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【通用】杂质研究及案例分析--药品审评中心.ppt
原料药 0.05％ 0.1％
0.15%
制剂
0.1％
0.2％
0.25%
最新.课件
42
阿托伐他汀钙杂质研究
杂质控制方法比较
国家标准
EP7.1
USP33
原料药 方法 HPLC等度
HPLC梯度 手性HPLC法
同EP7.1
制剂
限度 总杂质2.0％ 方法同上，总杂质3.0％
杂质ABCD均0.3％，其 它0.1％，总杂质1.5％。 对映体杂质E0.3％
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27
例：盐酸帕罗西汀
F
O
O
N , HCl , 1/2H2O
O
EP、USP收载，列出7个已知杂质A-G
HPLC法：控制杂质A（去氟物）0.3％，其它单一杂 质0.1%，总杂质不得过0.5％
手性HPLC控制杂质D（对映异构体）不得过0.2％
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28
例：盐酸帕罗西汀
F
N CH3
杂质G：遗传毒性杂质，为工艺杂质 EP、USP均规定该杂质不得过1ppm 具体品种：根据采用的工艺进行分析，是否存在该杂质 如果存在，应研究建立适当的方法进行控制， 限度：不得过1ppm
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22
充分的方法验证
专属性研究
原料药合成中间体、粗品等的分离度考察 原料药及其制剂的强制破坏实验 制剂的辅料干扰实验 杂质加入实验 和药典方法或经论证的其它方法进行比较 峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）
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23
充分的方法验证
线性、定量限、检测限等
采用杂质进行相关试验
EP、BP、USP、JP等标准中的已知杂质
最新.课件
15
杂质谱分析
ICHQ3导读：杂质研究
ICHQ3导读：杂质研究ICH Q3 是⼀个⾮常重要的章节，主题关于杂质研究，在⼯艺研究中恐怕也是被穷根究底熟读千遍的指南之⼀。
本篇作为ICH导读序列之⼀，仅对其进⾏笼统的概括，正如我们反复强调的'每⼀个指南都需要结合具体实例去深⼊学习'。
⼀、⾸先，我们来明确⼏个名词解释：1、杂质（Impurity）：存在于新原料药中，但其化学结构与新原料药不⼀样的任何⼀种成分。
新药制剂中除了原料药或赋形剂以外的任何其他成分。
杂质可分为下列类型：（1）有机杂质（与⼯艺和药物结构有关的）有机杂质可能会在新原料药的⽣产过程和/或储存期间有所增加。
这些杂质可能是结构已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者⾮挥发性的。
包括：起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂（2）⽆机杂质⽆机杂质可能来源于⽣产过程，它们通常是已知的和结构已鉴定的，包括：试剂、配位体、催化剂重⾦属或其他残留⾦属⽆机盐其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）（3）残留溶剂溶剂是在新原料药合成过程中⽤于制备溶液或混悬液的有机或⽆机液体，由于他们⼀般具有已知毒性，故较易选择控制⽅法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。
（4）不包括在本⽂件中的杂质为：外源性污染物：不应该存在于新原料药中，可以⽤GMP来控制的；多晶型；对映异构体杂质。
2、杂质的限度（1）报告限度（reportingthreshold）：为⼀限度，⾼于此限度的杂质需报告其含量。
即Q2B中的“报告⽔平”（reportinglevel）。
（2）鉴定限度（Identified threshold）:为⼀限度，⾼于此限度的杂质需鉴定其结构。
（3）界定限度（Qualificatedthreshold）：为⼀限度，⾼于此限度的降解产物需界定其安全性。
***报告限、鉴定限和界定限的异同之处：相同：都是表⽰杂质限量的数据。
不同：（1）对应的本质不⼀样，报告限的含义是需要报告超限杂质的含量以及总杂含量，鉴定限的含义是需要鉴定超限杂质的结构，界定限的含义是需要界定超限杂质的安全性。
杂质研究ppt课件
B 制剂中杂质谱分析
1.原料引入的杂质
除降解产物及毒性杂质外，原料药中控制的杂质，制剂中一般不再 控制。
2.制剂制备过程产生的杂质
考察制剂制备前后杂质情况的变化
3.原辅料配伍作用产生的杂质
原料与辅料 复方制剂各组分
4.制剂贮藏条件下降解产物
稳定性考察（加速/长期试验）
实例6 盐酸艾司洛尔注射液
本品化合物结构主要为苯丙酸甲酯，酯类药物易水解，其在 水溶液中不稳定，理论分析降解产物为苯丙酸和甲醇等。
常是已知的。
❖ 残留溶剂—原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，一般
具有已知毒性。
❖
杂质来源—工艺杂质、降解产物等
❖ 工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包
括反应 物、中间体、副产物、试剂、 催化剂等 ❖ 降解产物：由药物降解产生，如水解、 氧化、 开环、聚合等反应产物，与药 物的结构特征密切 相关
❖杂质结构
❖
12
72
仿制药杂质的研究思路
❖ 特点:
主要是采用桥接的研究思路, 通过质量一致性的确 认，桥接已上市药品的安全有效性结果 研究基础：拟仿产品的相关信息（质量标准、实测 结果等为研究工作的重要参考） 研究目标：杂质
水平不超过拟仿产品
❖ 基本考虑
结合杂质研究指导原则要求、拟仿产品 的信息开展研究工作
❖ 几何异构体
❖ 光学异构体 ❖ 聚合物 ❖ 其他甾体 ❖ 其他氨基酸
2.杂质研究的重要性
