in phosphate buffer(pH6.8) within 45 mins were over 80%.Results showedthat the optimal prescription is feasible.The quality of prepared esomeprazole magnesium enteric-coated tablets issteady and controlled.The pharmaceutical procedure is feasible and reproducible.【期刊名称】《湖北工业大学学报》【年(卷),期】2017(032)002【总页数】4页(P47-50)【关键词】埃索美拉唑镁;肠溶片;制药工艺【作者】邹达亮;张佳;汤媛媛;糜志远【作者单位】湖北工业大学生物工程与食品学院,湖北武汉 430068;湖北工业大学生物工程与食品学院,湖北武汉 430068;湖北工业大学生物工程与食品学院,湖北武汉 430068;湖北工业大学生物工程与食品学院,湖北武汉 430068【正文语种】中文【中图分类】R944.4埃索美拉唑镁(esomeprazole magnesium trihydrat，EMZ-Mg)是瑞典AstraZeneca公司研发的(S)-(-)-型单一对映体的镁盐制剂。
埃索美拉唑镁肠溶片的制备
埃索美拉唑镁肠溶片的制备
张建岭;张菊红
【期刊名称】《北方药学》
【年(卷),期】2015(000)011
【摘要】目的：制备埃索美拉唑镁肠溶片并对自制片进行质量分析。
方法：采用流化床包衣法制备埃索美拉唑镁肠溶微丸，然后选用适宜辅料采用直接压片法对微丸压片，并将自制片与市售片进行药物体外药物释放度、耐酸力及稳定性的比较。
结果：自制的埃索美拉唑镁肠溶片的各项指标均符合质量标准的要求。
结论：优选的埃索美拉唑镁肠溶片的处方工艺合理，重现性好，有效地解决了埃索美拉唑镁的稳定性问题。
【总页数】3页(P81-82,99)
【作者】张建岭;张菊红
【作者单位】青州市王坟中心卫生院青州 262500;山东省药学科学院济南250101
【正文语种】中文
【中图分类】R943
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陶艳丽;王东;李明华;戴明
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一种埃索美拉唑镁微丸肠溶片及制备方法[发明专利]
![一种埃索美拉唑镁微丸肠溶片及制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/026c01ebd05abe23482fb4daa58da0116d171f71.png)
(10)申请公布号(43)申请公布日 (21)申请号 201510007334.6(22)申请日 2015.01.08A61K 9/28(2006.01)A61K 47/38(2006.01)A61K 31/4439(2006.01)A61P 1/04(2006.01)(71)申请人浙江亚太药业股份有限公司地址312000 浙江省绍兴市柯桥区云集路1152号(72)发明人吕旭幸 戴兴祥 冯超敏 王丽云(54)发明名称一种埃索美拉唑镁微丸肠溶片及制备方法(57)摘要本发明公开了一种埃索美拉唑镁微丸肠溶片，包括如下质量百分比的原料：速释肠溶微丸4.7-19.7%，缓释肠溶微丸18.6-30.9%，缓冲辅料60.7-66.4%，润滑剂1.0%，外包薄膜衣层2-3%。
利用本发明制备方法制备的埃索美拉唑镁微丸肠溶片减少了患者用药次数，降低了药物对肠道的刺激性，并且血药浓度平稳，没有峰谷现象。
(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书2页 说明书14页(10)申请公布号CN 104586809 A (43)申请公布日2015.05.06C N 104586809A1.一种埃索美拉唑镁微丸肠溶片，其特征在于，包括如下质量百分比的原料：速释肠溶微丸4.7-19.7%，缓释肠溶微丸18.6-30.9%，缓冲辅料60.7-66.4%，润滑剂1.0%，外包薄膜衣层2-3%。
2.如权利要求1所述的一种埃索美拉唑镁微丸肠溶片，其特征在于，所述的速释肠溶微丸规格选择10mg，缓释肠溶微丸规格选择10mg、30mg、70mg中的一种；所述的缓冲辅料采用微晶纤维素；润滑剂采用硬脂富马酸钠。
3.一种埃索美拉唑镁微丸肠溶片的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1）速释肠溶微丸和缓释肠溶微丸的制备，其中所述的速释肠溶微丸和缓释肠溶微丸均由上药层、隔离层、肠溶层组成，将上药层、隔离层、肠溶层分别以水混悬液形式通过流化喷雾干燥技术均匀涂布于起始载体种芯表面；所述的速释肠溶微丸的上药层增重量为213.2%-320%，所述的缓释肠溶微丸的上药层增重量为160%-266.8%；所述的速释肠溶微丸隔离层增重量为18.8-24.8%，所述的缓释肠溶微丸隔离层增重量为19.8-28.4%；所述的速释肠溶微丸肠溶层包衣增重量为32.1%-44.9%；所述的缓释肠溶微丸包衣增重量为17.6%-21.2%；2）按照速释肠溶微丸4.5-19.1%，缓释肠溶微丸18.1-29.9%，缓冲辅料58.9-64.4%，润滑剂1.0%，外包薄膜衣层2-3%的质量百分比比例，将速释肠溶微丸、缓释肠溶微丸与缓冲辅料、润滑剂混合后压片成素片，然后再在素片外包薄膜衣层。
