替加环素研究新进展_钟雪 (1)

收稿日期：2015-01-08
基金项目：国家科技部十二五重大新药创制-心脑血管疾病新药临床评价技术平台研究课题(No. 2012ZX09303-008-002)。

作者简介：钟雪，女，生于1988年，在读博士研究生，主要研究抗菌药物耐药机制。

E-mail: bhdxzhongxue@
*
通迅作者，胡欣，E-mail: huxinbjyy@ ；程刚，E-mail: chenggang63@
文章编号：1001-8689(2015)11-0870-06
替加环素研究新进展
钟雪1,2 陈东科2 许宏涛2 程刚1,* 胡欣2,*
(1 沈阳药科大学药学院， 沈阳 110016；2 北京医院药学部，北京 100730)
摘要: 近年来随着广谱抗生素、免疫抑制剂、侵入性治疗的广泛应用，多重耐药菌、甚至泛耐药菌比例不断上升，给临床抗感染治疗带来了巨大困难。

替加环素这一具有对抗多种耐药机制的新型抗生素于2011年进入我国市场，为临床有效抗感染治疗带来了新的希望，也被誉为抗感染的最后一道防线。

随着国内外科研人员及临床医生不断探索，近些年对替加环素的认识又有了新的突破。

我们综述了近年来替加环素的研究进展，包括体外抗菌活性测定，耐药机制及应对措施，超适应症用药及使用剂量。

关键词： 替加环素；体外抗菌活性；耐药机制；适应症；剂量中图分类号：R978.1 文献标志码：A New advance in the study of tigecycline
Zhong Xue 1,2, Chen Dong-ke 2, Xu Hong-tao 2, Cheng Gang 1 and Hu Xin 2
(1 Department of Pharmaceutics, School of Pharmcy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016;
2 Department of Pharmacy, Beijing Hospital, Beijing 100730)
Abstract There is a huge challenge for clinical anti-infection treatment due to the increasing proportion of multidrug-resistant pathogens and pan drug-resistant pathogens caused by wide application of broad spectrum antibiotics, immunosuppressants and invasive treatment in recent years. Tigecycline, a new antimicrobial agent which can overcome multiple resistance mechanisms, was launched in China in 2011. It has brought new hope for clinical effective anti-infection treatment, and it has been known as the last line for anti-infection treatment. We have a new breakthrough understanding of tigecycline with continuously exploring by the domestic and foreign researchers and clinicians in recent years. In this article we reviewed advance of tigecycline in recent years, including antibacterial activity test in vitro , resistance mechanism and solutions, super indication and dosage.
Key words Tigecycline; Susceptibility testing; Drug-resistance mechanism; Indication; Dosage 近年来耐药菌的检出率逐年增高，尤其是产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)和AmpC 酶肠杆菌属及泛耐药的肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的抗生素选择已成为世界抗感染治疗面临的严峻挑战。

临床迫切需要寻求新型抗菌药物，尤其需要克服现有耐药机制的全新药物。

替加环素作为新型甘氨酰环素类抗菌药物应运而生，于2005年6月被FDA 批准上市，目前全球共有50多个国家批准和上市了替加环素。

替加环素于2011年末在中国批准上市，
次年12月由我国军事医学科学院与浙江海正药业共同研制的替加环素获得新药证书，填补了我国治疗多重耐药菌感染领域药物的空白，为应对“超级细菌”提供了重要药品保障[1]。

替加环素作为新一代抗菌药物给医生带来很多希望同时又有些许困惑，笔者根据国内外关于替加环素的最新报道进行归纳整理，更新有关替加环素的相关知识，以期为临床合理应用替加环素提供参考依据，延长替加环素的使用寿命。

综 述
DOI:10.13461/ki.cja.005644
1 体外抗菌活性测定
1.1测定方法
替加环素体外药敏试验包括琼脂扩散法、稀释
法、自动化仪器法和E-test法，Lat等[2]比较自动化仪器法、E-test法和肉汤稀释法测定最低抑菌浓度(MIC)的准确性，研究显示对于替加环素药物而言，3种方法均可应用。

肉汤稀释法测得的MIC值略低于自动化仪器法和E-test法测得的值，自动化仪器法稍低于E-test法测得的MIC值。

而美国临床和实验室标准协会 (CLSI)[3]推荐使用肉汤稀释法，且必须是新鲜配制的培养基，因为预先配制的MH肉汤中溶解的氧可加速替加环素的氧化使其失活[4-5]。

