ACEIARB作用机制及其临床应用

前列腺素
EDHF
血管紧张素II形成途径
1.ACE途径
2.非ACE途径:激肽释放酶型丝氨酸蛋白酶途
径和糜蛋白酶型丝氨酸蛋白酶途径 3.非肾素途径
AngII的产生途径
肾素样酶
Ang
Renin
AngI
BK释放 酶型丝 氨酸蛋 白酶
tPA
组织蛋 白酶G ACE
AngII
糜蛋 白酶 型丝 氨酸 蛋白 酶
ARB作用机制及其临床应用
肾素-血管紧张素系统(RAS)
传统的RAS含义是血管紧张素原在肾素的作
用下形成十肽的血管紧张素I(AngI), AngI在 ACE的作用下转换成八肽的 AngII, AngII再作 用于它的特异性的受体,引起氧化应激,血管收 缩,细胞增殖,醛固酮分泌增加,从而造成血压 升高,重塑等一系列病理作用.
3.ARB在肾脏疾病中的应用
1.血流动力学作用:能扩张出球小动脉>入球小动脉,
激肽释放酶-激肽系统(KKS)
KKS系统:激肽原在激肽释放酶的作用下生成
缓激肽(BK),BK作用于B2受体,升高NO,前列 腺环素,内皮衍生超极化因子和tPA,引起血管 扩张,抗增殖,抗氧化应激等有利作用,拮抗 AngII的不良反应.
激肽原 激肽释放酶 缓激肽
ACE BK B2受体 血管扩张,NO 无活性 肽
ACE
无活 性肽
AT(1-7)受体
NO
血管
扩张
ARB和ACEI的比较
1.ACEI抑制了所有的AT1,AT2受体效应,同时
加强了KKS的作用,缓激肽的降解减少,ACE对 B2受体的抑制作用减弱,B2受体对BK的敏感 性升高,Ang(1-7)升高; 2.ARB则完全阻断AngII 与AT1受体的结合,增 强了AT2 受体后效应,AT2受体活化可使激肽 释放酶的活性升高,缓激肽的水平升高(程度较 ACEI明显弱)
ARB与ACEI的比较及ARB的优势
两者均有
相同降压效果 相同的抑制ECM生成 抗动脉粥样硬化 促进ECM的降解 抑制各种促炎症因子表达
不同点
ARB有无与伦比的耐受性 对内皮素抑制更明显 不受ACE基因多态性的影响
对肾功能影响较小
ARB的临床应用
1. ARB在高血压治疗中的作用
ARB的降压效应的发挥是通过双重机制实现的,即通过抑制
剂/地高辛)加用颉沙坦/ 康德沙坦,能否进一步 降低死亡率和病残率.
结论
1.ARB治疗慢性收缩性心衰是有效的,显著降
低心血管病死亡和病残,但是未证实相当于或 是优于ACEI,因此作为心力衰竭的二线药物的 地位得到确立. 2.ACEI和ARB合用有相加的效益. 3ARB,ACEI,β阻滞剂三者合用可能是安全的 4.ARB可以用于不能耐受ACEI的患者.
血管紧张素II受体
AT1
AT2
AT3
AT4
普遍表达 血管收缩 醛固酮分泌 肾素抑制 肾小管钠的再吸收 血管加压素的分泌 细胞肥厚和生长 钙转运 促纤维化 促进氧化和炎症
胎儿组织普遍表达 在成人组织和修复过程独特 血管舒张 抗增殖 抗生长 凋亡 分化 神经元再生 抗氧化
?
在兔,豚鼠的脑 心脏表达, 刺激内皮细 胞 分泌PAI-1, 维持血管的完 整性
1.降低心脑血管发病率和心脑血管死亡13% 2.减少脑卒中的发病率25% 3.降血压作用相同
2.ARB在心力衰竭治疗中的应用
慢性收缩性心力衰竭的标准治疗药物
控制容量 减慢病变进展
利尿剂
+
ACEI
+
β阻滞剂
+
地高辛
Val-HeFT和CHARM试验
评价:在最佳治疗基础上(ACEI/β-阻滞剂/利尿
理想的降压药应该具有良好的降压疗效和靶
器官保护作用.而ARB作为一种新型的降压药 物,具有高的选择性和特异性,可以高效,平稳 的控制血压. 与其他的降压药比较研究提示,在降压效果方 面,ARB同CCB,β受体阻止剂等具有同样的降 压效果.而ARB却具有更好的靶器官保护.
Baidu Nhomakorabea
Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study,LIFE-2002
AT1受体特异性结合, 对AngII 不良反应的阻 断比ACEI更直接.应用ARB之后引起AngII的 升高,与AT2受体结合加强,发挥其有利的作用, 而对缓激肽系统的影响较小.
激肽原
血管紧张素原
ACEI
缓激肽
ACE AngII BK2受体 无活性肽 Ang(1-7) AngI
ACEI
ARB
AT1 AT2 AT3 AT4
血管紧张素II和靶器官的损害
卒中 动脉粥样硬化
AII
AT1受体
血管收缩,血管增厚 内皮功能失调 LV肥厚 纤维化,重构 心肌凋亡 GFR下降
高血压 心肌梗 死
心力 衰竭
死 亡
蛋白尿
醛固酮释放 肾小球硬化
肾功
衰竭
血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)
ARB 能与ACE ,非ACE途径产生的AngII的
目前认识的RAS系统全貌
血管紧张素原 肾素 AngI ACE AngII Ang-(1-7) ACE AT(1-7) 受体 AT1受体 AT2受体 AT3受体 AT4受体 血管舒张,抗 增殖 无活 性的 肽 肽链内切 酶
血管收缩,增殖 血管舒张,抗增殖, 基质形成,醛固 凋亡 酮分泌
?
血管完整性


AII系统中的AT1受体及刺激AT2受体. 1.通过与AT1受体结合,完全阻断AngII的直接收缩血管作用 (包括非ACE途径生成的AII),降低外周血管阻力; 2.通过激活AT2,可以通过内皮细胞来源的缓激肽和前列腺素 的释放而介导血管扩张剂NO的生成. 3.通过抑制醛固酮的分泌,抑制肾小管的水钠的重吸收,使血 压下降; 4.通过抑制II的促血管平滑肌细胞,心肌细胞的增殖作用,防止 血管壁增厚和心肌肥厚; 5.通过拮抗AII的血管交感神经兴奋的作用,抑制中枢或外周 交感神经系统,
入选人数
性别 平均年龄 入选条件
9193
男 46% 66.9 以前接受治疗/未接受 治疗160-200/ 95/110mmHg 多中心随机双盲
试验设计
药物
治疗时间
Losartan vs 阿替洛 尔 6个月药物调整,5年稳 定剂量
LIFE研究主要结论
与阿替洛尔相比, Losartan治疗高血压的益处: