成瘾性

成瘾性

1.镇静催眠药：巴比妥类如苯巴比妥等，这类药易产生精神依赖，但长期大剂量使用可发生躯体依赖；速可眠、安眠酮、水合氯醛成瘾也非常多见。

2. 抗焦虑药：这类药临床应用范围越来越广，致其成瘾者也逐渐增多。如安定、经基安定、硝基安定、氟基安定、眠尔通、利眠宁等，其中以眠尔通成瘾性最大。

3. 镇痛药：此类药应用比较广泛，疗效好，见效也快，但其成瘾性也同样快，使用2周即可成瘾，且具有异常强烈的精神、躯体依赖性。如吗啡、鸦片、杜冷丁、

4. 可待因、美散酮、镇痛新等。

5. 精神兴奋药：中枢神经兴奋药苯丙胺，有减少睡眠、消除疲劳的作用，但有较强的成瘾性，一般小剂量即可成瘾。

6. 抗精神病药：氯氮平对精神病的幻觉、妄想和兴奋躁动疗效好，但长期使用易成瘾。

7. 解热镇痛药：去痛片、apc也有成瘾性，多呈现为病态嗜好。

8.有毒品成分的药

吗啡成瘾的受体机制

吗啡是罂粟提取物中具有药理活性的主要生物碱，是一个历史悠久，疗效卓著的镇痛药，其使用已达4000年以上。但由于吗啡可致欣快感而依赖成瘾，并且由于吗啡及其化学合成衍生物海洛因的滥用，吗啡成瘾性已成为全球关心的医学和社会问题。目前研究认为吗啡类药物成瘾可引起脑内神经递质变化，另外由于内源性阿片肽及氨基酸变化，并可能通过体内阿片受体起作用。尤其近年来，人们已经确证体内阿片存在受体(1973)。内源性阿片样物质的发现(脑啡肽，1975；β-内啡肽，1976；强啡肽，1979)、阿片肽受体的克隆成功(1992)、1995年发现孤啡肽(orphanin，FQ)和1997年发现内吗啡肽(endomorphin，EM)[1]，使吗啡作用机理的研究产生了突破性进展。

1 阿片受体

1.1分子生物学机制

阿片受体是介导内源性阿片肽及阿片类镇痛药物作用的受体。已用高比活度的放射性配基结合法证实了阿片受体的存在，已知有5种阿片受体：μ、δ、κ、ε、σ受体。在脑内至少存在μ、δ、κ3种阿片受体，参与阿片类药物的依赖成瘾。并且近来的药理学认为，每种阿片受体均有2～3种亚型，如μ受体有μ1和μ2受体，κ受体有κ1和κ2等。1992年Kiefer和Evans分别报道采用表达筛选的方法，首次成功克隆了阿片受体cDNA，1993年Wang和Chen分别报道采用受体保守区核苷酸序列为探针，杂交筛选的方法，从大鼠脑eDNA文库中克隆出μ受体cDNA。同年Yasuda用同样的方法，从大鼠、豚鼠脑cDNA 文库中克隆出κ受体cDNA。

一般认为μ受体也与镇痛作用有密切关系，δ和κ受体也可调节镇痛作用，对于成瘾性μ受体可能起主要作用，δ和κ受体与成瘾性有关。

Edward[2]研究认为：外源性阿片刺激μ受体转化为结构活化状态，吗啡处理后，活化μ受体上调及cAMP系统上调，可增加腺苷酸环化酶(AC)和蛋白激酶(PKA)活性，阿片停

用后，导致一个自发的cAMP迅速而大幅度增高的调节过程。若给予百日咳65114899毒素，阻断Gi蛋白，通过Gs蛋白调节作用，可以抑制吗啡引起的cAMP急剧减少。

目前认为，吗啡类药物依赖成瘾与药物对阿片受体的作用过程关系密切。

在正常体内阿片受体及其阿片肽系统通过各种复杂的神经体液机制调节着体内众多的神经递质、调质及内分泌的作用，保持着体内各系统之间的功能平衡。当外源性吗啡类药物进入机体，作用于阿片受体及阿片肽系统引起一系列适应性变化，以建立新平衡机制。

1.2 内源性阿片肽的作用

在正常情况下，内源性阿片肽系统与阿片受体相互作用，调节并保持着体内各系统之间的功能平衡，但内源性阿片肽的生物合成和体内转运过程十分复杂，迄今尚未得出两者之间的关系。

现已发现多巴胺受体、5-HT受体和兴奋性氨基酸受体(EAA)等神递质系统，在吗啡类耐受/身体依赖，戒断综合征和药物奖赏效应(rewarding effect)与神经兴奋性传导过程中具有重要作用。吗啡类药物成瘾过程中，神经递质至少参与以下过程：①中脑-多巴胺(MLDS)在药物奖赏效应中的作用与阿片类物质的自身给药特性；②5-HT受体活化与神经递质释放；

③EAA受体介导阿片类耐受/身体依赖成瘾过程中神经元弹性变化和EAA受体活化后效应等。

2 受体后机制

从阿片受体的变化并不能清楚地解释吗啡等阿片类物质耐受成瘾的机制，于是大量的研究转向药物作用的受体后途径，尤其是细胞内信使物质的变化及信息传导方面。阿片受体是G蛋白耦连受体，可通过多种第二信使介导神经性蛋白质磷酸化，产生一系列神经生理功能依赖成瘾的变化。

目前实验结果表明：G蛋白、cAMP系统的变化至少部分体现于其基因表达水平，阿片急性作用可使蓝斑神经元中c-fos基因表达水平下降，长期作用保持在该水平，使用纳曲酮激发戒断症状时，c-los和c-jun基因表达效率数倍增大，因此推测c-los及其相关基因转录因子水平降低可能在吗啡依赖性变化中起主要作用。

阿片对Ca2+的作用是抑制电压敏感性Ca2+通道，阻止Ca2+内流，从而使神经元内Ca2+含量下降，并维持于低水平，从而抑制神经元放电，机体则表现为耐药，一旦突然停止给药或应用拮抗剂则迅速提高细胞内Ca2+水平，从而出现了高度兴奋，增加了神经递质的释放，出现了戒断综合征。

应用NMDA非竞争性抑制剂可减轻吗啡依赖，减少多种戒断症状，而NMDA受体的激活与NO产生密切相关，因此推测NO在阿片依赖和耐受方面起第二信使作用。目前研究认为，NO介导了阿片受体μ和δ受体的耐受产生，而对κ受体无影响。另外，NMDA受体和cGMP之间存在着内在联系。

从突触前膜释放的兴奋性氨基酸可能为谷氨酸，结合到突触后膜NMDA受体或其它受体引起膜去极化，Ca2+内流激活了NOS，催化L-Arg氧化产生NO，NO可激活邻近突触膜的鸟苷酸环化酶(GC)而产生cGMP，cGMP和cAMP在不同的细胞起协同或拮抗作用，通过cAMP参与阿片依赖耐受机制。

参考文献

[1] Zadina JE.Nature.1997；386：500

[2] Giros B.Life Sciences，1995；56：PL372

[3] Cappendijk SLT.Neuroscience Letters，1993；162：98