美国FDA和欧洲EUCAST分别制定了替加环素药敏结果的判定标准和操作指南，CLSL尚未规定替加环素的折点。

替加环素的药敏试验结果受纸片质量、培养基及判断方法等多种因素影响，因此我国于2009年发表了《新型甘氨酰环素类抗菌药物替加环素的体外药敏试验操作规程专家共识》及《替加环素临床微生物操作手册》，确保了临床微生物实验室为临床提供替加环素药敏结果的准确性和有效性。

1.2测定结果
替加环素评估监测试验项目(TEST项目)从2003至2005年收集了全球11个国家40多个研究中心共6792株临床菌株并测定替加环素体外的敏感性，结果显示替加环素对于屎肠球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和肠杆菌科细菌MIC
90
分别为0.12、0.12、0.25、0.25和1μg/mL[6]。

而TEST项目对在2007—2012年南非、中东国家收集2245株菌株替加环素体外药敏试验中显示替加环素对于肠球菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、其他肠杆菌科细
菌MIC
90
分别为0.25、1、2和2μg/mL[7]。

总体看来替加环素具有超广谱抗菌活性，对革兰阳性或革兰阴性需氧菌、非典型致病菌均具有非常高的活性，且2014年公布的监测数据与2005年公布的监测数据相比，替加环素的MIC值范围未有明显变化。

但是替加环素的耐药问题也不能忽视，自2007年替加环素耐药菌株报道逐年增加，Sun等[8]综述了不同病原菌在各个国家对于替加环素的耐药率，其中肺炎克雷伯菌在欧洲国家耐药率已高达7.5%~50%，然而北美、南美及亚洲其耐药率小于10%。

张冀霞等[9]对全国11个城市15家医院收集的938株菌进行替加环素体外药敏实验，研究显示按照FDA折点标准，多重耐药革兰阳性球菌对替加环素耐药率为0%，ESBL阳性肠杆菌科细菌对替加环素耐药率为0.7%(3/176)，碳青霉烯类药物不敏感肠杆菌科细菌对替加环素的耐药率为3.2%(4/125)，碳青霉烯类药物不敏感鲍曼不动杆菌对替加环素的耐药率为19.8%(23/116)。

2 耐药机制及应对措施
替加环素避免传统的Tet(M)介导核糖体蛋白保护机制和Tet(A)-Tet(E)介导四环素专属的泵机制[10-11]。

因此临床也将替加环素称为抗感染领域最后一道防线。

但是近年来全世界范围内陆续检出对替加环素耐药的菌株，常见于鲍曼不动杆菌、肠杆菌科，尤其是多重耐药菌如甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素耐药肠球菌(VRE)、碳氢霉烯耐药的肠杆菌(CRE)。

在2013年前中国并未检出替加环素耐药机制明确的菌株，但近期一则文献报道显示上海华山医院首次在国内检出替加环素耐药机制相对明确的鲍曼不动杆菌[12]。

替加环素的耐药问题也越来越值得关注。

总结国内外文献报道，替加环素耐药的机制主要有以下3方面。

2.1 RND-型转运蛋白和外排泵系统过表达
近来研究发现RND-型转运蛋白和外排泵系统是替加环素敏感性降低的主要因素。

革兰阳性球菌对替加环素敏感性下降原因是MATE外排泵家族中mepa 过表达导致[13]。

革兰阴性菌对于替加环素敏感性降低原因是多药外排泵如MexXY、AcrAB和AdeABC的过表达。

例如ramA基因过表达，AcrAB外排泵系统调节上调，导致替加环素对肺炎克雷伯菌耐药[14-16]。

在鲍曼不动杆菌及肠杆菌科中发现替加环素敏感性下降原因为RND(resistance-nodulation-cell)型转运蛋白以及其他外排泵[17-19]。

此外有文献报道[20]指出oqxAB外排泵及其他全局调控子如marA、soxS、rarA和rob也可能与替加环素的耐药有关。

综上，外排泵的过表达是导致替加环素耐药的直接原因。

那么是什么原因导致外排泵的过表达又引起学者的关注，有研究推测外排泵过表达可能与抗生素的选择压力有关。

因为替加环素是染色体编码的RND 泵底物[21]，而外排泵可能是细菌本身固有，当细菌暴露于某种抗菌药物恰巧它们正好又是外排泵的底物时导致外排泵过表达，当首次使用替加环素时产生耐药即交叉耐药。

