替加环素研究新进展_钟雪 (1)

收稿日期：2015-01-08

基金项目：国家科技部十二五重大新药创制-心脑血管疾病新药临床评价技术平台研究课题(No. 2012ZX09303-008-002)。作者简介：钟雪，女，生于1988年，在读博士研究生，主要研究抗菌药物耐药机制。E-mail: bhdxzhongxue@

*

通迅作者，胡欣，E-mail: huxinbjyy@ ；程刚，E-mail: chenggang63@

文章编号：1001-8689(2015)11-0870-06

替加环素研究新进展

钟雪1,2 陈东科2 许宏涛2 程刚1,* 胡欣2,*

(1 沈阳药科大学药学院， 沈阳 110016；2 北京医院药学部，北京 100730)

摘要: 近年来随着广谱抗生素、免疫抑制剂、侵入性治疗的广泛应用，多重耐药菌、甚至泛耐药菌比例不断上升，给临床抗感染治疗带来了巨大困难。替加环素这一具有对抗多种耐药机制的新型抗生素于2011年进入我国市场，为临床有效抗感染治疗带来了新的希望，也被誉为抗感染的最后一道防线。随着国内外科研人员及临床医生不断探索，近些年对替加环素的认识又有了新的突破。我们综述了近年来替加环素的研究进展，包括体外抗菌活性测定，耐药机制及应对措施，超适应症用药及使用剂量。

关键词： 替加环素；体外抗菌活性；耐药机制；适应症；剂量中图分类号：R978.1 文献标志码：A New advance in the study of tigecycline

Zhong Xue 1,2, Chen Dong-ke 2, Xu Hong-tao 2, Cheng Gang 1 and Hu Xin 2

(1 Department of Pharmaceutics, School of Pharmcy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016;

2 Department of Pharmacy, Beijing Hospital, Beijing 100730)

Abstract There is a huge challenge for clinical anti-infection treatment due to the increasing proportion of multidrug-resistant pathogens and pan drug-resistant pathogens caused by wide application of broad spectrum antibiotics, immunosuppressants and invasive treatment in recent years. Tigecycline, a new antimicrobial agent which can overcome multiple resistance mechanisms, was launched in China in 2011. It has brought new hope for clinical effective anti-infection treatment, and it has been known as the last line for anti-infection treatment. We have a new breakthrough understanding of tigecycline with continuously exploring by the domestic and foreign researchers and clinicians in recent years. In this article we reviewed advance of tigecycline in recent years, including antibacterial activity test in vitro , resistance mechanism and solutions, super indication and dosage.

Key words Tigecycline; Susceptibility testing; Drug-resistance mechanism; Indication; Dosage 近年来耐药菌的检出率逐年增高，尤其是产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)和AmpC 酶肠杆菌属及泛耐药的肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的抗生素选择已成为世界抗感染治疗面临的严峻挑战。临床迫切需要寻求新型抗菌药物，尤其需要克服现有耐药机制的全新药物。替加环素作为新型甘氨酰环素类抗菌药物应运而生，于2005年6月被FDA 批准上市，目前全球共有50多个国家批准和上市了替加环素。替加环素于2011年末在中国批准上市，

次年12月由我国军事医学科学院与浙江海正药业共同研制的替加环素获得新药证书，填补了我国治疗多重耐药菌感染领域药物的空白，为应对“超级细菌”提供了重要药品保障[1]。替加环素作为新一代抗菌药物给医生带来很多希望同时又有些许困惑，笔者根据国内外关于替加环素的最新报道进行归纳整理，更新有关替加环素的相关知识，以期为临床合理应用替加环素提供参考依据，延长替加环素的使用寿命。

综 述

DOI:10.13461/ki.cja.005644

1 体外抗菌活性测定

1.1测定方法

替加环素体外药敏试验包括琼脂扩散法、稀释

法、自动化仪器法和E-test法，Lat等[2]比较自动化仪器法、E-test法和肉汤稀释法测定最低抑菌浓度(MIC)的准确性，研究显示对于替加环素药物而言，3种方法均可应用。肉汤稀释法测得的MIC值略低于自动化仪器法和E-test法测得的值，自动化仪器法稍低于E-test法测得的MIC值。而美国临床和实验室标准协会 (CLSI)[3]推荐使用肉汤稀释法，且必须是新鲜配制的培养基，因为预先配制的MH肉汤中溶解的氧可加速替加环素的氧化使其失活[4-5]。美国FDA和欧洲EUCAST分别制定了替加环素药敏结果的判定标准和操作指南，CLSL尚未规定替加环素的折点。替加环素的药敏试验结果受纸片质量、培养基及判断方法等多种因素影响，因此我国于2009年发表了《新型甘氨酰环素类抗菌药物替加环素的体外药敏试验操作规程专家共识》及《替加环素临床微生物操作手册》，确保了临床微生物实验室为临床提供替加环素药敏结果的准确性和有效性。

