蒽环类化疗药物对心脏毒性的防治
蒽环类化疗药物对心脏毒性的防治
蒽环类药物心脏毒性预防与治 疗
• 蒽环类药物心脏毒性的高危患者包括：有高血压病史者、原有心血管疾病者、先前接受 过蒽环类药物化疗或者放射治疗、年轻患者、年龄＞65岁成人、非-美洲后裔、女性、 21-三体综合征患者等。
蒽环类药物心脏毒性的监测与 检查
• 此外，对于化疗、靶向药物和放疗导致的心血管毒性，欧洲肿瘤内科学会（）临床实践 指南指出，对于辅助治疗给予蒽环类药物和（或）曲妥珠单抗的患者要进行心脏监测， 对心功能进行连续监测，包括基线值及治疗后第3、6、9个月，观察到12个月甚至更长时 间。治疗期间或治疗后如有临床指征，应重复监测。
• ①使用时间：首次使用蒽环类药物应联合应用右丙亚胺，可以有效预防蒽环类药物心脏 毒性。
• ②使用剂量：右丙亚胺与蒽环类药物的剂量比为10～20︰1（推荐右丙亚胺︰20︰1，右 丙亚胺︰20︰1，右丙亚胺︰10︰1，右丙亚胺︰50︰1，右丙亚胺︰脂质体多柔比星=10 ︰1）。
• ③使用方法：用专用溶媒乳酸钠配置后，再用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释至200 ， 快速静脉输注，30分钟内滴完，滴完后即刻给予蒽环类药物。
• 心脏毒性的治疗：①对症处理；②心衰时应常规联用3种药物——、和β受体阻滞剂；③ 心脏保护剂。
小结
• 蒽环类药物是有效的抗肿瘤药物，但其导致的严重心脏毒性影响了其在临床上的广泛应 用。
• 蒽环类药物的心脏毒性，除了患者和药物本身因素以外，也与临床医生重视不够有关。 目前针对心脏毒性的肿瘤学临床试验，很少关注无症状的左室功能不全，即使有心衰表 现，也常被忽视。监测、防治由蒽环类药物所致的心脏毒性，需要肿瘤科和心血管科医 生的密切合作。
蒽环类药物的心脏毒性及防治
蒽环类药物的心脏毒性及防治 (zz) 3五、心脏毒性的监测（一）左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction LVEF）：为最佳的动态监测指标。
当LVEF基数正常（即LVEF》50%）者：阿霉素达250-300mg/m2时行第二次测定；阿霉素达450 mg/m2或400mg/m2但存在相关危险因素时，行第三次测定；之后每次用阿霉素前均需测定；如果LVEF≤50%，或绝对值下降≥10%，则需停用阿霉素。
对于LVEF基数异常（即LVEF30-50%）的患者：不论是否存在危险因素，每次用阿霉素前均需监测；如果LVEF≤30%，或绝对值下降≥10%，则停用阿霉素。
Schwartz等对281例具有CHF发生高危险的接受阿霉素治疗者采用此法临床观察，按原则用药后CHF的发生率为3%，而未遵循者的发生率为21%。
（二）多普勒超声心动图可发现心包积液、心脏大小及室壁运动异常，但对轻度和早期心脏毒性敏感性较差。
此提示可用来对病人进行初步检查，以决定是否进行更进一步的准确性更高的检查。
（三）ECG及酶学变化：是非特异性的检查，不能表明心肌受损程度。
ECG发现6个导联QRS波群的绝对值降低30-40%以上时，应立即停药；如果治疗后降低超过30%，应积极的保护心肌并密切观察。
（四）心内膜活检：即能够及早发现亚临床毒性，又能与其他原因的心脏损伤相区别，是最为精确的监测手段。
缺点是有创性。