这与之前的报道是一致的，推测可能是其他抗菌药物的选择压力导致替加环素耐药。

Hornsey等[22]首次报道替加环素耐药是由环丙沙星引起，而不是替加环素本身。

由于环丙沙星是AcrAB泵的底物，细菌暴露于环丙沙星，选择上调
AcrAB，导致替加环素产生交叉耐药。

Deng等[12]的研究显示被检测的56名替加环素耐药患者中只有6名患者之前使用过替加环素治疗，再次证明未使用替加环素前即存在替加环素耐药株。

此外也有报道显示使用碳青霉烯类抗菌药物不仅会诱导对碳青霉烯类抗菌药物耐药，还会使其他抗菌药物包括替加环素在内产生耐药性[23]。

2.2过高的防耐药突变浓度(MPC)及较宽的细菌突变选择窗(MSW)
国外文献多个案例报道显示长期单药治疗是产生替加环素耐药的高危因素[24-36]。

自2007年以来陆续有文献报道在使用替加环素治疗鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌过程中产生耐药[24-25,32-33]，推测其原因可能与替加环素相对较高的MPC有关。

Cui等[37]研究替加环素对于鲍曼不动杆菌的MPC，从而评估替加环素是否易对鲍曼不动杆菌存在潜在耐药性，他们得到结论为：替加环素对鲍曼不动杆菌MSW较宽(2~64μg/mL)，从而使替加环素浓度落在MSW时间长，耐药突变株很易选择性富集扩增，最终导致替加环素对鲍曼不动杆菌耐药。

类似的结果亦在2014年Choi[38]等和Hesje[39]等报道中证实，结果显示替加环素针对鲍曼不动杆菌(MPC/MIC比率4~16)、肺炎克雷伯菌(MPC/MIC比率4~16)、、肺炎链球菌(MPC/MIC比率大于500)、金黄色葡萄球菌(MPC/MIC比率8~16)，以上结果证明替加环素对细菌的潜在耐药性极大。

2.3尚未发现的新机制
除了外排泵机制，可能还存在其他导致替加环素耐药的新机制。

如黄素依赖的单加氧酶TetX和TetX1也可引起替加环素耐药。

因为替加环素也是TetX的底物[40]。

2013年崔俊昌等报道中国首次检出的替加环素耐药的鲍曼不动杆菌中也存在tetX1基因。

这也是第一次在临床分离的耐药菌株中检测到tetX1基因[[37]。

说明还有其他尚未知晓导致替加环素耐药的新机制，有待进一步研究。

2.4延缓耐药应对措施-泵抑制剂和联合用药
目前研究显示：外排泵抑制剂可通过阻滞细菌外排泵、保护抗菌药物不被释放，从而部分逆转替加环素耐药。

羰基氢化氯苯腙(CCCP)、BM-38(正在研发的泵抑制)，苯丙氨酸-精氨酸-β-萘胺(PAβN)等泵抑制剂能抑制细菌外排泵的过表达，从而增加药物的敏感性，降低药物对细菌的MIC值，抑制细菌耐药[41]。

但值得注意的是研究显示CCCP和PAβN对不同外排泵有不同专属性，CCCP有效抑制外排泵时可能PAβN无效；反之PAβN有效抑制外排泵时可能CCCP无效。

所以不是每个外排泵抑制都能有效，应根据不同外排泵选择合适的泵抑制剂来抑制外排泵的表达。

但同时由于抑制剂本身对机体有一定毒副作用，还需进一步寻找更加有效而安全无毒的主动外排系统抑制剂。

同时联合用药也不失为有效地手段。

联合用药可关闭MSW，通过选择PK相似的药物，使其在体内过程相似，同步分布于感染部位，此时细菌必须同时发生两步变异即突变频率要达1014才能产生耐药，故可缩小MSW从而减少耐药突变株选择性富集扩增[42]。

3 适应症
替加环素于2005年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市用于治疗成人复杂性腹腔感染和复杂性皮肤和皮肤软组织感染[43]，2008年批准用于治疗社区获得性肺炎[44]。