❖ 保证药品安全有效是药品研发及药品评价所 要 遵循的一个基本原则； ❖ 药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前 提 和基础； ❖ 杂质研究是药物质量研究的一项重要内容； 杂质研究及控制 --- 是药品质量保证的关键要素之一
杂质谱的分析
杂质谱的分析在药品研发及药品评价的过程中，杂质研究是一项非常重要的内容。
因为药物在临床使用过程中所发生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时还与药品中所含有的杂质有很大的关系。
众所周知，从事药品研发及药品评价所要遵循的一个基本原则就是要保证上市药品的安全性和有效性，由于药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提和基础，而杂质研究又是药品质量研究的一项重要内容，所以杂质研究及杂质控制是药品质量保证的关键要素，是确保药品安全有效性的重要体现。
2005年SFDA颁布的《化学药物杂质研究技术指导原则》中明确说明任何影响药物纯度的物质统称为杂质。
具体的解释就是指药物中所含有的没有治疗作用、可能影响药物的稳定性和疗效，甚至是对人体健康有害的物质。
杂质的来源有工艺杂质和降解产物等，工艺杂质指的是药品在制备工艺过程中引入的杂质，它包括没有反应完全的反应物、反应过程中所生成的中间体及副产物、反应过程中所使用的试剂及催化剂等。
降解产物指的是药品在生产和贮藏过程中发生化学变化而产生的杂质，如发生水解、氧化、开环等反应，降解产物主要与药物的结构特征密切相关。
由于杂质研究与药品的质量及安全有效性直接相关，为了提高药品的质量，保障公众的用药安全，因此，在药品研发过程中需规范地进行杂质研究，并将其控制在安全、合理的限度范围内。
在杂质研究总体原则的指导下，其中杂质谱的分析应是杂质研究的重要内容之一。
一、杂质研究的总体原则杂质研究的总体原则就是要结合在研产品具体的工艺以及产品的特点开展研究。
首先，要结合具体工艺及产品特点来分析产品中可能产生什么样的杂质，通过杂质谱的分析对产品中杂质的来源及结构情况有较为全面的了解；然后，在杂质谱分析的基础上，有针对性地选择合适的分析方法，以确保杂质的有效检出及控制；最后，需综合药学、药理毒理及临床研究结果确定合理的杂质限度，从而保证药品的质量及安全性。
二、杂质谱的分析前已提及，对于杂质谱的分析需结合具体的工艺及产品特点展开，下面简要介绍关于杂质谱分析的若干途径。
药物杂质研究基本思路-图文
溶剂名称
PDE值 (mg/天） 限度 （％）
第三类溶剂(GMP或 其他质量要求限制使用)
叔丁基甲基醚
50.0
0.5
异丙基苯
50.0
0.5
二甲亚砜
50.0
0.5
乙醇
50.0
0.5
乙酸乙酯
50.0
0.5
乙醚
50.0
0.5
甲酸乙酯
50.0
0.5
甲酸
50.0
0.5
正庚烷
50.0
0.5
乙酸异丁酯
50.0
0.5
➢ 美国药典（USP） ➢ 英国药典 (BP) ➢ 欧洲药典 (EP) ➢ 中国药典 (ChP)
相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分 析、研究与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的 内在关系而制定的
一、概述
（一）定义
任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究 是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析 方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒 理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究 贯穿于药品研发的整个过程。
（3）残留溶剂的检测方法
在确定了需要进行残留量研究的溶剂后，需要通过方 法学研究建立合理可行的检测方法。目前，常用的检 测方法为气相色谱法（Gas Chromatography，GC）， 也有其他一些检测方法。
三、杂质来源和控制
（一）有机杂质来源和控制
工艺杂质
➢ 反应物 ➢ 试剂 ➢ 中间体 ➢ 副产物 ➢ 降解产物
限度
1.0％或50μg 0.5％或200μg 0.2％或3mg （取最小值） （取最小值） （取最小值）
>2g 0.15%
药物杂质研究基本思路课件
杂质研究有助于发现新药理作用
对杂质的研究可能发现新的药理作用，为药物研发提供新的思路。
药品质量控制的必要环节
保证药品质量的稳定性
01
通过杂质研究，可以控制药品生产过程中的杂质含量，保证药
品质量的稳定性。
提高药品生产的可重复性
02
明确杂质种类和含量，有助于生产过程的控制和优化，提高药
品生产的可重复性。
THANKS
感谢观看
• 安全性评价：评估杂质的毒性和潜在的安全风险 。
实验步骤和实验方法
1. 色谱分析法
高效液相色谱法、气相色谱法等。
2. 质谱分析法
电喷雾电离质谱、基质辅助激光解吸电离质谱等。
实验步骤和实验方法
3. 核磁共振波谱法：用于杂质结构 鉴定。
4. 稳定性研究法：加速稳定性试验、 长期储存稳定性试验等。
05
案例二：某生物制品的杂质研究
总结词
生物制品的杂质研究需关注蛋白质、核酸等生物大分子的变异体、聚合体和宿主细胞残留物。
详细描述
在某生物制品的杂质研究中，首先利用电泳、质谱等技术对蛋白质、核酸等生物大分子进行分离和鉴定。接着， 通过比较不同批次样品的杂质差异，探究杂质产生的机制。此外，还需对宿主细胞残留物进行检测，以确保生物 制品的安全性和有效性。
案例三：某中药制剂的杂质研究
总结词
中药制剂的杂质研究需关注药材来源、 制备工艺和存储条件对杂质的影响。
VS
详细描述
在某中药制剂的杂质研究中，首先对药材 的产地、采收时间、炮制方法等进行考察 ，了解药材中杂质的种类和含量。接着， 通过分析制备工艺中的提取、浓缩、干燥 等环节，探究杂质产生的机制。此外，还 需对中药制剂的存储条件进行严格控制， 以降低药物在存储过程中产生杂质的概率 。
对杂质的研究可能发现新的药理作用，为药物研发提供新的思路。
药品质量控制的必要环节
保证药品质量的稳定性
01
通过杂质研究，可以控制药品生产过程中的杂质含量，保证药
品质量的稳定性。
提高药品生产的可重复性
02