1.2测定结果

替加环素评估监测试验项目(TEST项目)从2003至2005年收集了全球11个国家40多个研究中心共6792株临床菌株并测定替加环素体外的敏感性，结果显示替加环素对于屎肠球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和肠杆菌科细菌MIC

90

分别为0.12、0.12、0.25、0.25和1μg/mL[6]。而TEST项目对在2007—2012年南非、中东国家收集2245株菌株替加环素体外药敏试验中显示替加环素对于肠球菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、其他肠杆菌科细

菌MIC

90

分别为0.25、1、2和2μg/mL[7]。总体看来替加环素具有超广谱抗菌活性，对革兰阳性或革兰阴性需氧菌、非典型致病菌均具有非常高的活性，且2014年公布的监测数据与2005年公布的监测数据相比，替加环素的MIC值范围未有明显变化。但是替加环素的耐药问题也不能忽视，自2007年替加环素耐药菌株报道逐年增加，Sun等[8]综述了不同病原菌在各个国家对于替加环素的耐药率，其中肺炎克雷伯菌在欧洲国家耐药率已高达7.5%~50%，然而北美、南美及亚洲其耐药率小于10%。张冀霞等[9]对全国11个城市15家医院收集的938株菌进行替加环素体外药敏实验，研究显示按照FDA折点标准，多重耐药革兰阳性球菌对替加环素耐药率为0%，ESBL阳性肠杆菌科细菌对替加环素耐药率为0.7%(3/176)，碳青霉烯类药物不敏感肠杆菌科细菌对替加环素的耐药率为3.2%(4/125)，碳青霉烯类药物不敏感鲍曼不动杆菌对替加环素的耐药率为19.8%(23/116)。

2 耐药机制及应对措施

替加环素避免传统的Tet(M)介导核糖体蛋白保护机制和Tet(A)-Tet(E)介导四环素专属的泵机制[10-11]。因此临床也将替加环素称为抗感染领域最后一道防线。但是近年来全世界范围内陆续检出对替加环素耐药的菌株，常见于鲍曼不动杆菌、肠杆菌科，尤其是多重耐药菌如甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素耐药肠球菌(VRE)、碳氢霉烯耐药的肠杆菌(CRE)。在2013年前中国并未检出替加环素耐药机制明确的菌株，但近期一则文献报道显示上海华山医院首次在国内检出替加环素耐药机制相对明确的鲍曼不动杆菌[12]。替加环素的耐药问题也越来越值得关注。总结国内外文献报道，替加环素耐药的机制主要有以下3方面。

2.1 RND-型转运蛋白和外排泵系统过表达

近来研究发现RND-型转运蛋白和外排泵系统是替加环素敏感性降低的主要因素。革兰阳性球菌对替加环素敏感性下降原因是MATE外排泵家族中mepa 过表达导致[13]。革兰阴性菌对于替加环素敏感性降低原因是多药外排泵如MexXY、AcrAB和AdeABC的过表达。例如ramA基因过表达，AcrAB外排泵系统调节上调，导致替加环素对肺炎克雷伯菌耐药[14-16]。在鲍曼不动杆菌及肠杆菌科中发现替加环素敏感性下降原因为RND(resistance-nodulation-cell)型转运蛋白以及其他外排泵[17-19]。此外有文献报道[20]指出oqxAB外排泵及其他全局调控子如marA、soxS、rarA和rob也可能与替加环素的耐药有关。综上，外排泵的过表达是导致替加环素耐药的直接原因。

那么是什么原因导致外排泵的过表达又引起学者的关注，有研究推测外排泵过表达可能与抗生素的选择压力有关。因为替加环素是染色体编码的RND 泵底物[21]，而外排泵可能是细菌本身固有，当细菌暴露于某种抗菌药物恰巧它们正好又是外排泵的底物时导致外排泵过表达，当首次使用替加环素时产生耐药即交叉耐药。这与之前的报道是一致的，推测可能是其他抗菌药物的选择压力导致替加环素耐药。Hornsey等[22]首次报道替加环素耐药是由环丙沙星引起，而不是替加环素本身。由于环丙沙星是AcrAB泵的底物，细菌暴露于环丙沙星，选择上调