六、防护与治疗为了解决蒽环类抗癌药的心脏毒性问题，各国学者提出了不同的对策，主要有以下方面：（一）化疗前应了解患者有无心脏病史，检查心电图，掌握用药适应证；（二）严格控制用药剂量，如阿霉素目前推荐剂量不超过550mg/m2；（三）选用改型换代产品，例如，表柔比星或吡柔比星与阿霉素相比抗肿瘤活性相当或更高，但心脏毒性、胃肠道毒性、脱发等不良反应相对较低。
近年来出现的脂膜包裹的蒽环类药物经研究能减少全身毒性，同时增加靶器官的药物浓度，国外临床试验中证明服用该制剂的患者较服用一般制剂者发生心脏毒性的数量少。
蒽环类药物心脏毒性及防治进展
者左心 室容量下 降 １ ２ ９ ／ ６ （ Ｐ＜Ｏ ． ０ １ ） ， 左 心 室 内径 降低
３ ． ６ （ Ｐ＝０ ． ０ ３ ） 。（ ４ ） 遗 传 因素 ： 基 因改 变导 致 细胞
膜通透性 、 抗氧 自由基 的能力 、 代 谢等 发生改 变 ， 易患 心脏疾病 ＿ ９ ］ 。（ ５ ） 生活 习 惯 及其 他 ： 存 在心 血 管疾 病 及危 险因素 ， 治 疗 过 程 中肌 钙蛋 白及 Ｎ末 端 Ｂ型利 钠肽原 （ ＮＴ － ｐ ｒ ｏ Ｂ Ｎ Ｐ ） 水平升高， 吸烟 、 嗜酒 等 生 活不 良生活方 式均可ｌ ｌ ｌ ｌ 重心脏 毒性 ］ 。
１ ． ５ 拓 扑 异 构 酶 的 相 关 研 究
的作用下 ， 蒽环类药 物的蒽醌基 团被还原 成半 醌 自由
基， 完成 电子传递过程后 生成超氧 阴离子 （ ０ ２ 一 ）和 羟
蒽环 类 药 物 可 与 拓 扑 异 构 酶 （ ｔ ｏ ｐ ｏ ｉ ｓ ｏ ｍｅ ｒ ａ ｓ ｅ ，
Ｔ ＯＰ ） 的 ２种 亚型 相结 合 ， 其 中与 Ｔ ＯＰ ２ ￣结 合 更 为
２ 蒽环 类药 物导 致心 脏毒 性的 危 险因素 （ １ ） 累积 药物剂 量 ： 这是 引起 心脏 损 害的独 立危
化 酶系如 超氧化 物歧 化 酶 和谷 胱甘 肽过 氧 化物 酶 的
含量， 使 自由基 、 超氧化物 不能被 及 时清除 ， 加 重心 肌
细胞 的损 伤 ］ 。 １ ． ２ 铁 离子 代谢 紊乱 学说
自由基 （ ＯＨ一 ） ， 导致 线 粒体及 微 粒体脂 质 过 氧化 ， 损
伤 心肌细 胞 。同时 ， 蒽环类药物 降低心 肌细胞 中抗 氧
蒽环类药物的心脏毒性及防治进展_邵维维
参考文献
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cin cardiotoxicity by iron loading in a rodent model[ J ]. J Am Coll Cardiol, 2007, 49 ( 25) : 2457 - 2464.
蒽环类化疗药物在临床已广泛应用了近 40年 ,是疗效 肯定的抗恶性肿瘤药物 ,该类药物的心脏毒性早已引起人 们关注 ,特别是近来 ,由于技术的改进 ,人们得以深入研究 蒽环类药物心脏毒性的临床表现 、发生机制及防治措施 。 现对诸方面进展综述如下 。
1 临床类型
111 急性或亚急性心脏毒性 多于用药过程中或治疗后 的几天出现 ,发生率约 11% ,主要包括心律失常 (如室上性 心动过速 、室性早搏 ) 、低血压及多种心电图异常 (如非特 异性的 ST2T改变 ,电轴左偏 、QRS波电压降低 , QT间期延 长 ) ,这些变化一般是可逆的 。急性左心衰 、心包炎 、心肌 炎也可出现 ,但极少见 。 112 慢性心脏毒性 主要表现为心肌病和充血性心力衰 竭 ,发生率为 117% ,病死率约 50%。其发生与蒽环类药物 累积剂量 、峰值水平及是否同时合用其他具有心脏毒性的 抗肿瘤药物有关 。 113 迟发性心脏毒性 发生在治疗结束后 1年至几十年 , 表现为隐匿性左室功能障碍 、心力衰竭和心律失常 。患者 平时无心功能损害的症状 ,在感染 、手术 、妊娠等应激情况 下 ,心脏负担加重 ,诱发症状出现 。