明确杂质种类和含量，有助于生产过程的控制和优化，提高药
品生产的可重复性。
THANKS
感谢观看
• 安全性评价：评估杂质的毒性和潜在的安全风险 。
实验步骤和实验方法
1. 色谱分析法
高效液相色谱法、气相色谱法等。
2. 质谱分析法
电喷雾电离质谱、基质辅助激光解吸电离质谱等。
实验步骤和实验方法
3. 核磁共振波谱法：用于杂质结构 鉴定。
4. 稳定性研究法：加速稳定性试验、 长期储存稳定性试验等。
05
案例二：某生物制品的杂质研究
总结词
生物制品的杂质研究需关注蛋白质、核酸等生物大分子的变异体、聚合体和宿主细胞残留物。
详细描述
在某生物制品的杂质研究中，首先利用电泳、质谱等技术对蛋白质、核酸等生物大分子进行分离和鉴定。接着， 通过比较不同批次样品的杂质差异，探究杂质产生的机制。此外，还需对宿主细胞残留物进行检测，以确保生物 制品的安全性和有效性。
案例三：某中药制剂的杂质研究
总结词
中药制剂的杂质研究需关注药材来源、 制备工艺和存储条件对杂质的影响。
VS
详细描述
在某中药制剂的杂质研究中，首先对药材 的产地、采收时间、炮制方法等进行考察 ，了解药材中杂质的种类和含量。接着， 通过分析制备工艺中的提取、浓缩、干燥 等环节，探究杂质产生的机制。此外，还 需对中药制剂的存储条件进行严格控制， 以降低药物在存储过程中产生杂质的概率 。
药物杂质研究方法详解
药物杂质研究方法详解药物中的杂质分析是一个非常重要的部分，小析姐就杂质来源分析的重要作用，同时重点探讨了杂质研究过程中分析技术的发展，尤其在结构鉴定中质谱技术的发展，与此同时，根据国外毒性杂质研究的指导原则，明确了杂质毒性研究的方法。
近年来，随着药物研究的不断深入以及杂质研究要求不断提高，杂质的分析技术以及研究方法正发生着重要的改变。
在对杂质建立分析方法时，清晰的杂质研究过程是方法建立的基础，而且选择合适的分析技术也至关重要。
杂质的来源分析药物中的杂质可能来源于药物生产以及销售等各个环节(图1)。
根据ICH指导原则可将药物杂质分为有机杂质、无机杂质、残留溶剂以及其他杂质。
本文主要针对有机杂质进行探讨。
对药物杂质研究时引入“质量源于设计( Quality byDesign，QbD)”的理念，可在药物生产之前根据具体工艺的合成机制、起始物料及各中间体的基本结构，初步勾画出产品的杂质谱。
杂质来源分析是制定药物杂质控制策略的基础，尤其是在对毒性杂质来源分析时，应分析所有合成和生产工艺中的试剂、中间体、副产物，推测可能产生的潜在杂质以及分析实际存在的杂质。
在原料药合成结束后，药物的活性化合物虽然经过毒性分析已不含有“警示结构”(alerting structure)，但是在生产过程中使用到含有警示结构的化合物则还需考虑其遗传毒性。
杂质的研究方法在药物研发过程中，药物杂质的分析是关键。
因此，在杂质研究中清晰的杂质结构研思路(如图2)以及合适的杂质分析技术可极大地缩短杂质研究时间，推动着药物研究的快速发展。
1、杂质前处理技术杂质的前处理是伴随着药物活性成分前处理而存在的，然而药物中杂质的含量低且其结构与主成分差异较大，因此常规药物活性成分的前处理和检测方法(如初始流动相溶解后直接进行 HPLC-UV 分析)并不一定适用于药物杂质，应针对不同的样品选择不同的前处理技术。
（1）检测灵敏度低的样品对检测灵敏度低的样品通常使用衍生化的前处理方式，比如引入生色团产生紫外响应，或增加易离子化基团增加离子化效率等。
药物合成中杂质和副产物的结构鉴定与分析
In the modern pharmaceutical industry, drug development and manufacturing, the accurate identification of trace impurities and by-products is extremely important. Impurities and by-products may have potential toxicity to human being.
Key words: Structural identification of the impurity, gas chromatography, high efficiency liquid chromatography, Chromatography - mass spectrometry, nuclear magnetic resonance
There are stringent purity requirements for drugs and the important medical mediates in Pharmacopoeia of many countries. The general regulation for medicine is that the structural identification should be done when the content of impurity is more than 0.1%.
二维核磁共振谱
X-ray diffraction by a single crystal
单晶 X 射线衍射
Food and drug administration
美国食品药品管理局
Key words: Structural identification of the impurity, gas chromatography, high efficiency liquid chromatography, Chromatography - mass spectrometry, nuclear magnetic resonance
There are stringent purity requirements for drugs and the important medical mediates in Pharmacopoeia of many countries. The general regulation for medicine is that the structural identification should be done when the content of impurity is more than 0.1%.
二维核磁共振谱
X-ray diffraction by a single crystal
单晶 X 射线衍射
Food and drug administration
美国食品药品管理局
杂质研究及案例分析药品审评中心PPT课件
超过目标限度时的考虑
❖ 杂质结构决策树 ❖ ..\..\化学药品指导原那么\化学药物杂质研究技术指导原
那么.pdf
仿制药杂质研究的特点
❖ 参考信息：被仿产品的相关信息〔质量标准、实 测结果等〕
❖ 目标：杂质水平不超过被仿产品
❖ 杂质比照研究：重要的研究手段
❖
前提：被仿品的杂质已得到充分研究，平安
★……
质量研究主要问题分析
有关物质 抗氧剂 有机溶剂残留 含量测定 其它
源自过渡期集中审评品种〔2000个〕
二、杂质研究的根本要求及研 究思路
●相关技术指导原那么 ●杂质谱分析
●研究建立检查方法 ●进行充分的方法验证 ●确定合理的杂质限度 ●超过目标限度时的考虑 ●仿制药杂质研究的特点 ●杂质研究与其它研究工作的关系
❖ 阿托伐他汀钙〔Atorvastatin Calcium〕是一种人工合成的 HMG-CoA复原酶抑制剂，是临床常用降血脂药
❖ 原研发企业为辉瑞公司〔Pfizer〕
❖ 目前国内有原研发企业产品及仿制药上市
❖ 原料药及其制剂质量标准收载于国家新药转正标准
❖
USP33、收载原料药
阿托伐他汀钙杂质研究
❖ 杂质限度要求 ❖ 最大日剂量：口服80mg/天
究的重要内容 ❖ 是贮藏条件选择的重要依据 ❖ 稳定性研究中杂质考察结果是评价制剂处方工艺
合理可行性的重要依据 ❖ 杂质限度需要结合稳定性考察结果确定〔在符合
平安性要求的前提下〕
三、案例分析
❖ 阿托伐她汀钙杂质研究 ❖ 罗库溴铵杂质研究 ❖ 盐酸艾司洛尔注射液杂质分析
阿托伐他汀钙杂质研究
❖ 根本情况
杂质研究与其它研究之间关系
❖ 与原料药制备工艺研究 ❖ 制备工艺决定杂质水平〔杂质种类、杂质含量
杂质研究的思考-2011-8-14西安ppt课件
对病例报告进一步统计分析
（至06年5月31日）
例数 用药途径
病例报告 总数
严重病例 报告
过敏性 休克
死亡
静脉注射 肌内注射
4455 35Biblioteka 216 2113 1
31 0
严重病例 剂量范围 2018/11/13
静脉注射：20-250ml
肌内注射：2-10ml
14
原因分析
文献调研：新鱼腥草素钠注射液成份复杂
--ICH对杂质的定义
按理化性质分类— 有机杂质、无机杂质、残留溶剂
有机杂质:包括工艺中引入的杂质和降解产物等， 可能是已知的或未知的。化学结构与活性成分的分 子式类似或具渊源关系，通常称为有关物质。
无机杂质:原料药及制剂生产或传递过程中产生的 杂质，通常是已知的。主要包括：反应试剂、配位 体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、 助滤剂、活性炭等。
严重的“药害” 问题--引发社会的高度关注:
新鱼腥草素钠注射液 亮菌甲素注射液 注射用甲氨蝶呤
2018/11/13
11
实例1. 新鱼腥草素钠注射液
七十年代通过审批，上市 剂型变化：2ml/支,10ml/支，20ml/支50ml/瓶， 100ml/瓶； 据SFDA数据库统计:目前生产该品种的厂家：92家；
2018/11/13
12
《药品不良反应信息通报》 第四期 （2003.8）
截止2003年第一季度，国家药品不良反应 监测中心数据库中有关新鱼腥草素钠注射液引 起的不良反应病例报告共272例，以过敏反应和 输液反应为主，其中严重不良反应有过敏性休 克12例、呼吸困难40例。
2018/11/13
肖柏明PPT—杂质研究色谱体系的建立、优化与疑难问题分析(1)
IMPs/DPs: Product was out of specification for a known 10,968 boxes DP,ergotaminine. IMPs/DPs; OOS result for total IMPs Pediatric Atropine Sulfate Injection, USP, 37,100 syringes at the 8 month stability testing 0.05 mg/ml; Single Dose interval. IMPs/DPs: Out of specification for related compounds at the 12-month Prednisolone Sodium Phosphate Oral Solution, 24,980 bottles 15 mg (base)/5 ml room temperature stability time point. IMPs/DPs: Ropinirole Hydrochloride Ropinirole Hydrochloride Tablets, 0.25 mg, Tablets may not meet the 0.5 mg, 1 mg and 2 mg, 100-count tablets per 1,103,813 bottles specification for a known IMP over bottle the product shelf life. IMPs/DPs: High out of specification Topiramate 25 mg & 200 mg tablets 82,653 tablets results for IMP. II IMPs/DPs; the level of chlorpheniramine ammonio acetate (CPAA) was slightly higher than TYLENOL® Cold Multi-Symptom Nighttime/Rapid 2,372,472 cartons Release Gelcaps expected in some TYLENOL® Cold MultiSymptom Nighttime Rapid Release Gelcaps.
