胃肠道间质瘤和侵袭性系统性肥大细胞增多症的精准治疗——靶向KITPDGFRA突变

胃肠道间质瘤和侵袭性系统性肥大细胞增多症的精准治疗——靶向KITPDGFRA突变

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研究意义

受体酪氨酸激酶突变在癌症中很常见，很多激酶突变都可能具有致癌作用。然而，并非所有的这些突变都对现有的激酶抑制剂敏感，并且许多抑制剂是非特异性的，会导致脱靶效应。到目前为止，没有有效的药物来治疗患有KIT突变（侵袭性系统性肥大细胞增多症和胃肠道间质肿瘤）和PDGFRA突变（胃肠道间质肿瘤）疾病的患者。可喜的是，近日来自美国剑桥蓝图药物公司（Blueprint Medicines）的Evans 等人开发了一个可以特异性靶向KIT和PDGFRA突变激酶的抑制剂——BLU-285。BLU-285对其靶标KIT/PDGFRA具有非常强的特异性和抑制效力，可以抑制当前疗法无法靶向的激活环突变体。除了进行BLU-285的生物化学和临床前试验之外，作者还进行了1期研究，显示BLU-285在癌症患者中具有显著的活性。总之，BLU-285有望精准治疗KIT / PDGFRA驱动的恶性肿瘤。

致癌激酶的靶向抑制可以有效治疗由激活突变驱动的恶性肿瘤。有几个成功的例子：用厄洛替尼（erlotinib）和克唑替尼（crizotinib）分别治疗EGFR突变和ALK / ROS驱动的肺癌；威罗菲尼（vemurafenib）治疗BRAF突变黑色素瘤；伊马替尼（imatinib）治疗BCR-ABL驱动的慢性粒细胞白血病和KIT突变型胃肠道间质瘤（GIST）。然而，有效抑制致癌激酶是复杂并且困难的，因为激酶激活的很多机制（包括构象状态的改变或二聚化潜力的改变）影响激酶抑制剂的结合。

KIT受体属于III类受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）家族，该家族还包括PDGFRA（血小板衍生生长因子受体A），PDGFRB，FLT3（FMS样酪氨酸激酶3）和CSF1R（集落刺激因子1受体）。近80％的转移性GIST（胃肠道间质瘤）在细胞外区域（外显子9）或近膜（JM）区域（外显子11）具有KIT的原发激活突变，另有10％的突变发生在高度相关的激酶PDGFRA中。一线伊马替尼的治疗提供18-24个月的中位无进展生存期（PFS）。然而，由于KIT的继发性突变，大部分GIST患者最终复发，这显著降低伊马替尼的结合亲和力。二线疗法

（舒尼替尼）使激活环突变累积频率增加。除GIST外，在90％侵袭性系统性肥大细胞增多症（SM）患者中发现KIT激活环D816V突变体。

到目前为止，患有与KIT或PDGFRA激活环突变激酶相关疾病的患者没有有效的治疗选择。为了解决这些问题，研究者们研发了很多KIT / PDGFRA多激酶抑制剂，不幸的是，这些方法迄今都未能成功，因为这些药物无法充分抑制KIT和PDGFRA 激活环突变（没有伴随的剂量限制性毒性）。由于没有可行的治疗选择，医生们仍然用不可行的方法填补这个医疗空白，给患者服用无效的药物或者使用的药物缺乏合理的科学依据。例如，许多患有PDGFRA D842V GIST或KIT D816V SM的患者接受伊马替尼治疗，尽管临床前和临床数据显示其无效。这种疗法的推出给患者带来了不必要的风险，以及越来越不合理的医疗费用。

与激酶非活性构象结合的抑制剂被归类为II型抑制剂，目前FDA批准用于治疗GIST的三种药物（伊马替尼，舒尼替尼和瑞格菲尼）是该结合模式。相比之下，KIT和PDGFRA激活环中的突变诱导向活性构象的更显著平衡转移，这与II型抑制剂结合不相容。因此，作者推行开发选择性I型抑制剂或KIT/PDGFRA的活性构象抑制剂以抑制激活环突变体。

历经千辛，作者终于设计出一种可以高效和选择性抑制KIT和PDGFRA激活环突变体的抑制剂——BLU-285。与批准的具有KIT抑制活性的II型药物相反，结合激酶活性构象的I型抑制剂BLU-285在抑制KIT和PDGFRA激活环突变体上表现出了超强的活性， BLU-285能够抑制所有测试的激活环突变，包括难以靶向的PDGFRA D842V突变体和结构上同源的KIT D816V突变体。

图1▲ BLU-285的化学结构式

图2▲ BLU-285强效抑制KIT和PDGFRA激活环突变体

这种精准治疗的结果显示，即使在测试的最低剂量水平下，在患有这些特定突变的患者中BLU-285也快速显示出临床活性迹象（如图3所示）。

图3▲ 在1期研究中， BLU-285在GIST患者和侵袭性SM患者中具有显著的活性。

A. PDGFRA D842V突变GIST患者（之前用伊马替尼，达沙替尼和crenolanib治疗），口服BLU-285[30 mg per os (PO), QD]，CT扫描观察到治疗8周后肿瘤大小减少31％。

B.原发KIT D820Y突变GIST 患者（之前用伊马替尼，舒尼替尼和瑞格菲尼治疗），口服BLU-285（60 mg PO, QD），CT扫描观察到治疗24周后肿瘤大小减少28％左右。

C. BLU-285（30mg PO，QD）显著降低KIT D816V驱动的侵袭性SM患者的骨髓肥大细胞负荷。在基线时，恶性肥大细胞的弥漫性骨髓浸润消除了正常造血。BLU-285治疗后，恶性肥大细胞明显减少，并恢复正常的三系造血。

基于这些结果，BLU-285有可能解决这些基因组定义患者群体的医疗需求。针对伊马替尼或伊马替尼/舒尼替尼耐药GIST患者中鉴定出的许多KIT初级激活突变体和一些次级耐药突变体的临床前分析显示，BLU-285对其它相关KIT突变体疾病具有广谱性。

尽管即将进行的临床试验数据将填补以往的空白，但也应考虑旨在致癌性KIT和PDGFRA驱动的疾病中补充或增强BLU-285活性的组合策略。鉴于激酶选择性高，在早期试验中表现出有利的临床安全性，BLU-285是KIT / PDGFRA驱动的恶性肿瘤中靶向单药和联合治疗方案最有希望的候选药物。

原始论文：

A precision therapy against cancers driven by KIT/PDGFRA mutations.

Evans et al., Sci. Transl. Med. 1 November 2017.