蒽环类药物的心脏毒性及防治
Fe3+
右 丙 亚 胺 Fe3+ Fe3+ 蒽环类抗癌药 蒽环类抗癌药
自由基
线粒体
损伤
多中心随机对照临床研究显示DEX 对接受蒽环 类药物化疗的乳腺癌患者具有显著的心脏保护 作用，且不影响蒽环类药物的抗肿瘤疗效。 2004 年发表于《新英格兰医学杂志》的研究 也证实右丙亚胺可以预防急性淋巴细胞白血病 （ALL）患者使用多柔比星所致的心肌损伤。 国内多中心Ⅱ期临床试验也证实右丙亚胺与多 柔比星联合治疗乳腺癌、淋巴瘤时，对由多柔 比星引起的心脏毒性保护作用明显。 《ACC/AHA成人慢性心力衰竭诊断治疗指南》 中指出右丙亚胺对接受蒽环类药物化疗的患者 具有心脏保护作用。另外，2010 年《非霍奇金 淋巴瘤NCCN 指南》和《老年肿瘤NCCN 指 南》中都明确指出如果治疗使用蒽环类药物应 当密切监测心功能，可加用右丙亚胺作为心脏 保护剂。
其他的心脏保护剂，包括辅酶Q10、左卡尼 汀等，也许具有心脏保护效果但他们阻止 心肌病的机制和能力尚需进一步探讨。最 新的Meta 分析显示辅酶Q10、左卡尼汀、N乙酰半胱氨酸、维生素C、维生素E 等都没 有明显的蒽环类化疗心脏保护作用，而 DEX 可以使患者明显获益，心衰的发生率 明显降低。
一些研究显示舒张功能障碍是蒽环类药物 诱导的心功能障碍的早期表现，因此，用 多普勒超声心动检查心脏舒张功能对于早 期监测心脏毒性是一个敏感的方法。
cTn（心肌肌钙蛋白）T/I：应用蒽环类药 物化疗的患者cTn的水平显著增高，且与心 脏舒张功能不全相关。在出现显著的LVEF 变化前，cTnT/TnI即可检测到阿霉素等阿 霉素等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。
目前广泛应用于临床的多种无创监测方式， 主要是用于监测心功能变化，如超声心动 图、MUGA 、心肌酶谱、血清肌钙蛋白、 脑钠肽等。
蒽环类药物心脏毒性及其中药防治
蒽环类药物包括阿霉 素、柔红霉 素 、去 甲氧柔 红霉素和米托 式 ，可 以防止铁离子逸 出 ，避免对 组织 和细胞 的损伤 。而 Ｐａｇｌｉａ
蒽醌等 ，是临床广泛应用的抗肿瘤药物 ，对于 临床 中发病率高但 等 报道 ，死于心脏毒性 的急性 白血病 患者尸解 时可发现 弥漫
有 望治 愈 的肿 瘤 ，如 急性 白血 病 、霍 奇 金 病 和非 霍 奇 金 淋 巴瘤 、乳 性含铁血黄素增多 ，且血清铁及铁 蛋 白浓度均有 升高，转铁蛋 白
甚 至 出现 心 绞 痛 、心 肌 炎 、心 包 炎 、心 肌梗 塞 。部 分 患 者 可 因化 疗 碍线粒体 电子传递链 ；影响肌动蛋白、肌钙蛋 白等表达 ，引起 细胞
药 物 的心 脏 损 伤 表 现 出 低 血 压 、高 血 压 及 脑 血 管 系 统 症 状 。 内的钙蓄积 ，这些也都可能与其 心肌毒性相关 。近年来有证据显
塞 ，均 有 不 同程 度 的心 脏 功 能 的 改变 。
引起线粒体 、微粒体脂质过氧化 ，心肌细胞超微结构改变 ，心脏毒
１ 临床 表 现
性 发 生 。
多数 蒽环 类 化 疗药 物 心 脏 毒 性 的症 状 主要 为 心 悸 、胸 闷 等 ， 另外 ，蒽环类药物还可能 干扰 心肌纤维膜钠 一钾泵作用 ，阻
