替加环素

替加环素

替加环素［Tigecycline商品名TYGACIL TM(美国惠氏药物公司开发)］是一种新型的广谱活性的静脉注射用抗生素，对有抗药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有活性，是甘氨酰四环素类中的首个药品，美国食品药品管理局（FDA）于2005年6月批准上市的新药。替加环素( GAR 936) 是继多西环素、米诺环素、美他环素后开发的新一代四环素类抗生素。与四环素相比,在中央的骨架的侧链上,在第9位以D 环甘氨酰环代替了N-烷基-甘氨酰氨基(见图1) 。使抗菌谱更广,抗菌活性更强,而且使它得以能克服大多数细菌对四环素耐药机制的产生。

替加环素英文名Tigecycline，tygacil

别名９－叔丁基甘氨酰氨基米诺环素，丁甘米诺环素

化学名(4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-双(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺

结构式：

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图1 替加环素的结构

箭头所指为92叔2丁基2甘氨酰氨基在D环上第9位置的侧链

替加环素的作用机制与四环素类抗生素相似，都是通过与细菌30 S 核糖体结合，阻止转移RNA的进入，使得氨基酸无法结合成肽链，最终起到阻断细菌蛋白质合成，限制细菌生长的作用。不过，替加环素与核糖体的结合能力要比四环素或米诺环素强5 倍。替加环素与米诺环素在分子结构上很相似，其主要区别在于前者在9 位上增加了一个甘氨酰氨基。到目前为止，这种9 位上的甘氨酰氨基取代为替加环素所独有。在其他天然或半合成四环素类抗生素中均未出现过，它使得替加环素能够克服由外排及核糖体保护介导的耐药（与四环素类抗生素有关的两种主要耐药机制），从而可以用于治疗四环素耐药菌株所致的感染。目前已知，其他一些耐药机制，如β- 内酰胺酶（包括广谱β- 内酰胺酶）、作用靶位的修饰、大环内酯外排泵、酶靶位的改变（如螺旋酶/ 拓扑异构酶）等都不会影响替加环素的活性。替加环素的抗菌谱包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌，体外实验和临床试验显示替加环素对部分需氧革兰氏阴性菌（如弗氏枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯氏菌和肺炎克雷伯氏菌、鲍曼氏不动杆菌、嗜水气单胞菌、克氏枸橼酸杆菌、产气肠杆菌、出血败血性巴斯德菌、粘质沙雷菌和嗜麦芽寡养单胞菌等）敏感。但铜绿假单胞菌对替加环素耐药。目前还没有发现耐药菌株。

替加环素仅能用于注射给药,因为它口服的生物利用度非常有限。替加环素和人蛋白结合率是68% ,半衰期为36 h,不到30%的替加环素以原形在粪便和尿中排出。该药的2 条主要代谢途径已经被鉴定出来: 其一的主要代谢物是葡萄糖苷酸化的替加环素及其差向异构体, 占了人血清中放射标记药物的5 %～20 %; 另一条次要代谢途经是产生了N - 乙酰基- 9 - 氨基二甲胺四环素。替加环素不抑制或诱导肝细胞色素P450酶系统,也不改变依靠此酶系统代谢药物的代谢情况。同样,作用于P450的药物也不改变替加环素的清除率。

替加环素的半合成方法起始原料为去甲基金霉素，路线如下：

图2 替加环素的半合成过程

替加环素的不良反应：在临床试验中，替加环素引起的最常见不良事件为恶心和呕吐，其发生时间通常在治疗头１～２天之内，程度多为轻中度。在阳性药对照临床试验中，复杂皮肤和皮肤结构感染患者应用替加环素治疗时，其恶心和呕吐的发生率分别为３５％和２０％；应用万古霉素／氨曲南治疗时，恶心和呕吐的发生率分别为８．９％和４．２％。复杂腹内感染患者应用替加环素治疗时，其恶心和呕吐的发生率分别为２５．３％和１９．５％；应用万古霉素／氨曲南治疗时，恶心和呕吐的发生率分别为２０．５％和１５．３％。总体来说替加环素的不良反应是属于比较轻型的。

“医学界一直在坚持不懈地寻找治疗严重感染的和提高患者治疗的新方法，”美国西北大学Feinberg医学院医学系传染病研究室的Gary Noskin 博士说，“不幸的是，很多广谱抗生素现在正在失去效果。”日益出现的细菌耐药性引起了人们对新抗菌药的需求，并发感染和抗生素抗性是全球范围内广受关注的问题，而目前正在开发的广谱抗菌素少之又少。现在市场上迫切需要新的类型的抗菌素来治疗常见病原菌的越来越大的抗药性。而替加环素正是符合上述需求的新型抗菌素，正如惠氏研发部负责全球医疗事务的资深副总裁Joseph Camardo说：“威胁生命的感染是全球越来越关注的问题。细菌感染越来越难治疗了，因为抗药菌株在不断增加。Tygacil 的获得批准为医师们提供了一种用来治疗复杂皮肤、皮肤结构和腹内感染的患者的重要选择。”惠氏研发部总裁Robert Ruffolo 博士说“Tygacil是一种非常广谱的抗生素，能帮助临床医生对付在进行单一药物的经验性治疗时产生的某些细菌耐药性的挑战。”

总之,替加环素是一个比较理想的药物,广谱、高效,较高的费效比,较长时间的抗生素效应,对大多数耐药菌都有较强的抵抗力,适合于治疗复杂的、具有耐药的感染(除了铜绿假单胞菌) ,对不能耐受其他药物的患者尤其适用。其第9 位置D环甘氨酰环素代替了N-烷基-甘氨酰氨基产生的立体化学的作用对以后新药的设计有较强的借鉴意义。对该药要明智地使用,防止耐药的发生。另外,由于是新药,还未曾进行大规模用于临床,可能有一些副作用还未发现,使用时要慎密,并密切观察可能发生的不良反应。