替加环素的研究进展及临床应用

2
2
表皮葡球菌 s
0. 5
2
NA
0. 5
表皮葡球菌 r
0. 5 > 8 NA
4
肺炎链球菌 s 0. 06~ 0. 125 32
8
8
肺炎链球菌 i
0. 06 64
8
16
肺炎链球菌 r 0. 06~ 0. 125 64
8
16
化脓性链球菌
0. 06
4
0. 5 0. 25
粪肠球菌
0. 12~ 0. 25 128 15
替加环素对厌氧菌如脆弱类杆 菌、消化链 球菌、短 小棒状 杆菌可能比四环素有效, 对非典型的细菌同样有效。在体外实 验中替加环素对鲍氏不动杆菌的抗菌活性大于亚安培南, 对亚 安培南抗性 的鲍氏不动 杆菌同样有 效 [ 6] 。另外, 含有 te t( M ) 耐药基因的 MR SA 会使替加环素的最小抑菌浓度升高 [ 8]。 3 抗菌 机制
环素的 患者清除 了治病微生 物, 万 古霉素和氨 曲南对照 组为 931 2% 。替 加环素对皮 肤软 组织 感染 等的 治愈 率 为 83. 3%
~ 100% ( 见表 3) 。 表 3 皮肤软组织感染等的治愈率 /%
病症 软组织感染
脓肿 溃疡 烫伤
替加环素 90. 8 87. 9 83. 3 100
# 648#
安 徽 医 药 AnhuiM ed ical and Pharmaceu tical Journal 2007 Ju;l 11( 7)
替加环素的研究进展及临床应用
刘春亮, 王 华
(安徽省滁州市药品检验所, 安徽 滁州 239000)
摘要: 替加环素 ( tigecyc line)是第一个用于临 床的新一 代的甘 氨酰四环素。由于结构改造使 得甘氨酰四环素的抗菌活性优 于四环素, 抗菌谱广, 对 G + 菌, G- 菌, 厌 氧菌都 有效, 特 别是 临床上的多重耐药菌, 如 M R SA, VRE等。临床实验证 明替加 环素对治疗复杂的腹 腔感染和皮肤感染有良好的效果。 关键词: 替加环素; 抗 菌活性; 药物 代谢动 力学; 有效 性; 安全 性
替加环素与细菌核 糖体 30 s亚 基的 A 位点 结合, 阻止 细 菌转录从而抑 制蛋 白质 合成。 M atthew W. O lson 从功 能、生 物化学 和结 构 方 面 对 替 加 环 素 的抗 菌 机 制 做 了 详 细 的 研 究 [9] 。结果显示, 功能方面 替加环 素抑制 细菌蛋 白合成的 能 力是米诺环素 3倍, 四环素 的 20 倍。生化 方面, 替 加环素 与 核糖体的结合能力比米诺环素、四环素强, 三者的结 合常数分 别是 10- 8, 10- 7, 10- 6M。替加环素与核糖体的 结合模型 说明 替加环素在与核糖体 30s亚基 A 位结合的同时与核糖体的剩 余部分 H 34结合, 所以与核糖体 结合的更加牢固。 4 临床 实验与应用 4. 1 对于复杂的腹腔内感染的治疗 [ 12] 复杂 的腹腔内 感染 是由多 种微生物 包括多重耐 药的细菌引 起, 因 此对于临 床治 疗 仍 是 挑 战 。从 200 2年 11月 到 200 4年 8月 期 间 惠 氏 研 究
的抗菌活性更强, 替加环素、米 诺环素、土霉 素对李 斯特产 单 的抗菌活性优于四环素。对于 一些 G- 菌 替加环 素的活性 与 其他四环素类相当 [1, 7] , 但对于弗罗因德 (氏 )枸橼 酸菌、大肠 杆菌、阴沟肠杆菌、克雷 白氏杆 菌、沙 门氏菌、粘 质沙雷 菌, 志 贺氏杆菌的体 外抑 菌试 验中 替加 环素 的活 性优 于其 他四 环 素。替加环素对铜绿假单胞菌和变形菌无效。
4
奇异变形杆菌 铜绿假单胞菌
8
32 NA
16
16 > 32 NA
32
粘质沙雷菌
2
> 6 NA
8
流感 ( 嗜血 ) 杆菌 0. 5~ 1 0. 5 NA
8
厌氧菌 产气荚膜梭菌 0. 25~ 0. 5 8 0. 125 0. 125
其他
肺炎衣原体 肺炎军团杆菌
0. 125 NA 0. 25 NA
NA 1~ 8 4