出现 ，较 常 见 ，主 要 包 括 心 律 失 常 、低 血 压 及 多 种 心 电 图异 常 ，心 ３ 危 险 因素 电图上表现为 Ｊ：①非特异性 ｓＴ—Ｔ改 变 、ＱＲＳ低 电压 、ＱＴ间期 ３．１ 直接 因素 在蒽环类药物心脏毒性 的危 险因素中 ，累积剂量
延长 ；②心律失 常，常 以窦性心动过速最常见 ，也有各种室上性 、 被 认 为是 最重 要 的影 响 因 素 。 近 年 来 有 研 究 表 明 ，剂 量 累 积 交界性、室性心律失常的报道 ；③各型房室和束支传导阻滞 ，极少 是心脏毒 副反应发生的独立高危 因素。随着累积剂量 的不断增 数 患 者可 猝 死 。这些 变 化 一 般 是 可逆 的 。有 报道 称 ，急性 毒 性 反 加 ，发生心力衰竭 的可能性也逐 渐增力Ⅱ．，但 并不存在一个 明确 的
一例蒽环类药物心脏毒性的用药分析
３ 分析讨论
３ ． １心脏 毒性 反 应分析 蒽环 类抗 肿瘤 药物 引起的 心 脏毒 性 主要 表现 为 三种 情 况 ：急性 或 亚急 性心 脏 毒
蒽 环类 药 物激 活 肌 浆 网上 的Ｃ 道 ，使 肌浆 网释 能 出现 的临床表现 ，如心慌 、气短 、胸 闷、心律 失常 ａ通
等 ，且心肌酶检 测及心 电图、超 声心动 图检 查应为治
疗前后的 常规 检测项 目；③应用心肌保护 剂 ，右丙亚
②氧 化应 激产 物 的形 成 ， 自由基和超 氧 化物 的形 成 胺为双 内酰 亚胺类化合物 ，是一种强 力的细胞 内交联 以及 脂 质过 氧化 反 应可导 致 细 胞膜 的完 整性 遭 到破 剂 ，能络 合与葸环 类药物结合 的铁 ，去除蒽环—铁 鳌 坏 ，引起 组织 损 伤 ；③铁 离 子代 谢 紊乱 ，有研 究 合物 中的三价铁离 子 ，减轻脂 质过 氧化物产生 的心脏 发 现 ，铁调 节 蛋 白一铁 效 应元 件结 合 的改 变 ，也 可 毒性【 ５ Ｊ ．促红细胞生成素也被多项研究证实对缺血性
ｓ ｍｍａ ｉ ｅ ｈ ｃ ａ ｉ ｍ，ｒｓ ａ ｔ ｒ ，ｍｏ ｉ ｒｎ ｎ ｒ ｖ ｎ ｉ ｎ ｏ ｎ ｈ ａ ｙ ｌ ｅ ｉ ｄ ｃ ｄ ｃ ｒ ｉ ｔ ｘ ｃ ｔ ｙ ｕ ｒｚ ｄ ｔ ｅ ｍｅ ｈ ｎ ｓ ｉｋ ｆ ｃｏ ｓ ｎ ｔ ｉ ｇ ａ ｄ ｐ ｅ ｅ ｔｏ ｆａ ｔ ｒ ｃ ｃ ｉ ｎ ｕ ｅ ａ ｄ ｏ ｏ ｉ ｉ ｂ ｏ ｎ ｙ ａ ａｙｓｓｏ ｐ ｔ ｎ ｔ ａ ｉ ｎ ｎ ｍｐ ｏ ａ ｗｈ ａ ａ ｄ ｏ ｏ ｉ ｉ ｆ ｒ ｈ ｄ ｃ ｔｏ ． ｎ ｌ ｉ ｆ ａ ｉ ｔ ａ ｅ ｗｉ ｍ ｌ ａ ｔｌ ｈ ｇ ｙ ｈ ｍ ｏ ｈ ｄ ｃ ｒ ｉ ｔ ｘ ｃ ｔ ａ ｅ ｅ ｍｅ ｉａ ｉ ｎ ｙ ｔ ｔ
蒽环类药物心脏毒性防治指南(word版)
蒽环类药物心脏毒性防治指南(word版)蒽环类药物心脏毒性防治指南(2013年版) 中国临床肿瘤学会中华医学会血液学分会1 前言蒽环类药物，包括阿霉素、表阿霉素、柔红霉素和阿克拉霉素等广泛地用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，如急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、软组织肉瘤和卵巢癌等。
蒽环类药物可以与其他化疗药物及分子靶向药物联合应用，以蒽环类药物为基础的联合治疗通常是一线治疗的标准方案。
蒽环类药物的抗瘤谱广，抗瘤作用强，疗效确切，不可或缺，但是可以引起脱发、骨髓抑制和心脏毒性等毒副反应。
针对骨髓抑制可采用造血刺激因子(G-CSF、EPO和TPO 等)进行防治，而心脏毒性是蒽环类药物最严重的毒副作用。
