替加环素研究概况

替加环素研究概况

唐建华

南京工业大学江苏省药物研究所有限公司

一、原研发公司的市场情况概述

惠氏（Wyeth）公司于２００４年１２月份分别向美国、欧盟、加拿大和澳大利亚的药品管理局递交了替加环素的新药上市申请。美国FDA于2005年1月28日给予替加环素新药申请优先审评地位，于2005年6月17日批准惠氏的替加环素（Tigecycline，商品名Tygacil 注射用替加环素）上市，欧盟于2006年5月批准上市。该品种是甘氨酰四环素类抗生素中获得批准的第一个产品。

替加环素10支/盒，在美国的批发价为452.30美元,或者每日剂量90.46美元。2006年第一季度，惠氏公司的替加环素销售额为1015万美元，第二季度的销售额为1692万美元。有专家估计惠氏在2010年的全球销售额可以突破15亿美圆。

二、化学性质

替加环素：Tigecycline

分子式：C29H39N5O8

分子量：585.65

CAS号：220620-09-7

结构式为：

三、作用机制

替加环素属于新一类抗生素，是已知甘氨酰环素类抗生素的一个新类。甘氨酰环素类抗生素制剂是美满霉素（米诺环素）的衍生物。四环素类药物的作用机

制是，与30S核糖体A位结合，阻止氨基酸转运RNA进入核糖体，从而阻止了氨基酸残基形成肽链。甘氨酰环素类与四环素类作用机制相似，但其亲和力比后者强。甘氨酰环素类与核糖体A位的另一个区域直接相互作用。替加环素抑制肽链形成，影响细菌结构形成及一些功能实现，从而杀灭细菌或抑制细菌繁殖。

替加环素向医生们提供了一种新的、可在治疗初期当病因尚未明了时供选择的广谱抗生素，并且不需根据肾功能受损情况调整剂量，使用方便，每12小时使用一次即可。

四、作用特点

4.1.抗菌谱广

临床研究表明，替加环素可用于大肠埃希氏杆菌，粪肠球菌(仅万古霉素敏感株)，金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐药株)，无乳链球菌，咽峡链球菌属 (包括咽峡链球菌，咽峡链球菌中间型和星群链球菌)，脓性链球菌和脆弱拟杆菌，费氏柠檬酸杆菌, 阴沟肠杆菌, 大肠埃希氏杆菌, 产酸克雷伯菌, 肺炎克雷白菌, 粪肠球菌 (仅万古霉素敏感株), 金黄色葡萄球菌 (仅甲氧西林敏感株), 咽峡链球菌属 (包括咽峡链球菌，链球菌中间型和星群链球菌), 脆弱拟杆菌, 多形拟杆菌,单形拟杆菌, 普通拟杆菌, 产气荚膜梭菌, 微小消化链球菌等引起的成人腹内感染（cIAI）和复杂皮肤及其软组织感染（cSSSI）。

4.2不易产生耐药性

研究表明，替加环素能克服限制很多抗生素使用的两种主要耐药机制：外排泵和核糖体保护。因此，替加环素适用范围会更广。

4.3半衰期长

单次用药半衰期约27小时，多次用药半衰期约42小时。因此，每12小时用药一次，使用比较方便。

4.4用量较小

参考惠氏临床试验数据,给予替加环素(初始剂量100mg，维持剂量50mg，每12h)，对照组静脉注射万古霉素联合氨曲南(1g/2g，每12h)或亚胺培南/西司他汀(“泰能”200～500 mg/200～500mg[按照体重和肌酐清除率]，每6h给予维持量)，疗程相近，两组比较，疗效相当，替加环素甚至较好，但无统计学差异。替加环素用量极低。

4.5适应症：替加环素被批准用于18岁及18岁以上复杂皮肤和皮肤结构感染或者复杂腹内感染患者的治疗。包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。另外本品的新适应症——社区和医院获得性肺炎正在审批过程中。

4.6用法用量：推荐初始剂量为100mg，维持剂量为50mg，每次静脉滴注时间应大于30到60分钟。治疗复杂皮肤和皮肤结构感染或者复杂腹内感染的推荐疗程均为5～14天。具体要看感染的严重程度和感染的部位。

五、专利状况

美国氰胺公司在中国申请的已授权专利：

1.化合物（中间体）专利，专利名称：新颖的7-取代-9-取代氨基-6-去甲基-6-去氧四环素申请号：CN92112130.X，保护期至2012年10月

2.制备方法（中间体）专利，专利名称：制备7-取代-9-[(取代甘氨酰)氨基]-6-去甲基-6-去氧四环素的新方法申请号：CN9310746

3.0是本品的制备方法专利，保护期至2013年6月。

六、市场前景

临床研究数据表明，替加环素具有广谱抗菌的作用，且能有效地对抗耐药性细菌尤其是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus 简称ＭＲＳＡ）感染。另据ＥＣＣＭＩＤ所提供的一项对重症监护病房感染的研究数据显示，替加环素对大多数常见的包括耐药菌株在内的分离病原菌（除铜绿假单胞菌外）的感染具有很好的疗效。基于此，替加环素毫无疑问地将成为超级抗生素。

目前，尽管市场中已有几种抗菌药物可用来治疗耐药性细菌感染，如辉瑞公司的利奈唑烷、Ｋｉｎｇ公司的奎奴普丁＋达福普汀的复方制剂和Ｃｕｂｉｓｔ公司新近被批准上市的达托霉素。但这几种药物与细菌耐药发展的汹汹势头相比还显得远远不够，而且，长期使用利奈唑烷可能会导致骨髓抑制，于是耐受性问题限制了其使用。奎奴普丁＋达福普汀的复方制剂仅有注射一种给药途径，这为其医院外治疗带来了不便；此外，这些药物并非对所有的耐药菌株有效。

根据ＥＣＣＭＩＤ的数据显示，单一使用替加环素对全球重症监护病房的住院患者常见的感染具有广谱抗菌疗效。

替加环素向医生们提供了一种新的、可在治疗初期当病因尚未明了时供选择的广谱抗生素，并且不需根据肾功能受损情况调整剂量，使用方便，每12小时用一次即可。最常见的不良反应为恶心（29.5%）和呕吐（19.7%）。

据中国药学会科技开发中心全国医药经济信息网（以下简称“CPN”）对2005年全国16个重点城市257家医院的用药统计，全身用抗感染药物的销售金额为60亿元，位居16大类药品的第一位，占医院药品市场总份额的25%，比04年同期增长12.78%。根据CPN的推算，2005年全国全身用抗感染药的总销售金额达到300亿元。

替加环素集抗菌谱广，不易产生耐药性，使用方便，不良反应少而且轻等诸多优势于一身，具有极好的市场推广基础，市场潜力极大。

七、总结

7.1替加环素是新一类甘氨酰四环素类抗生素，具有超广谱的抗菌活性，包括革兰阳性和革兰阴性的好氧菌及厌氧菌等临床分离的重要致病菌。

7.2替加环素能够克服或限制细菌的外排泵和核糖体保护两种耐药机制产生的作用,不易产生耐药性。其广泛的组织分布和较长的清除半衰期的药动学性质令人乐观。

7.3用于肾功能紊乱患者及需进行血液透析患者时，不必进行剂量和时间上的调整。替加环素已被美国FDA正式批准用于治疗复杂性成人腹腔感染和复杂皮肤及其软组织感染，包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。

7.4临床耐受性好，常见不良反应为恶心、呕吐和腹泻，其它不良反应少见。因此对相应的适应症给药，其可以达到比较好的治疗效果，而其所带来的不良反应相对来说轻微。