杂质研究结构解析-上传(共59张PPT)
NH
N NC
N NC
阿帕替尼
O
N H
N
NH
N
N
CN
原料不纯
化学药物杂质的来源〔生产过程中引入〕
H3C N
N
H 3C N
N
O
O
Br
N
Br
N
O CH3
OH
N
N
H3C N
N
H 3C N
N
O
O
Br
N
Br
N
O
O CH3
N N
7056
化学药物杂质的来源〔生产过程中引入〕
❖ 药物在制成制剂的过程中，也能产生新的杂质。
❖ 药物在贮存过程中由于受温度、湿度、日光、空气等外界条件的 影响或者受微生物的作用发生水合、氧化、环开裂等降解反响而 产生的降解产物。
❖
如前述7056酸
❖ 药物制剂中处方的辅料成分也可能带来药物的杂质。
❖
如前述普瑞巴林缓释片和口服液
❖ 此外也有一些其它原因引入的杂质
❖
如放射性药品中的衰减
❖
生物制品中异常表达的蛋白质
析，并进行定性研究，导致杂质研究不完善，成品与国外产品的质量
差异较大
❖ 一般情况下参照ICH和化学药物杂质研究的技术指导原那么的 相关要求制订杂质限度
❖
❖ 关于原料药〔Active pharmaceutical ingredients，APIs〕
的杂质限度要求：ICH Q3A(R)
申报资料中涉及结构确证有两块
❖
手性化合物的光学异构体
❖
中草药制剂中的残留农药
化学药物杂质研究的重要性〔两方面〕
❖ 杂质的研究是保证产品平安性的需要
杂质研究结构解析-上传资料
如果超出质控限度的杂质同时也是药物在动物或人体中的主要代谢产物， 则对该杂质可不考虑其安全性，但需制订合理的限度。
上述情况也表明，如果用于临床前和临床研究的药物杂质含量符合要求， 则当已上市产品中的杂质含量小于或等于临床前和临床研究用药物中的 杂质含量时，认为上市产品的杂质含量也符合要求。 指导原则还表示，当一系列的药理毒理及临床研究证明安全时所用药物 中杂质的绝对量大于使用上市药物时该杂质的摄入量时，即使上市药物 中的杂质含量高于研发时所用药物中该杂质的含量，则仍可认为该上市 药物杂质含量符合要求。
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有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或 未知的、挥发性的或不挥发性的，由于这类杂质的化学结构一般 与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质 与无机杂质及残留溶剂比较，有关物质研究与控制要复杂 在杂质的分离鉴定、杂质来源分析、杂质安全性研究、杂质限 度确定等方面，都需要结合药物的结构特点、制备工艺、贮藏稳 定性、临床应用特点等进行大量深入细致的研究工作 虽然关于有关物质研究的技术指导原则已于2005 年颁布，但由 于研究工作难度较大，且企业重视程度不够
有关物质的研究与控制仍然是目前国内 药品研究工作中的主要薄弱环节之一
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有关物质研究基本思路
已颁布的杂质研究指导原则
重点针对创新药有关物质研究进行讨论
该指导原则涉及的一般性原则和要求同样适用于仿制药 1. 需要对原料药合成工艺进行研究 杂质的产生与工艺路线密切相关 合成路线和合成工艺决定终产品中杂质种类和数量， 不同生产工艺可能形成不同的杂质 原料药工艺研究在杂质控制中意义重大
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ICH Q3A(R)也表示，当可以实现将杂质的含量降至质控 限度以下，或是公开发表的科学文献上能提供杂质的安全性 数据时，不需进行该杂质的安全性研究。 如果上述两种情况都不能实现，那么必须进行该杂质的安全 性试验。这一系列试验一般包括基因突变试验（通常为细菌 回复突变试验，即“Ames试验”），染色体损伤试验（细 胞分裂中期分析或小鼠淋巴瘤TK+/-测定）和对单一种属动 物14到90天的重复剂量全身毒性试验（大鼠常为28天）。 由于杂质本身的特征，可能会要求进行一些其他试验。 指导原则表示，某些情况下，当得知杂质具有特殊毒性，则 需将该杂质的限量降低；或当得知杂质无毒性时，可以适当 将该杂质的限量提高。
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H3C N N O Br N O N CH3 N Br N OH H3C N N O
H3C N N O Br N O N
CH3
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化学药物杂质的来源（生产过程中引入）
药物在制成制剂的过程中，也能产生新的杂质。
缓释片 海藻酸钠
HOOC
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有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或 未知的、挥发性的或不挥发性的，由于这类杂质的化学结构一般 与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质 与无机杂质及残留溶剂比较，有关物质研究与控制要复杂 在杂质的分离鉴定、杂质来源分析、杂质安全性研究、杂质限 度确定等方面，都需要结合药物的结构特点、制备工艺、贮藏稳 定性、临床应用特点等进行大量深入细致的研究工作 虽然关于有关物质研究的技术指导原则已于2005 年颁布，但由 于研究工作难度较大，且企业重视程度不够
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化学药物杂质的来源（生产过程中引入）
合成药物的生产过程中
原料不纯或者原料反应未完全，以及反应的中间产物、反应的副 产物等造成药品原料中杂质的存在，如：
O
O
CN N H
CN N H
N
NH
N
NH
N
NC
N
原料不纯
N
N NC
阿帕替尼
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化学药物杂质的来源（生产过程中引入）
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有关物质限度的制定
杂质的存在对药物的安全性和有效性有很大的影响，如何制 定杂质的限度也是药物研发过程中一个非常敏感的问题 目前国内在药物杂质研究中存在的主要问题是“杂质限度制 订的依据不充分”
研制单位通常是根据多批样品的研究结果确定，或凭 所谓的“经验”制订。特别是方法学研究不全面，没有对杂 质进行有效地分析，并进行定性研究，导致杂质研究不完善， 成品与国外产品的质量差别较大
USP<232> ：Elemental Impurity (Metals) Tests