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埃索美拉唑镁肠溶微丸型片剂的制备目的研究埃索美拉唑镁肠溶微丸型片剂的制备方法。
方法采用流化床底喷包衣法制备埃索美拉唑镁肠溶微丸，将肠溶微丸与适合的辅料混合，采用直接压片法制备埃索美拉唑镁肠溶微丸型片剂。
结果含药层以7%的HPC-SSL水溶液为粘合剂，加入5%的埃索美拉唑镁原料和3%的滑石粉为抗粘剂，对空白丸芯上药，制备成含药微丸；隔离层以5%HPC-SSL水溶液为包衣材料，包衣增重15%～20%；肠溶材料Eudragit L30D-55/NE30D 为9∶1，增重40%，肠溶微丸/辅料（乳糖/微晶纤维素/PVPP，140∶80∶25）为1∶1时，肠溶片在0.1 mol/L 盐酸中2 h耐酸力75%。
结论通过上述方法制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸片的释药行为较好，有望应用于工业生产。
[Abstract]Objective To Study on the preparation method of Esomeprazole Magnesium enteric-coated pellets-type tablets.Methods The enteric-coated Esomeprazole Magnesium pellets were prepared by fluid bed bottom spray coating method，the Esomeprazole Magnesium pellets were prepared by direct compression of the enteric-coated pellets and suitable excipients.Results The drug layer contained 7% of the HPC-SSL aqueous solution as the binder，adding 5% of the Esomeprazole Magnesium raw materials and 3% talc as anti-binder agent，prepared into drug-containing pellets.Isolation layer contained 5% HPC-SSL aqueous solution as the coating material，coating weight gain of 15% to 20%.The ratio of enteric materials Eudragit L30D-55/NE30D was 9∶1，the coating weight gain was 40%，enteric-coated pellets/excipients （Lactose/MCC/PVPP=140∶80∶25）was 1∶1，the enteric-coated tablets releasen in 0.1 mol/L hydrochloric acid in 2 h was less than 10%，while in pH 6.8 Phosphate buffer in 45 min was more than 75%.Conclusion The release behavior of Esomeprazole Magnesium enteric-coated pellets prepared by the above method is preferred，and it may be used in industrial production.[Key words]Esomeprazole Magnesium；Enteric-coated pellet；Tabletting of pellet埃索美拉唑镁是奥美拉唑的S-构型旋光异构体[1]，是新一代的质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）[2]，通过抑制胃壁细胞质子泵而减少胃酸的分泌，主要用于预防和治疗与胃酸相关的疾病，包括胃食管反流性疾病[3]、糜烂性反流性食管炎、消化性溃疡[4-5]等。
研究显示，其疗效明显优于奥美拉唑[6]、兰索拉唑[7]、雷贝拉唑和泮托拉唑[8]等产品，抑酸效率更高，安全性更好，个体差异更小。
本研究拟将埃索美拉唑镁制成肠溶微丸型片剂，口服后在肠道分解成肠溶微丸而起效。
微丸型片剂同时具有片剂和微丸的优点[9-11]，储存方便，可灵活分割剂量，且分割后仍能保持原来的释药特性；口服后在消化道内的分布均匀，可以避免局部浓度太大对消化道的刺激，降低不良反应，提高生物利用度；其在胃肠道的转运相对恒定，能够避免剂量突释现象，保证临床用药的安全性，个别单元包衣的失败不影响整体制剂单元释药行为的改变[12]。
本研究拟采用流化床底喷包衣法制备埃索美拉唑镁肠溶微丸，然后与其他辅料压制成微丸片，并对肠溶微丸及微丸片进行质量控制，验证工艺的可行性。
1仪器与试药1.1仪器1100型高效液相色谱仪（美国Agilent公司）；ZRS-8G型智能溶出仪（天津天大天发）；BS124S分析天平[赛多利斯科学仪器（北京）有限公司]；PHS-3C 型精密pH计（上海精密科学仪器有限公司）；ZP9A型旋转壓片机（辽宁天亿机械有限公司）；YD-1型片剂硬度仪（天津市光学仪器厂）；Mini-DPL型流化床包衣设备（重庆精工制药机械有限责任公司）。
