《病理生理学》课件：遗传与疾病
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错义突变
是编码某种氨基酸的密码子经碱基替换后,变成另一 种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序 列发生改变。
无义突变
编码某一氨基酸地三联体密码经碱基替换后，变成不 编码任何氨基酸地终止密码UAA、UAG或UGA。
移码突变
在正常DNA分子中，碱基缺失或增加非3的倍数， 造成这之后的一系列编码发生移位错误的改变。
发现常见遗传变体与各种常见性状和疾病间的联系的基础
发现与复杂性状及其易感性相关的基因或基因组座位
发现对于某一特定疾病的“分子亚表型”
确认了18个基因组区间与白人2型糖尿病风险有关；其中，只有4个是 以前在单基因型糖尿病研究中发现的罕见突变基因。
核基因突变与遗传病
突变的起源与类型
点突变：只涉及一个核苷酸的突变
引起，因为他们的基因产物是组成螺旋形胶原纤维的不同亚单位。
拟表型
由非遗传因素诱发拟遗传性疾病的表现； 某些毒物、药物诱发的类似Huntington病的神经系统综合征；由
血管因素诱发的痴呆与遗传型早老性痴呆的表型特征相似。
（三）基因表现度和外显度
基因表现度
相同的基因突变在不同受累个体中可有不同强 度的表型。
与基因突变类型，细胞对突变基因的敏感度， 修饰基因和遗传背景，环境因素相关
外显度
在突变体基因型个体中出现表型改变的比例。 完全 不完全
没有症状，但可将疾病遗传给后代；隔代遗传。
基因组印记对外显度的影响
基因组印记(又称遗传印记)是指基因根据亲代的不同而有不同 的表达。
突变基因来自母系或父系，决定是否有表型
苯丙酮尿症（PKU）
环境因子影响基因型和表现型
新生儿筛查，饮食控制可以阻断表型；
患儿出生后3周内确诊并低苯丙氨酸饮食至其至少 6岁，可避免神经功能损伤，智力发育可正常。出 生后6个月开始控制，大部分患儿智力低下；
女性PKU患者妊娠期若不进行饮食控制，产出婴 儿90%智力低下。
肿瘤
遗传性乳腺癌 遗传性结直肠癌
同义突变
遗传密码子存在简并现象，碱基被替换之后，产生 新密码子，但新旧密码子是编码相同的氨基酸。
基因缺失、重复
E F
基因转换
同源序列之间非交互性的信息转换。
伪基因 活性基因
正常配对
基因交换
基因突变对功能的影响
功能获得性突变
显性，只要有一个等位基因受累就会发生表型改变
功能缺失性突变
隐性，受累个体为纯合子或复合杂合子时才致病 单倍不足：一个正常基因不足以维持正常表型
基因型和表（现）型的相关性
基因型：机体或细胞的遗传组成，或在某 一基因座上遗传的特殊等位基因组；
表现型：某一基因表达后能观察到的物理、 生化特征，或指具有某一特定基因型的个 体的临床表现。
（一）等位基因异质性和表型异质性
BRCA1，BRCA2
抑癌基因
参与细胞DNA损伤应答：与其他蛋白一起参与 DNA双链断裂的修复
BRCA1与TP53相互作用促进TP53活性，参与 在DNA损伤后由P21介导的细胞周期听到
参与转录调节、细胞周期调控和发育
遗传性结直肠癌
伴腺瘤样息肉的遗传性结直肠癌 Lynch综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌）
遗传变异和疾病遗传 易感性
遗传变异种类
一般分类：
常见：多态性，次要等位基因频率MAF≥1% 罕见：MAF＜1%
按核苷酸组成分类：
单核苷酸变体 结构性变体
插入/缺失变体 大块置换 倒位变体 拷贝数变体
单核苷酸多态性
单核苷酸多态（SNP, single nucleotide polymorphisms）是个体间最常见的遗传变异；
遗传性乳腺癌
易感基因
高风险度（≧5.0）：BRCA1，BRCA2，TP53， PTEN，STK11，CDH1；
中等风险度（≧1.5，<5.0）：CHEK2，ATM， BRIP1，PALB2；wk.baidu.com
全基因组扫描获得的易感基因，风险度较低（≧1.01， <1.5）：CASP8，FGFR2，MAP3K1，AKAP9， LSP1，TOX3….