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EMEA：Guideline on the specification limits for residues of metal catalysts or metal reagents
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化学药物杂质研究的重要性（两方面）
杂质的研究是保证产品安全性的需要 药物的整个研究阶段，安全性是最重要的研究内容 杂质研究涉及药学研究的全过程 药物的杂质来源、检测方法、限度以及可能存在潜在 的安全性隐患，这些由杂质带来的因素，对于剂型选择、 处方组成、工艺确定、分析方法的研究以及产品的储存等 均产生较大的影响。
杂质应是药物质量研究、质量控制和安全性研究的重点。
杂质研究直接体现药物的研究水平。
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残留溶剂、无机杂质 各国药典都收载了经典、简便、有效的检测方法，故 可采用药典的相关方法对其进行控制
金属杂质
USP和ICH策略（明年）
ICH（Q3D）：Guideline for metal impurity
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有关物质的定性研究具有重要意义
对药物中的有关物质进行定性分析也是我国新药研究与国际 接轨的需要
按照ICH Q3A/Q3B 指导原则以及SFDA《化学药物杂质 研究技术指导原则的要求
对药物中超过鉴定限度的有关物质皆应明确其来源
并推测可能的结构
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有关物质研究分析方法
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3. 根据工艺、结构特征和降解途径等杂质谱分析结 果，研究建立可靠的检测方法。
方法的灵敏度（检测限）、专属性、定量限、 线性、耐用性等应符合要求。 4. 对杂质检查结果进行综合分析
结合指导原则对报告限度、鉴定限度、质控限 度的要求，确定合理的杂质控制限度。
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一般情况下参照ICH和化学药物杂质研究的技术指导原则的 相关要求制订杂质限度
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关于原料药（Active pharmaceutical ingredients， APIs）的杂质限度要求：ICH Q3A(R)
杂质限度仅与药物的每日摄入量相关
当药物的每日摄入量加大，表明杂质的摄入量也加大，因此每日 摄入量≥2 g时，杂质限度也相应降低。 当杂质量达到质控限度（Qualification threshold）时，药物 研究者就有义务对这些杂质做安全性评价。
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ICH Q3A(R)规定，在创新药物的研究过程中，需通过一系列的药理 毒理及临床研究来验证该药品的安全有效性，而研究所用的样品本身包 含有超出质控限度的该杂质，所以如果在这些研究中并未反映出与杂质 有关的毒副作用，即使这些杂质的含量超出了上表的质控限度，仍可认 为这些杂质的含量已经通过了安全性的验证，此时根据试验样品中杂质 的含量所确定的限度可认为是合理的
分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性与准确性
因此，在进行杂质研究时首要问题是选择合适的杂质分析方法。
随着分离、检测技术的发展与更新，高效、快速的分离技术与灵敏、稳 定、准确、适用的检测手段相结合，几乎所有的有机杂质均能在合适的 条件下得到很好的分离与检测 应根据药物及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求等确定适宜 的检测方法，由于各种分析方法均具有一定的局限性
有关物质的研究与控制仍然是目前国内 药品研究工作中的主要薄弱环节之一
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有关物质研究基本思路
已颁布的杂质研究指导原则
重点针对创新药有关物质研究进行讨论
该指导原则涉及的一般性原则和要求同样适用于仿制药 1. 需要对原料药合成工艺进行研究 杂质的产生与工艺路线密切相关 合成路线和合成工艺决定终产品中杂质种类和数量， 不同生产工艺可能形成不同的杂质 原料药工艺研究在杂质控制中意义重大
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ICH Q3A(R)也表示，当可以实现将杂质的含量降至质控 限度以下，或是公开发表的科学文献上能提供杂质的安全性 数据时，不需进行该杂质的安全性研究。 如果上述两种情况都不能实现，那么必须进行该杂质的安全 性试验。这一系列试验一般包括基因突变试验（通常为细菌 回复突变试验，即“Ames试验”），染色体损伤试验（细 胞分裂中期分析或小鼠淋巴瘤TK+/-测定）和对单一种属动 物14到90天的重复剂量全身毒性试验（大鼠常为28天）。 由于杂质本身的特征，可能会要求进行一些其他试验。 指导原则表示，某些情况下，当得知杂质具有特殊毒性，则 需将该杂质的限量降低；或当得知杂质无毒性时，可以适当 将该杂质的限量提高。
有关物质的定性研究具有重要意义
获得有关物质的结构信息，分析了解其形成过程
合成时可设法避免该杂质的形成，或经纯化使之降至可 接受的水平。
通过该杂质的毒性实验（包括遗传毒性）或检索毒性物质数 据库获知该杂质的毒性数据 为其限度的确定提供有力的依据。 定性研究也是分析方法确定的重要参考，对贮藏条件的确定 也有指导意义。 药物的有关物质定性研究受到越来越多的重视，近年来很多 文献都做了相关的研究。如果不了解有关物质的结构，后续 的研究将无法继续进行。
口服液 羟苯甲酯 羟苯丙酯
H2N
N H
O
COOH
O OH
三氯蔗糖
制成制剂及稳定性放样中该类杂质有所增加
紫外吸收较小
H2NOC O
且紫外吸收大大增强 质量标准中拟按加校正因子的自身对照法进行
OH
H2NOC O OH
中间体02
限度控制
普瑞巴林
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化学药物杂质的来源（生产过程中引入）
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ICH Q3A(R)也表示，当可以实现将杂质的含量降至质控 限度以下，或是公开发表的科学文献上能提供杂质的安全性 数据时，不需进行该杂质的安全性研究。 如果上述两种情况都不能实现，那么必须进行该杂质的安全 性试验。这一系列试验一般包括基因突变试验（通常为细菌 回复突变试验，即“Ames试验”），染色体损伤试验（细 胞分裂中期分析或小鼠淋巴瘤TK+/-测定）和对单一种属动 物14到90天的重复剂量全身毒性试验（大鼠常为28天）。 由于杂质本身的特征，可能会要求进行一些其他试验。 指导原则表示，某些情况下，当得知杂质具有特殊毒性，则 需将该杂质的限量降低；或当得知杂质无毒性时，可以适当 将该杂质的限量提高。