临床研究和实践观察都显示蒽环类药物导致的心脏毒性往往呈进展性和不可逆性，特别是初次使用蒽环类药物就可能造成心脏损伤，因此早期监测和积极预防蒽环类药物引起的心脏毒性显得尤为重要，巳经引起临床上的高度重视。
为此，我们组织国内血液病科、肿瘤科和心脏内科等领域的专家，对蒽环类药物心脏毒性的特点、机理、诊断和防治等问题进行了认真研论，在原有的专家共识的基础上形成了本指南，提供临床医师参考。
2 蒽环类药物心脏毒性的临床表现和特征按照出现的时间进行分类，蒽环类药物导致的心脏毒性可以分成急性、慢性和迟发性心脏毒性(图1)。
多数患者在蒽环类药物给药后可较快地发生心肌损伤，且随着时间的延长愈加明显。
在给予蒽环类药物的数年后，超过50%的患者可发生左心室组织和功能亚临床心脏超声变化，例如后负荷的增加或收缩能力的下降。
蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关(表1、表2)。
常用蒽环类药物导致心脏毒性的剂量可以进行换算(表3)。
蒽环类药物心脏毒急慢迟给药后的几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少在化疗的1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可在化疗后数年发生，可表现心衰、心肌病及心律失常米托蒽醌(MIT) l60 mg/m2(用过ADM等药物，< 120 mg/m2)表2阿霉素累积剂量与心衰发生的关系阿霉素累积剂量心衰发生率(％)Von Hoff DD Swain SM400 mg/m2 3 5 550 mg/m27 26 700 mg/m218 48表3 蒽环类药物剂量换算表蒽环类药物转换系数5%发生心脏毒性的蒽环累积剂量阿霉素 1 450 mg/m2表阿霉素0.5 900 mg/m2柔红霉素0.5 935 mg/m2去甲氧柔红霉素 2 225 mg/m2米托蒽醌 2.2 200 mg/m23 蒽环类药物心脏毒性的机理蒽环类药物导致心脏毒性的机制仍未完全明了，现有的证据揭示与产生的自由基直接有关。
蒽环类药物心脏毒性防治指南2020
蒽环类药物心脏毒性防治指南20201 概述1.1 流行病学近年来，抗肿瘤治疗进步迅速，显著延长了肿瘤患者的生存期，但是因抗肿瘤治疗所引起的心脏毒性却增加了患者心血管疾病的发病率和死亡率。
心血管疾病是肿瘤幸存者中最常见的并发症之一，越来越多的数据提示肿瘤相关的心血管疾病的发病率和死亡率比我们预期的要高。
这种心脏毒性既可以为抗肿瘤治疗直接对心功能和心脏结构的损伤，也可表现为抗肿瘤治疗加速原有的心血管疾病，尤其是本身就有心血管疾病高危因素的患者。
1.2 心脏毒性的机制蒽环类药物所致心脏毒性的机制仍未明确，可能主要有以下两个方面。
（1）蒽环类药物通过酶和非酶介导的途径产生氧自由基，导致心脏损伤：1）蒽环类药物中的蒽醌基团在多种还原酶及NADH脱氢酶等酶系统的作用下，还原为半醌自由基，半醌自由基与氧分子和其他细胞电子供体之间的电子交换产生过量的活性氧（ROS），氧自由基蓄积量超过心脏线粒体和肌浆网的解毒能力而损害心脏。
2）蒽环类药物还可以通过非酶途径与铁形成螯合物，再经历氧化还原循环并产生氧自由基。
蒽环-铁螯合物对心脏磷脂的亲和力很高，当与心磷脂结合后，会导致细胞膜功能的损伤而产生心脏毒性。
右雷佐生是一种减弱蒽环类药物诱导的心脏毒性的药物，可以降低线粒体铁离子水平，预防蒽环诱导的心脏损伤。