Cai等[45]系统评价8项RCT研究共纳入4651名使用替加环素治疗复杂腹腔感染、皮肤软组织感染、社区或得性肺炎和其他相关感染的患者，证实替加环素上市后的有效性与安全性。

国内上述3个适应症已获批准，其中社区获得性细菌性肺炎为2012年最新批准的适应症。

但是临床用替加环素来治疗耐药菌引起的医院获得性肺炎(HAP)和呼吸机相关性肺炎(VAP)，国内外均未获得批准此适应症，有限的治疗手段让医生无从选择，替加环素面临超说明书用药[46-48]。

现实情况而言，目前在医院替加环素最大用量还是消耗在耐药菌引起的医院获得性肺炎，同时对于产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌、产Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶菌株(new delhi metallo β-lactamase 1, NDM-1，简称NDM-1超级细菌)感染，替加环素都是有效药物[49]。

但是替加环素用于治疗医院获得性肺炎还缺乏大样本量的临床循证证据支持。

无论是动物实验或是临床个案报道，替加环素治疗医院获得性肺炎的疗效结果不一。

Mutlu Yilmaz 等[50]研究替加环素联合多黏菌素治疗48h后改为替加环素单药维持治疗，对于肺部感染鲍曼不动杆菌小鼠有效。

Moon等[48]对于8所医院108名患者数据回顾性研究显示，对于鲍曼不动杆菌引起的HAP，替加环素是有效地选择。

Chen等[51]报道1名发生侵入性感染的糖尿病患者，分离出的产ESBL肠杆菌对碳青霉烯类耐药，替加环素治疗有效。

然而Kuti等[52]使用蒙特卡罗模拟实验建立药效模型，模拟了5000名医院获得性肺炎(HAP)患者，他们分别使用替加环素联合
头孢他啶与亚胺培南联合万古霉素两种方案进行治疗，但却得到相似的治疗结果。

Freire等[53]对945名呼吸机相关性肺炎(VAP)患者临床研究显示：替加环素与亚胺培南对比治疗，替加环素组死亡率增高，与亚胺培南组相比无明显优越性。

这些研究预示严重医院获得性肺炎或呼吸机相关性肺炎，替加环素单药治疗无效。

同时2012年9月27日FDA警告辉瑞旗下替加环素无论用于FDA已批准或未批准的适应症，都会增加患者的死亡风险，FDA表示注射用替加环素应该只用于没有适合替代治疗药物的情况。

总之替加环素对于医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎的有效性还有待进一步研究，设计严谨的动物实验，收集大样本量的临床研究数据，有助于新适应症的尽早批准。

4 剂量
替加环素的推荐初始剂量为100mg，维持剂量为50mg，每12h经静脉滴注一次。

现有研究认为现行批准替加环素应用剂量偏低。

对于多重耐药菌引起的严重肺炎，替加环素可能有必要增加剂量和联合其他药物。

Julio等[54]对3期临床试验中61名HAP患者进行分组试验，实验组给予替加环素起始150mg，后改为75mg/12h维持治疗或起始给予替加环素200mg，后改为100mg/12h维持治疗；对比组方案为1g亚胺培南西司他汀治疗，结果显示大剂量替加环素对于治疗HAP临床疗效好。

目前为止关于大剂量使用替加环素的方案还有待进一步研究。

5 结论
替加环素是新一类甘氨酰四环素类抗生素，具有超广谱的抗菌活性，包括革兰阳性和革兰阴性的需氧菌及厌氧菌等临床分离的重要致病菌。

替加环素能够克服或限制细菌的外排泵和核糖体保护两种耐药机制产生的作用。

其广泛的组织分布和较长的清除半衰期的药动学性质令人乐观。

替加环素已被美国FDA正式批准用于治疗复杂性成人腹腔感染和复杂皮肤及其软组织感染以及严重社区获得性肺炎，但对于医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎适应症有效性还有待进一步研究。

总之，替加环素弥补了治疗多重耐药菌感染领域药物的空白，为应对“超级细菌”提供了重要药品保障。

我们更应该提高认识，监测替加环素的使用，从而延长替加环素的使用寿命，延缓耐药事件的发生。

参考文献
[1] 雍伟哲. 抗超级耐药菌感染新药替加环素上市发布[J]. 中
华医学信息导报, 2013, 28(9): 5.
[2] Lat A, Clock S A, Wu F, et al. Comparison of polymyxin
B, tigecycline, cefepime, and meropenem MICs for KPC-producing Klebsiella pneumoniae by broth microdilution, Vitek 2, and Etest[J]. Clin Microbiol, 2013, 51(7): 1795-1798.
[3] Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance
standards for antimicrobial susceptibility testing；twentieth informational supplement (June 2010 update)[S]. Document M100-S20U. Wayne, PA: CLSI, 2010.
[4] Peterson P J, Bradford P A．Effect of medium age and
supplementation with the biocatalytic oxygen-reducing reagent oxyrase on in vitro activities of tigecycline against recent clinical isolates[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2005, 49(9): 3910-3918.
[5] Jones R N，Ferraro M F，Reller L B，et a1．Multicenter
studies of tigecycline disk diffusion susceptibility results for Acinetobacter spp[J]. Clin Microbiol, 2007, 45(1): 227-230. [6] Hoban D J, Bouchillon S K, Johnson B M, et al. In vitro
activity of tigecycline against 6792 Gram-negative and Gram-positive clinical isolates from the global tigecycline evaluation and surveillance trial (TEST Program, 2004)[J].
Diagn Microbiol Infect Dis,2005, 52(3): 215-227.
[7] Renteria M I, Biedenbach D J, Bouchillon S K, et al. In
vitro activity of tigecycline against isolates collected from complicated skin and skin structure infections and intra-abdominal infections in Africa and Middle East countries: TEST 2007-2012[J]. Diagn Microbiol Infect Dis,2014, 79(1): 54-59.
[8] Sun Y, Cai Y, Liu X, et al. The emergence of clinical
resistance to tigecycline[J]. Int J Antimicrob Agents, 2013, 41(2): 110-116.
[9] 张冀霞, 王占伟, 王启, 等. 替加环素对临床常见多重耐
药菌的体外抗菌活性研究[J]. 中华检验医学杂志, 2013, 36(4): 308-311.
[10] Someya Y, Yamaguchi A, Sawai T. A novel glycylcycline, 9-(N,
Ndimethylglycylamido)-6-demethyl-6-deoxytetracycline, is neither transported nor recognized by the transposon Tn10-encoded metal-tetracycline/H+ antiporter[J]. Antimicrob Agents Chemother, 1995, 39(1): 247-249.
[11] Keeney D, Ruzin, A, Bradford P A, et al. RamA, a
transcriptional regulator, and AcrAB, an RND-type efflux pump, are associated with decreased susceptibility to tigecycline in Enterobacter cloacae[J]. Microb Drug Resist, 2007, 13(1): 1-6.
[12] Deng M, Zhu M H, Li J J, et al. Molecular epidemiology and
mechanisms of tigecycline resistance in clinical isolates of Acinetobacter baumannii from a Chinese university hospital[J].
Antimicrob Agents Chemother, 2013, 58(1): 297-303.
[13] McAleese F, Petersen P, Ruzin A, et al. A novel MATE
family effl ux pump contributes to the reduced susceptibility of laboratory-derived Staphylococcus aureus mutants to tigecycline[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2005, 49(5): 1865-1871.
[14] Ruzin A, Visalli M A, Keeney D, et al. Influence of
transcriptional activator RamA on expression of multidrug efflux pump AcrAB and tigecycline susceptibility in Klebsiella pneumoniae[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2005, 49(3): 1017-1022.
[15] Bratu S, Landman D, George A, et al. Correlation of the
expression of acrB and the regulatory genes marA, soxS and ramA with antimicrobial resistance in clinical isolates of Klebsiella pneumoniae endemic to New York City[J]. J Antimicrob Chemother, 2009, 64(2): 278-283.
[16] Rosenblum R, Khan E, Gonzalez G, et al. Genetic regulation
of the ramA locus and its expression in clinical isolates of Klebsiella pneumoniae[J]. Int J Antimicrob Agents,2011, 38(1): 39-45.
[17] Peleg A Y, Adams J, Paterson D L. Tigecycline efflux
as a mechanism for nonsusceptibility in Acinetobacter baumannii[J]. Antimicrob Agents Chemother 2007, 51(6): 2065-2069.