分别为: 替加环素 73. 5% , 亚安培 南 /西 司他 丁为 78. 2% [ 9] 。 其他 同样设计 的临床三期 实验也显示 了类似的 治愈率, 替加
环素 86. 6% , 安培南 /西司他丁 84. 6% [9] 。 表 2 对复杂阑尾炎等腹腔内感染的治愈率 /%
诊断疾病
替加环素
复杂阑尾炎 肠穿孔
替加环素对 G + 菌、G - 菌、厌氧 菌有广 谱抗 菌活性 , 包 括 多重耐药性的 G + 菌, 如 MR SA 、M R SE、抗青霉素 的肺炎链 球 菌、VRE。 对 不 同 耐 药 机 制 的 耐 四 环 素 致 病 菌 同 样 有 效 [1, 2, 7] 。虽然替加环 素对甲 氧西 林敏 感的 金葡 菌和 表皮 葡 萄球菌 的活性弱 于米诺环素, 但是 对抗甲氧西 林的菌株 的活 性优于米诺环素。已证实替加环素对链球菌包括对 青霉素敏 感的和抗性的肺炎链球菌有活性。与四环素相比对 肠道球菌
4
肺炎支原体
0. 25
1
1. 6
1
所有 数据为 M IC90 mg# L- 1, M IC 为抗 菌药 物最 低抑 菌 浓度; NA: 如果分离得到的菌株小于 10, M IC90值不予采用
中心在全世界 17个国家 96个 地区, 对 834 名患者 进行 了多
中心的临床实验。此次实验用亚安培南 /西司他丁为对照, 针 对复杂阑尾炎、肠穿孔、腹膜炎、十二指肠穿孔、复 杂胆囊炎等
32
屎肠球菌
0. 12~ 0. 25 64
16
16
G-
枸橼酸杆菌
0. 5~ 2 8
NA
8
产气肠杆菌
1
4
NA
2
阴沟肠杆菌
0. 5~ 4 > 8 NA
>8
肠粘附性大肠杆菌 0. 5 > 8 NA
8
肺炎克雷白菌致细菌 1~ 2
4
NA
4
粘膜炎莫拉菌
0. 12 0. 25 NA
0. 06
摩根 (氏 )菌
4~ 8 16 NA
基于药代动力学 的研究, 在不 同年龄、性别 、种 族间 不需 改变给药剂量 [ 5], 有实验评估了 替加环素 在不同 程度肝 损伤 患者体内的药代动力 学, 和健康受试者相比, 轻度肝损伤患者 的药 物代谢分 布图没有变 化; 中 度肝损伤患 者的半衰 期增加
23% , 药物全身清 除率 下降 25% ; 重度 肝损 伤患 者的 清除 率 降低 55% , 半 衰期延长 43% 。因此重度肝损伤患者的给 药剂 量有所改变, 在初次给药 100 m g后, 每 12 h给药 25 m g[ 1] 。肾 功能受损或肾 病晚 期需 要透 析的 患者 , 不 用改 变给 药 剂量。 实验表明肾功能损伤的患者虽然药代动力学曲线下 的面积增 加了 40% , 但 是峰 浓 度 没 有改 变; 透析 患 者 的 峰浓 度 高 了 60% , 但曲线下的面积只增 加了 20% 。用 中性白 细胞减少 症 模型评 估药效学 参数, 结果表明当 给药间期替 加环素的 体内 浓度大于最小抑菌浓度的 50% 会起到最佳抑菌活 性。按照 3 mg# kg- 1的剂量给药 9 h和 5 h后对肺 炎链球菌 和大肠杆 菌 的后效作用最为明显, 优 于米诺 环素等。替 加环素 的耐受 剂 量为 100 m g, 食物可 使耐受 量增 加到 200 m g, 但是 输液时 间 对耐受剂量无影响 [ 6] 。 2 抗菌 谱
图 1 替加环素的结构 1 药代动力学和药效学
采用单一剂量和 多剂量给 药, 30~ 60 m in后测 定出 如下 数据。因为静脉注射, 所以生物利 用度是 100% , 与蛋白 结合 率 71% ~ 89% [ 1] 。 替加 环 素 的 分 布容 积 达 到 了 7 ~ 9 L # kg- 1, 比其他四环素要大, 在胆 囊、结肠 和肺 中的浓 度大 于血 液中的浓度, 在骨骼和关节液中的浓度更低, 体内最大浓度可 达 0. 6~ 1. 5 m g# L- 1 [ 4]。 体外实 验显示 替加环素 不会 广泛 的代谢, 一小部分的代谢 是通过 糖脂化 作用。替加 环素 的消 除半衰期大 约 是 36 h[ 1] , 主 要以 原 药形 式 通过 胆 汁 和粪 便 ( 59% )排出, 22% 药物通过尿液排出。