等位基因异质性
同一基因座位中有不同的突变基因的个体却有相同的 表型
许多β珠蛋白基因座突变β珠蛋白合成障碍性贫血（β 地中海贫血）
表型异质性
有些等位基因的不同类型的突变导致不同表型 LMNA基因突变12种常隐，4种常显
（二）基因座或非等位基因异质性 和拟表型
基因座或非等位基因异质性
相似的疾病表型可由在不同基因座的基因突变引起； 成骨不全，可由位于不同染色体上的2个不同前胶原蛋白基因突变
通过染色体步移、染色体区带显微切割等技术，获得基因所在 区段的DNA片段叠连群，绘制出更精细的染色体图谱；
确定含有候选基因的染色体片段； 从这些片段中筛选目的基因，作突变检测验证和功能分析。
全基因组关联分析（GWAS，Genome-wide association study ）
在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即单核 苷酸多态性（SNP），从中筛选出与疾病相关的SNPs。
SNP，基因组上单个核苷酸的变异，引起DNA序 列多态性，形成遗传标记，数量多，多态性丰富
人类基因组中SNP约有1‰； 基因编码区，基因周边，基因间SNPs。
疾病遗传易感性研究方法
定位克隆技术
从染色体上已知位置出发，克隆或鉴定遗传疾病相关 的未知功能基因的技术。
通过家系连锁分析资料或染色体微小缺失等数据，确定基因在 染色体上的位置；
遗传与疾病 Genetic diseases
蒋丽丽 广州医学院 病生
现知几乎所有疾病可能除了外伤以外都有 遗传成分的存在
遗传性疾病表型多样，机制单一
DNA序列改变 线粒体基因突变 染色体畸变
内容提要
遗传变异和疾病遗传易感性 核基因突变与遗传病 线粒体基因突变与遗传病 染色体畸变与遗传病 表观遗传机制与遗传病
核基因突变诱发的遗传性疾病举例
苯丙酮尿症（PKU）
常染色体隐性遗传病 高苯丙氨酸血症，认知发育和功能损害
经典：苯丙氨酸羟化酶PAH编码基因突变（I型） 非经典（2%）：四氢生物蝶呤BH4再生（II型）和合
成（III型）所需酶基因突变
尿液、汗液腐臭
高苯丙氨酸血症
认知发育和功能损害
头发红黄色，皮肤白
是编码某种氨基酸的密码子经碱基替换后,变成另一 种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序 列发生改变。
无义突变
编码某一氨基酸地三联体密码经碱基替换后，变成不 编码任何氨基酸地终止密码UAA、UAG或UGA。
移码突变
在正常DNA分子中，碱基缺失或增加非3的倍数， 造成这之后的一系列编码发生移位错误的改变。
发现常见遗传变体与各种常见性状和疾病间的联系的基础
发现与复杂性状及其易感性相关的基因或基因组座位
发现对于某一特定疾病的“分子亚表型”
确认了18个基因组区间与白人2型糖尿病风险有关；其中，只有4个是 以前在单基因型糖尿病研究中发现的罕见突变基因。
核基因突变与遗传病
突变的起源与类型
点突变：只涉及一个核苷酸的突变
引起，因为他们的基因产物是组成螺旋形胶原纤维的不同亚单位。
拟表型
由非遗传因素诱发拟遗传性疾病的表现； 某些毒物、药物诱发的类似Huntington病的神经系统综合征；由
血管因素诱发的痴呆与遗传型早老性痴呆的表型特征相似。
（三）基因表现度和外显度
基因表现度
相同的基因突变在不同受累个体中可有不同强 度的表型。
与基因突变类型，细胞对突变基因的敏感度， 修饰基因和遗传背景，环境因素相关
外显度
在突变体基因型个体中出现表型改变的比例。 完全 不完全
没有症状，但可将疾病遗传给后代；隔代遗传。
基因组印记对外显度的影响
基因组印记(又称遗传印记)是指基因根据亲代的不同而有不同 的表达。
突变基因来自母系或父系，决定是否有表型
苯丙酮尿症（PKU）
环境因子影响基因型和表现型
新生儿筛查，饮食控制可以阻断表型；
患儿出生后3周内确诊并低苯丙氨酸饮食至其至少 6岁，可避免神经功能损伤，智力发育可正常。出 生后6个月开始控制，大部分患儿智力低下；
女性PKU患者妊娠期若不进行饮食控制，产出婴 儿90%智力低下。
肿瘤
遗传性乳腺癌 遗传性结直肠癌
同义突变