1.2试药埃索美拉唑镁原料（江苏中邦制药有限公司，批号：20161101）；奥美拉唑对照品（中国食品药品检定研究院，批号：100367-201604，HPLC含量为99.8%）；埃索美拉唑镁肠溶微丸片原研制剂（商品名：耐信，阿利斯康制药，批号：1608064）；空白丸芯（上海卡乐康包衣技术有限公司）；HPC-SSL（日本信越化学株式会社）；滑石粉（安徽山河药用辅料有限公司）；吐温80（江苏晨牌药业有限公司）；尤特奇L30D-55和尤特奇NE30D（德国Degussa公司）；枸橼酸三乙酯（TEC，北京精求化工有限责任公司）；预胶化淀粉（安徽山河药用辅料有限公司）；微晶纤维素（PH102型，美国FMC有限公司）；乳糖（德国Meggle 公司）；交联聚维酮（巴斯夫中国有限公司）；硬脂富马酸钠（国药集团化学试剂有限公司），其他试剂均为分析纯。
1.3方法1.3.1含量测定1.3.1.1色谱条件按照高效液相色谱法（中国药典2015年版二部附录ⅤD）测定，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液（pH 7.3）-乙腈（65：35）为流动相；流速为1 ml/min；柱温为35℃；检测波长为302 nm；进样量为20 μl。
1.3.1.2溶液的制备1.3.1.2.1对照品溶液的配制取奥美拉唑对照品20 mg，精密称定，置于100 ml量瓶中，加乙醇10 ml和磷酸盐缓冲液（pH 11.0）稀释至刻度，摇匀，精密量取10 ml，置于50 ml棕色量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀即可。
1.3.1.2.2微丸含量供试品溶液的配制取微丸适量（约相当于埃索美拉唑20 mg），置于100 ml容量瓶中，加乙醇20 ml，超声处理10 min，加磷酸盐缓冲液（pH 11.0）稀释至刻度，摇匀，滤过。
精密量取10 ml，置50 ml棕色量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得到。
1.3.1.2.3微丸片含量供试品溶液的配制取微丸片10片，研细，精密称取适量（约相当于埃索美拉唑20 mg），其他步骤同微丸含量供试品溶液。
分别取对照品溶液、微丸含量供试品溶液、微丸片含量供试品溶液注入液相色谱仪，按上述色谱条件检测并记录色谱图。
1.3.2耐酸力的测定[13]按照《中国药典》2015版附录XC第二法，以0.1 mol/L盐酸溶液500 ml 为溶出介质，转速为100 r/min，2 h后，将溶出介质弃去，用水冲洗溶出杯内颗粒，照“含量测定”项下方法制备样品溶液。
另取奥美拉唑对照品适量，同法配制成对照品溶液，按高效液相色谱外标法测定并计算剩余药物含量，每粒含量不得少于标示量的90%。
1.3.3释放度的测定[13]按照《中国药典》2015版附录XD第二法，以0.1 mol/L盐酸溶液500 ml 为释放介质，转速为100 r/min，2 h后，在盐酸溶液中加入预热至37℃的0.235 mol/L磷酸氢二钠溶液400 ml，转速不变，继续释放。
在30 min 时取样滤过，作为供试品溶液。
另精密称取奥美拉唑对照品适量，配制成约20 μg/ml的溶液作为对照品溶液。
按照含量测定项下的色谱条件，分别取对照品溶液和供试品溶液20 μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算释放量，限度为标示量的75%，应符合规定。
2结果2.1含药微丸的制备取纯化水适量，边搅拌边加入处方量的HPC-SSL作为黏合剂，待溶解后，加入适量磷酸二氢钠调pH至11.0，待溶解完全后，加入处方量的滑石粉作为抗粘剂，最后加入處方量的埃索美拉唑镁原料，并配置成混悬液。
称取空白丸芯20 g置流化床内，采用流化床底喷上药法，控制温度37～39℃，雾化压力0.10～0.15 MPa，风量25 Hz，流速0.6～1.0 ml/min。
所制药丸于40℃烘箱过夜。
2.2隔离微丸的制备以5%的HPC-SSL水溶液为粘合剂，与适量滑石粉混合均匀后，配制成包衣液。
然后用流化床底喷工艺包衣，控制温度37～39℃，雾化压力0.10～0.15 MPa，风量25 Hz，流速0.4～0.8 ml/min。
包衣增重15%，包衣结束后保持物料于38℃流化状态干燥20 min，过筛，整粒。
2.3肠溶微丸的制备分别称取尤特奇L30D-55 90 g，尤特奇NE30D 10 g，单硬脂酸甘油酸1.5 g，枸橼酸三乙酯4.5 g，吐温800.6 g，备用。
约处方量1/3的水加热至70℃以上，加入处方量的单硬脂酸甘油酯和吐温80，待其完全溶解后趁热乳化，加入剩余处方量的水，摇匀。
将处方量的尤特奇L30D-55 90 g、尤特奇NE30D和枸橼酸三乙酯缓慢加入上述溶液中，即得包衣液。
将包有隔离层的微丸30 g放入流化床中，采用底喷方式，控制温度30～32℃，雾化压力0.10～0.15 MPa，风量25 Hz，流速1.0～1.5 ml/min。
包衣增重40%，待肠溶包衣结束后，于40℃烘箱中放置过夜。
2.4微丸型片剂的制备将肠溶微丸与适合辅料混合均匀后，加入润滑剂，采用粉末直接压片法在10 kg压力下压制成平均片重为500 mg的异形片。
2.5处方筛选2.5.1含药微丸处方筛选通过单因素考察，以埃索美拉唑镁的载药率[载药率（%）=微丸含药量×微丸重量/投药量×100%]作为评价指标，考察了粘合剂浓度和滑石粉的用量对含药微丸的影响，处方及结果见表1。