安 徽 医 药 AnhuiM ed ical and Pharmaceu tical Journal 2007 Ju;l 11( 7)
# 649#
表 1 替加环素和其他四环素体外抗菌活性比较
替加环素 四环素强力霉素米诺环素
G+
金葡菌 s
0. 12~ 0. 5 1
0. 5 0. 12
金葡菌 r
0. 25~ 5 32
射 50 m g, 对照组为每 12 h注射 1 g古霉素和 2 g氨曲南。实
验结果 表明在对 于复杂的皮 肤和皮肤组 织感染的 治疗, 替加 环素与万古霉素和 氨曲 南联 用的治 疗效 果相同 [ 10] 。改善 临
床症状的意向性分 析组 中, 有效 率为 替加 环素 84. 3% , 万 古 霉素和氨曲南 86. 9% (置信区间 95% , 差异 - 2. 6% ) ; 在临床 评估 组 中 有 效 率 为 替 加 环 素 89. 7% , 万 古 霉 素 和 氨 曲 南 941 4% (置信区间 95% , 差异 - 4. 7% )。有 84. 8% 接受替 加
其他腹腔感染, 采用数双 盲法。非 劣效实 验和有效 性实 验均 证明, 替加环素与亚安培南 /西 司他丁对于复杂的腹腔内感染
有同样的疗效。共有 825名患者每天至少接受一剂量 的药物 ( 注射用药 )。在最 初诊 断的微 生物 评估 组中复 杂阑 尾炎 患
者占 59% , 肠 内 感 染 占 8. 8% , 胃 和 十 二 指 肠 穿 孔 患 者 占 41 6% , 临床治愈率 替加 环素 为 80. 6% , 安培 南 /西司 他丁 为 8214% (见表 2)在改善 微生物 意向 性分 析组中, 临 床治 愈率
复杂憩室炎 腹部内脓肿
腹膜炎 复杂胆囊炎 胃和十二指肠穿孔
其他
84. 2 61. 9 70. 6 64. 7 85. 7 91. 7 84. 6 100. 0
亚安培南 /西司他丁
86. 2 65. 2 72. 0 70. 6 93. 8 87. 5 100. 0 33. 3
两者差异
- 2. 0 - 3. 3 - 1. 4 - 5. 9 - 8. 0
临床抗性 微生物仍然 是目前关注 的热点, 社区获 得性感 染也得到更多 的重 视。具 有抗 性的 G+ 菌仍 在增 多, 少有 治 疗感染的有效药。临 床上使用 的抗菌 药主要 有万古 霉毒, 利 奈唑胺, 达托霉素, 奎奴普 丁 /达 福普汀, 虽然 对耐药 的 G + 菌 有效, 但常因不良反应而 终止用 药。因此 需要一种 全新 对耐 药菌有效且副作用小的抗菌药 。四环素 是从 20世纪 50年代 就开 始使用的 广谱抗生素, 随着 临床上起源 于核糖体 保护与 外排 机制的四 环素类耐药 菌的大量产 生, 目 前这类药 物的使 用逐渐减少。替加环素正是针 对这种耐药机制而开发的抗生 素。 FDA 在 2005年 6月 15日和 2006年 7 月 12日批 准替加 环素为治疗复杂腹腔 内感染和 复杂皮 肤感染的 一线药 物 [ 1] 。 对 四环素类 的结构 改造使 得替加 环素对 耐四环 素的 MR SA, VRE, M RSE 均有抗菌活性。替加环素作用机制 是与细菌 30S 亚单位核糖体结合, 阻止 tRNA 与核糖体的 结合, 抑制蛋 白质 的合成而杀菌。在 米诺 环素 (二甲 胺四 环素 )的 9位 上添 加 N, N - 二甲基甘氨酸 (见 图 1) , 使 得替 加环 素与核 糖体 的结 合能力为米诺环素或 四环素 的 5倍, 因此 替加环 素对耐 药菌 有广谱抗菌活性 [ 2, 3]。
4. 2 - 15. 4
66. 7
注: 置信区间为 95% 4. 2 对于皮 肤和皮肤组 织感染的 治疗 三Fra bibliotek期临床实验 共有
546名患者参与, 对照药品为万古霉素 和氨曲南 (目前 对于复 杂的皮肤和皮肤组织感染的常 规治疗方法为万古霉素和氨曲
南的联用 ) 。受试者首次 注射 100 m g 替加 环素后 每 12 h注