药物在贮存过程中由于受温度、湿度、日光、空气等外界 条件的影响或者受微生物的作用发生水合、氧化、环开裂 等降解反应而产生的降解产物。 如前述7056酸 药物制剂中处方的辅料成分也可能带来药物的杂质。 如前述普瑞巴林缓释片和口服液 此外也有一些其它原因引入的杂质 如放射性药品中的衰减 生物制品中异常表达的蛋白质 手性化合物的光学异构体 中草药制剂中的残留农药
药品在临床使用中产生的不良反应
药品本身的药理活性
药品中存在的杂质
规范地进行杂质研究， 将其控制在一个安全、合理的限度范围之内 直接关系到 上市药品的质量及安全性
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化学药物杂质概述（分类）
按理化性质分为：
有机杂质、无机杂质、残留溶剂
按照其来源分为： 工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、 中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入 的杂质等 按照其毒性分为：毒性杂质和普通杂质等 杂质还可按化学结构分为： 如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体 和聚合物等。
如果超出质控限度的杂质同时也是药物在动物或人体中的主要代谢产物， 则对该杂质可不考虑其安全性，但需制订合理的限度。
上述情况也表明，如果用于临床前和临床研究的药物杂质含量符合要求， 则当已上市产品中的杂质含量小于或等于临床前和临床研究用药物中的 杂质含量时，认为上市产品的杂质含量也符合要求。 指导原则还表示，当一系列的药理毒理及临床研究证明安全时所用药物 中杂质的绝对量大于使用上市药物时该杂质的摄入量时，即使上市药物 中的杂质含量高于研发时所用药物中该杂质的含量，则仍可认为该上市 药物杂质含量符合要求。
H3C N N O Br N O N
CH3
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化学药物杂质的来源（生产过程中引入）
药物在制成制剂的过程中，也能产生新的杂质。
缓释片 海藻酸钠
HOOC
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有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或 未知的、挥发性的或不挥发性的，由于这类杂质的化学结构一般 与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质 与无机杂质及残留溶剂比较，有关物质研究与控制要复杂 在杂质的分离鉴定、杂质来源分析、杂质安全性研究、杂质限 度确定等方面，都需要结合药物的结构特点、制备工艺、贮藏稳 定性、临床应用特点等进行大量深入细致的研究工作 虽然关于有关物质研究的技术指导原则已于2005 年颁布，但由 于研究工作难度较大，且企业重视程度不够
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化学药物杂质的来源（生产过程中引入）
合成药物的生产过程中
原料不纯或者原料反应未完全，以及反应的中间产物、反应的副 产物等造成药品原料中杂质的存在，如：
O
O
CN N H
CN N H
N
NH
N
NH
N
NC
N
原料不纯
N
N NC
阿帕替尼
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化学药物杂质的来源（生产过程中引入）
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有关物质限度的制定
杂质的存在对药物的安全性和有效性有很大的影响，如何制 定杂质的限度也是药物研发过程中一个非常敏感的问题 目前国内在药物杂质研究中存在的主要问题是“杂质限度制 订的依据不充分”
研制单位通常是根据多批样品的研究结果确定，或凭 所谓的“经验”制订。特别是方法学研究不全面，没有对杂 质进行有效地分析，并进行定性研究，导致杂质研究不完善， 成品与国外产品的质量差别较大
USP<232> ：Elemental Impurity (Metals) Tests
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EMEA：Guideline on the specification limits for residues of metal catalysts or metal reagents
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化学药物杂质研究的重要性（两方面）
杂质的研究是保证产品安全性的需要 药物的整个研究阶段，安全性是最重要的研究内容 杂质研究涉及药学研究的全过程 药物的杂质来源、检测方法、限度以及可能存在潜在 的安全性隐患，这些由杂质带来的因素，对于剂型选择、 处方组成、工艺确定、分析方法的研究以及产品的储存等 均产生较大的影响。
杂质应是药物质量研究、质量控制和安全性研究的重点。
杂质研究直接体现药物的研究水平。
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残留溶剂、无机杂质 各国药典都收载了经典、简便、有效的检测方法，故 可采用药典的相关方法对其进行控制
金属杂质
USP和ICH策略（明年）
ICH（Q3D）：Guideline for metal impurity
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有关物质的定性研究具有重要意义
对药物中的有关物质进行定性分析也是我国新药研究与国际 接轨的需要
按照ICH Q3A/Q3B 指导原则以及SFDA《化学药物杂质 研究技术指导原则的要求
对药物中超过鉴定限度的有关物质皆应明确其来源
并推测可能的结构
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有关物质研究分析方法
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3. 根据工艺、结构特征和降解途径等杂质谱分析结 果，研究建立可靠的检测方法。
方法的灵敏度（检测限）、专属性、定量限、 线性、耐用性等应符合要求。 4. 对杂质检查结果进行综合分析
结合指导原则对报告限度、鉴定限度、质控限 度的要求，确定合理的杂质控制限度。