遗传密码子存在简并现象，碱基被替换之后，产生 新密码子，但新旧密码子是编码相同的氨基酸。
基因缺失、重复
E F
基因转换
同源序列之间非交互性的信息转换。
伪基因 活性基因
正常配对
基因交换
基因突变对功能的影响
功能获得性突变
显性，只要有一个等位基因受累就会发生表型改变
功能缺失性突变
隐性，受累个体为纯合子或复合杂合子时才致病 单倍不足：一个正常基因不足以维持正常表型
基因型和表（现）型的相关性
基因型：机体或细胞的遗传组成，或在某 一基因座上遗传的特殊等位基因组；
表现型：某一基因表达后能观察到的物理、 生化特征，或指具有某一特定基因型的个 体的临床表现。
（一）等位基因异质性和表型异质性
BRCA1，BRCA2
抑癌基因
参与细胞DNA损伤应答：与其他蛋白一起参与 DNA双链断裂的修复
BRCA1与TP53相互作用促进TP53活性，参与 在DNA损伤后由P21介导的细胞周期听到
参与转录调节、细胞周期调控和发育
遗传性结直肠癌
伴腺瘤样息肉的遗传性结直肠癌 Lynch综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌）
遗传变异和疾病遗传 易感性
遗传变异种类
一般分类：
常见：多态性，次要等位基因频率MAF≥1% 罕见：MAF＜1%
按核苷酸组成分类：
单核苷酸变体 结构性变体
插入/缺失变体 大块置换 倒位变体 拷贝数变体
单核苷酸多态性
单核苷酸多态（SNP, single nucleotide polymorphisms）是个体间最常见的遗传变异；
遗传性乳腺癌
易感基因
高风险度（≧5.0）：BRCA1，BRCA2，TP53， PTEN，STK11，CDH1；
中等风险度（≧1.5，<5.0）：CHEK2，ATM， BRIP1，PALB2；wk.baidu.com
全基因组扫描获得的易感基因，风险度较低（≧1.01， <1.5）：CASP8，FGFR2，MAP3K1，AKAP9， LSP1，TOX3….
等位基因异质性
同一基因座位中有不同的突变基因的个体却有相同的 表型
许多β珠蛋白基因座突变β珠蛋白合成障碍性贫血（β 地中海贫血）
表型异质性
有些等位基因的不同类型的突变导致不同表型 LMNA基因突变12种常隐，4种常显
（二）基因座或非等位基因异质性 和拟表型
基因座或非等位基因异质性
相似的疾病表型可由在不同基因座的基因突变引起； 成骨不全，可由位于不同染色体上的2个不同前胶原蛋白基因突变
通过染色体步移、染色体区带显微切割等技术，获得基因所在 区段的DNA片段叠连群，绘制出更精细的染色体图谱；
确定含有候选基因的染色体片段； 从这些片段中筛选目的基因，作突变检测验证和功能分析。
全基因组关联分析（GWAS，Genome-wide association study ）
在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即单核 苷酸多态性（SNP），从中筛选出与疾病相关的SNPs。
SNP，基因组上单个核苷酸的变异，引起DNA序 列多态性，形成遗传标记，数量多，多态性丰富
人类基因组中SNP约有1‰； 基因编码区，基因周边，基因间SNPs。
疾病遗传易感性研究方法
定位克隆技术
从染色体上已知位置出发，克隆或鉴定遗传疾病相关 的未知功能基因的技术。
通过家系连锁分析资料或染色体微小缺失等数据，确定基因在 染色体上的位置；
遗传与疾病 Genetic diseases
蒋丽丽 广州医学院 病生
现知几乎所有疾病可能除了外伤以外都有 遗传成分的存在
遗传性疾病表型多样，机制单一
DNA序列改变 线粒体基因突变 染色体畸变
内容提要
遗传变异和疾病遗传易感性 核基因突变与遗传病 线粒体基因突变与遗传病 染色体畸变与遗传病 表观遗传机制与遗传病
核基因突变诱发的遗传性疾病举例
苯丙酮尿症（PKU）
常染色体隐性遗传病 高苯丙氨酸血症，认知发育和功能损害
经典：苯丙氨酸羟化酶PAH编码基因突变（I型） 非经典（2%）：四氢生物蝶呤BH4再生（II型）和合
成（III型）所需酶基因突变
尿液、汗液腐臭
高苯丙氨酸血症
认知发育和功能损害
头发红黄色，皮肤白