[18] Sun J R, Chan M C, Chang T Y, et al. Overexpression of the
adeB gene in clinical isolates of tigecycline-nonsusceptible Acinetobacter baumannii without insertion mutations in adeRS[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2010, 54(11): 4934-4938.
[19] Ruzin A, Immermann F W, Bradford P A. RT-PCR and
statistical analyses of adeABC expression in clinical isolates of Acinetobacter calcoaceticus-Acinetobacter baumannii complex[J]. Microb Drug Resist, 2010, 16(2): 87-89. [20] Zhong X, Xu H T, Chen D K et al. First emergence of
acrAB and oqxAB mediated tigecycline resistance in clinical isolates of Klebsiella pneumoniae pre-dating the use of tigecycline in a Chinese hospital[J]. PLoS ONE, 2014, 9(12): e115185.
[21] Panwalker A P, Malow J B, Zimelis V M, et al. In vivo
emergence of tigecycline resistance in multidrug-resistant
Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2012, 56(8): 4516-4518.
[22] Hornsey M, Ellington M J, Doumith M, et al. Emergence of
AcrAB-mediated tigecycline resistance in a clinical isolate of Enterobacter cloacae during ciprofl oxacin treatment[J].
Int J Antimicrob Agents, 2010, 35(5): 478-481.
[23] Kuo H Y, Chang K C, Kuo J W, et al. Imipenem: a
potent inducer of multidrug resistance in Acinetobacter baumannii[J]. Int J Antimicrob Agents, 2012, 39(1): 33-38.
[24] Werner G, Gfrörer S, Fleige C, et al. Tigecycline-resistant
Enterococcus faecalis strain isolated from a German intensive care unit patient[J]. J Antimicrob Chemother 2008, 61(5): 1182-1183.
[25] Rodríguez-Avial C, Rodríguez-Avial I, Merino P, et
al. Klebsiella pneumoniae: development of a mixed population of carbapenem and tigecycline resistance during antimicrobial therapy in a kidney transplant patient[J]. Clin Microbiol Infect, 2012, 18(1): 61-66.
[26] Neonakis I K, Stylianou K, Daphnis E, et al. First case of
resistance to tigecycline by Klebsiella pneumoniae in a European university hospital[J]. Ind J Med Microbiol, 2011, 29(1): 78-79.
[27] Al-Qadheeb N S, Althawadi S, Alkhalaf A, et al. Evolution
of tigecycline resistance in Klebsiella pneumoniae in a single patient[J]. Ann Saudi Med,2010, 30(5): 404-407. [28] Hornsey M, Loman N, Wareham D W, et al. Whole-genome
comparison of two Acinetobacter baumannii isolates from a single patient, where resistance developed during tigecycline therapy[J]. J Antimicrob Chemother, 2011, 66(7): 1499-1503.
[29] Chen L Y, Chen T C, Chen Y H, et al. Microbial isolation
and emergence of antimicrobial resistance associated with tigecycline usage[J]. J Microbiol Immunol Infect 2011, 44(5): 352-357.
[30] Kopterides P, Papageorgiou C, Antoniadou A, et al.
Failure of tigecycline to treat severe Clostridium difficile infection[J]. Anaesth Intensive Care,2010, 38(4): 755-758.
[31] Gallagher J C, Rouse H M. Tigecycline for the treatment
of Acinetobacter infections: a case series[J]. Ann Pharmacother, 2008, 42(11): 1188-1194.
[32] Reid G E, Grim S A, Aldeza C A, et al. Rapid development
of Acinetobacter baumannii resistance to tigecycline[J].
Pharmacotherapy,2007, 27(8): 1198-1201.
[33] Peleg A Y, Potoski B A, Rea R, et al. Acinetobacter
baumannii bloodstream infection while receiving tigecy-cline: a cautionary report[J]. J Antimicrob Chemother 2007, 59(1): 128-131.
[34] Anthony K B, Fishman N O, Linkin D R, et al. Clinical
and microbiological outcomes of serious infections with multidrug-resistant Gram-negative organisms treated with tigecycline[J]. Clin Infect Dis,2008, 46(4): 567-570. [35] Daurel C, Fiant A L, Brémont S, et al. Emergence of an
Enterobacter hormaechei strain with reduced susceptibility to tigecycline under tigecycline therapy[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2009, 53(11): 4953-4954.
[36] Sherwood J E, Fraser S, Citron D M, et al. Multidrug