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一般情况下参照ICH和化学药物杂质研究的技术指导原则的 相关要求制订杂质限度
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关于原料药（Active pharmaceutical ingredients， APIs）的杂质限度要求：ICH Q3A(R)
杂质限度仅与药物的每日摄入量相关
当药物的每日摄入量加大，表明杂质的摄入量也加大，因此每日 摄入量≥2 g时，杂质限度也相应降低。 当杂质量达到质控限度（Qualification threshold）时，药物 研究者就有义务对这些杂质做安全性评价。
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ICH Q3A(R)规定，在创新药物的研究过程中，需通过一系列的药理 毒理及临床研究来验证该药品的安全有效性，而研究所用的样品本身包 含有超出质控限度的该杂质，所以如果在这些研究中并未反映出与杂质 有关的毒副作用，即使这些杂质的含量超出了上表的质控限度，仍可认 为这些杂质的含量已经通过了安全性的验证，此时根据试验样品中杂质 的含量所确定的限度可认为是合理的
分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性与准确性
因此，在进行杂质研究时首要问题是选择合适的杂质分析方法。
随着分离、检测技术的发展与更新，高效、快速的分离技术与灵敏、稳 定、准确、适用的检测手段相结合，几乎所有的有机杂质均能在合适的 条件下得到很好的分离与检测 应根据药物及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求等确定适宜 的检测方法，由于各种分析方法均具有一定的局限性
有关物质的研究与控制仍然是目前国内 药品研究工作中的主要薄弱环节之一
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有关物质研究基本思路
已颁布的杂质研究指导原则
重点针对创新药有关物质研究进行讨论
该指导原则涉及的一般性原则和要求同样适用于仿制药 1. 需要对原料药合成工艺进行研究 杂质的产生与工艺路线密切相关 合成路线和合成工艺决定终产品中杂质种类和数量， 不同生产工艺可能形成不同的杂质 原料药工艺研究在杂质控制中意义重大
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ICH Q3A(R)也表示，当可以实现将杂质的含量降至质控 限度以下，或是公开发表的科学文献上能提供杂质的安全性 数据时，不需进行该杂质的安全性研究。 如果上述两种情况都不能实现，那么必须进行该杂质的安全 性试验。这一系列试验一般包括基因突变试验（通常为细菌 回复突变试验，即“Ames试验”），染色体损伤试验（细 胞分裂中期分析或小鼠淋巴瘤TK+/-测定）和对单一种属动 物14到90天的重复剂量全身毒性试验（大鼠常为28天）。 由于杂质本身的特征，可能会要求进行一些其他试验。 指导原则表示，某些情况下，当得知杂质具有特殊毒性，则 需将该杂质的限量降低；或当得知杂质无毒性时，可以适当 将该杂质的限量提高。
有关物质的定性研究具有重要意义
获得有关物质的结构信息，分析了解其形成过程
合成时可设法避免该杂质的形成，或经纯化使之降至可 接受的水平。
通过该杂质的毒性实验（包括遗传毒性）或检索毒性物质数 据库获知该杂质的毒性数据 为其限度的确定提供有力的依据。 定性研究也是分析方法确定的重要参考，对贮藏条件的确定 也有指导意义。 药物的有关物质定性研究受到越来越多的重视，近年来很多 文献都做了相关的研究。如果不了解有关物质的结构，后续 的研究将无法继续进行。
口服液 羟苯甲酯 羟苯丙酯
H2N
N H
O
COOH
O OH
三氯蔗糖
制成制剂及稳定性放样中该类杂质有所增加
紫外吸收较小
H2NOC O
且紫外吸收大大增强 质量标准中拟按加校正因子的自身对照法进行
OH
H2NOC O OH
中间体02
限度控制
普瑞巴林
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化学药物杂质的来源（生产过程中引入）
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ICH Q3A(R)也表示，当可以实现将杂质的含量降至质控 限度以下，或是公开发表的科学文献上能提供杂质的安全性 数据时，不需进行该杂质的安全性研究。 如果上述两种情况都不能实现，那么必须进行该杂质的安全 性试验。这一系列试验一般包括基因突变试验（通常为细菌 回复突变试验，即“Ames试验”），染色体损伤试验（细 胞分裂中期分析或小鼠淋巴瘤TK+/-测定）和对单一种属动 物14到90天的重复剂量全身毒性试验（大鼠常为28天）。 由于杂质本身的特征，可能会要求进行一些其他试验。 指导原则表示，某些情况下，当得知杂质具有特殊毒性，则 需将该杂质的限量降低；或当得知杂质无毒性时，可以适当 将该杂质的限量提高。
药物在贮存过程中由于受温度、湿度、日光、空气等外界 条件的影响或者受微生物的作用发生水合、氧化、环开裂 等降解反应而产生的降解产物。 如前述7056酸 药物制剂中处方的辅料成分也可能带来药物的杂质。 如前述普瑞巴林缓释片和口服液 此外也有一些其它原因引入的杂质 如放射性药品中的衰减 生物制品中异常表达的蛋白质 手性化合物的光学异构体 中草药制剂中的残留农药
药品在临床使用中产生的不良反应
药品本身的药理活性
药品中存在的杂质
规范地进行杂质研究， 将其控制在一个安全、合理的限度范围之内 直接关系到 上市药品的质量及安全性
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化学药物杂质概述（分类）
按理化性质分为：
有机杂质、无机杂质、残留溶剂
按照其来源分为： 工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、 中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入 的杂质等 按照其毒性分为：毒性杂质和普通杂质等 杂质还可按化学结构分为： 如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体 和聚合物等。
如果超出质控限度的杂质同时也是药物在动物或人体中的主要代谢产物， 则对该杂质可不考虑其安全性，但需制订合理的限度。
上述情况也表明，如果用于临床前和临床研究的药物杂质含量符合要求， 则当已上市产品中的杂质含量小于或等于临床前和临床研究用药物中的 杂质含量时，认为上市产品的杂质含量也符合要求。 指导原则还表示，当一系列的药理毒理及临床研究证明安全时所用药物 中杂质的绝对量大于使用上市药物时该杂质的摄入量时，即使上市药物 中的杂质含量高于研发时所用药物中该杂质的含量，则仍可认为该上市 药物杂质含量符合要求。