还有研究认为右雷佐生的作用机制包括其提高了超氧化物歧化酶（SOD）活性，减少氧自由基的产生，降低脂质过氧化物含量以及调节心肌细胞凋亡机制，从而对心脏起到了保护作用。
（2）拓扑异构酶Ⅱ（Top Ⅱ）是蒽环类药物诱导心脏毒性的关键介质。
拓扑异构酶Ⅱ通过改变DNA在复制、染色体凝缩和姐妹染色体双链分离过程中的拓扑结构而发挥作用。
已经证明哺乳动物体内有两种拓扑异构酶亚型：Ⅱ和Ⅱ。
拓扑异构酶Ⅱ主要存在于增殖细胞中，是DNA复制所必需的，被认为是蒽环类药物抗肿瘤活性的分子基础。
相反，Top Ⅱ存在于所有静止细胞中，包括心肌细胞，蒽环类药物通过抑制Top Ⅱ导致DNA双键断裂，从而导致心肌细胞死亡。
蒽环类药物心脏毒性防治与药物研究进展
蒽环类药物心脏毒性防治与药物研究进展发表时间：2018-08-31T12:23:45.513Z 来源：《中国误诊学杂志》2018年7月20期作者：赵小翠韩燕霍朝辉杨包臣[导读] 蒽环类药物在肿瘤的防治方案中应用率较高，但由于其本身具有心脏毒性，故导致其临床应用范围受到严格限制赵小翠韩燕霍朝辉杨包臣天津医学高等专科学校，药学方向 300222摘要：蒽环类药物在肿瘤的防治方案中应用率较高，但由于其本身具有心脏毒性，故导致其临床应用范围受到严格限制；但若能清楚其临床特征，并加以药物干预，那么将有助于减轻心脏毒性，保证临床用药安全。
本文从蒽环类药物产生心脏毒性后所表现出的临床特征、药物干预手段方面入手，阐述蒽环类药物心脏毒性防治与药物研究进展。
关键词：蒽环类药物；心脏毒性；防治措施；药物干预；临床特征蒽环类药物主要是指去甲氧柔红霉素、阿霉素以及柔红霉素等药物，属于临床一线抗肿瘤药物，广泛应用于乳腺癌、白血病、骨肉瘤及胃癌等恶性肿瘤的治疗。
在临床使用过程中，蒽环类药物具有的心脏毒性日趋明显，轻则表现为无任何临床表现的偶发心电图异常，重则引发心力衰竭，甚至诱发心源性猝死。
但目前尚不明确蒽环类药物导致心脏损伤的病机，现阶段受到普遍支持的可能性原因包括自由基氧化、心肌细胞钙离子超负荷或线粒体释放色素C等[1-2]。
近年来，随着肿瘤发病率的提高，越来越多新类型抗肿瘤药物应用于临床，肿瘤患者死亡率趋于下降趋势。
这也成为蒽环类药物所导致的心脏毒性问题越来越突出的原因之一。
本文详见蒽环类药物产生心脏毒性后所表现出的临床特征、药物干预手段阐述如下。
1.蒽环类药物心脏毒性按照发病时间的不同可将心脏毒性分为三大类，其一为急性心脏毒性，多在蒽环类药物给药后几小时至几天内发生。
其二为慢性心脏毒性，是指在应用蒽环类药物化疗后1年后出现的类型。
其三为应用包含蒽环类药物在内的化疗药物数年后出现心脏毒性[3]。
使用蒽环类药物化疗的肿瘤会出现合并症之一的急性心脏毒性，多在给药后7天发生，听诊或心电图可见其心电图检查结果异常，心律不齐的情况。
蒽环类药物心脏毒副作用研究及防治的进展分析
蒽环类药物心脏毒副作用研究及防治的进展分析蒽环类抗肿瘤药物(anthracylinc, ATC)自上世纪60年代应用于临床以来,己成为血液病及实体肿瘤治疗中不可替代的基石药物,但其使用中可能出现的心脏毒副作用影响患者的远期生活质量并加重社会经济负担,因此早期有效的监测手段将对ATC所致心脏毒性有积极意义。
目前关于ATC所致心脏毒性的检测手段有了长足的进步,木文综述如下。
1发病机制蒽环类药物属于细胞毒性药物,主要以静脉注射形式给药,为细胞周期非特异性药物,对各期细胞均有作用,其中5期的早期细胞最为敏感,作用机制是嵌入DNA碱基对之间使DNA双链裂解,同时也干扰DNA和RNA多聚酶活性,阻碍DNA和RNA的合成。