resistant Bacteroides fragilis recovered from blood and severe leg wounds caused by an improvised explosive device (IED) in Afghanistan[J]. Anaerobe,2011, 17(4): 152-155. [37] Cui J C, Liu Y N, Chen L A, et al. Mutant prevention
concentration of tigecycline for carbapenem-susceptible and -resistant Acinetobacter baumannii[J]. J Antibiot (Tokyo), 2010, 63 (1): 29-31.
[38] Choi M J, Peck K R, Ko K S. Mutant prevention
concentration of tigecycline for Acinetobacter baumannii and Klebsiella pneumoniae clinical isolates[J]. J Antimicrob Chemother,2015, 70 (2): 621-622.
[39] Hesje C K, Drlica K, Blondeau J M. Mutant prevention
concentration of tigecycline for clinical isolates of Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus[J]. J Antimicrob Chemother, 2015, 70 (2): 494-497.
[40] V olkers G, Palm G J, Weiss M S, et al. Structural basis for a
new tetracycline resistance mechanism relying on the TetX monooxygenase[J] FEBS Lett, 2011, 585(7): 1061–1066. [41] Hasdemir U O, Chevalier J, Nordmann P, et al. Detection
and prevalence of active drug effl ux mechanism in various multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae strains from Turkey[J] J Clin Microbiol, 2004, 42(6): 2701-2706. [42] Drlica K. A Strategy for fighting antibiotic resistance[J].
ASM News, 2001, 67(1): 272-331.
[43] Meagher A K, Ambrose P G, Grasela T H, et al. The
pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of tigecycline [J]. Clin Infect Dis, 2005, 1(41) Suppl 5: S333-340.
[44] M u r a l i d h a r a n G,M i c a l i z z i M,S p e t h J,e t a l.
Pharmacokinetics of tigecycline after single and multiple doses in healthy subjects[J] Antimicrob Agents Chemother,
2005, 49(1): 220-229.
[45] Cai Y, Wang R, Liang B, et al. Systematic review and
meta-analysis of the effectiveness and safety of tigecycline for treatment of infectious disease[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2011, 55(3): 1162-1172.
[46] Hoffmann M, DeMaio W, Jordan R A, et al. Metabolic
disposition [14C]tigecycline in human volunteers following intravenous infusion [abstract no. W5301 plus poster][C].
American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPS) Annual Meeting;2004 Nov 7-11; Baltimore (MD)
[47] Guner R, Hasanoglu I, Keske S, et al. Outcomes in patients
infected with carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii and treated with tigecycline alone or in combination therapy[J] Infection, 2011, 39(6): 515-518.
[48] Moon S Y, Peck K R, Chang H H, et al. Clinical experience
of tigecycline treatment in infections caused by extensively drug-resistant Acinetobacter spp[J]. Microb Drug Resist, 2012, 18(6): 562-566.
[49] 刘又宁. 替加环素带来的希望与困惑[J]. 中华结核和呼吸
杂志, 2012, 36(1): 2-3.
[50] Mutlu Yilmaz E, Sunbul M, Aksoy A, et al. Efficacy of
tigecycline/colistin combination in a pneumonia model caused by extensively drug-resistant Acinetobacter bauman-nii[J]. Int J Antimicrob Agents, 2012, 40(4): 332-336. [51] Chen P L, Yan J J, Wu C J, et al. Salvage therapy with
tigecycline for recurrent infection caused by ertapenem-resistant extended-spectrum β-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae[J]. Diagn Microbiol Infect Dis, 2010, 68(3): 312-314.
[52] Kuti J L, Dowzicky M, Nicolau D P. A pharmacodynamic
simulation to assess tigecycline efficacy for hospital-acquired pneumonia compared with other common intravenous antibiotics[J]. J Chemother, 2008, 20(1): 69-76.
[53] Freire A T, Melnyk V, Kim M J, et al. Comparison of tigecy-
cline with imipenem/cilastatin for the treatment of hospital-acquired pneumonia[J]. Diagn Microbiol Infect Dis, 2010, 68(2): 140-151.
[54] Julio R, Nathalie D, Hassan G, et al. Randomized phase
2 trial to evaluate the clinical efficacy of two high-dosage
tigecycline regimens versus imipenem-cilastatin for treatment of hospital-acquired pneumonia[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2013, 57(4): 1756-1762.。