蒽环类药物造成心脏病变的确切机制目前还不十分清楚。
可能与以下几种机制有关。
1. 1自由基损伤学说既往的大部分研究认为蒽环类药物对心肌的损伤与其在体内形成大量自由基有关。
蒽环类药物中的蒽酮基团在多种酶系的作用下,还原为半酮自由基,然后经一系列电子传递过程生成超氧阴离子轻自由基(OH-),从而对多种细胞产生强烈的损伤作用。
Simunck等认为活性氧在心肌内产生,蒽环类药物可促进苷元循环,经过氧化还原作用和活性氧形成蒽环铁螯合物,因其与心脏磷脂的亲和力较高,故结合后可导致细胞器膜功能损伤而产生心脏毒性。
1. 2钙超载及能量代谢障碍正常情况下,心肌细胞中的C a2+大部分储存在线粒体及肌浆网等处,它对维持心肌细胞兴奋收缩偶联有着重要作用。
蒽环类药物经激活肌浆网上的C a2+通道,使其释放到胞浆中的C a2+增加,从而影响心电活动导致各种心律失常,此为钙超载。
蒽环类药物还可抑制心肌细胞肌浆网膜上的C a2+ -APT酶基因表达,使其活性降低,使肌浆网摄取C a2+的能力下降,导致线粒体产生的ATP减少,影响心肌能量代谢,加重细胞损伤,甚至可导致心肌细胞死亡。
1. 3铁离子代谢紊乱CusackBJ等研究发现,铁调节蛋白与失效应原件结合的改变可能是蒽环类药物所致心脏毒性的另一重要机制。
多媒体抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治
细胞产生强烈的损伤作用。
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5
正常情况下体内的超氧歧化酶（SOD）和谷胱 甘肽过氧化物酶（GSH-PX）可以及时催化H2O2 及过氧化脂质，使其还原为H2O和O2，从而减少 过氧化脂质的形成，减少其对膜、微粒体及线粒 体的损伤，但由于正常心肌组织中SOD水平较低， 加上ADM又可降低GSH-PX及SOD在心肌组织中 含量，因此ADM所产生的自由基及超氧化物不能 被充分清除，而损伤心肌细胞。
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9
②接受过纵膈放疗（心脏在放射区内）者，如 使用ADM，累积量应限于400mg/m2以下。正在进 行纵膈或胸腔放射期间不宜用ADM。
③伴有冠心病、高血压病、心瓣膜病、糖尿病 心脏病者。
④近来有心肌损害史或明显心功能不全者禁用。 ⑤ADM与环磷酰胺、丝裂霉素、更生霉素等合 用，亦可增加心脏毒性的危险。
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18
在嗣后药动学研究中显示有给药次序依赖性。如 先 用 紫 杉 醇 200mg/m2 静 滴 3 小 时 后 15 分 钟 给 ADM （60mg/m2），则血中ADM峰值浓度（Cpk）明显高 于相反的序贯。这可解释紫杉醇增加ADM的心脏毒性 的原因。再者二药给药的间隔时间亦很重要，如果在 ADM用后立即给予紫杉醇，则ADM的Cpk要比ADM 静滴3小时后再给紫杉醇高30%。
给小鼠、大鼠、田鼠、兔和犬等以中毒剂量的 阿霉素引起心脏毒性时，应用右丙亚胺均能有效地 保护该毒性，表现为心脏病灶明显减少，生存率提 高，特别对自发性高血压大鼠的心脏保护作用更著， 而该大鼠对阿霉素引起的心脏毒性特别敏感。
蒽环类抗肿瘤药的心脏毒性及治疗措施
蒽环类抗肿瘤药的心脏毒性及治疗措施郭军;张华金【期刊名称】《中国医院用药评价与分析》【年(卷),期】2014(014)004【总页数】2页(P381-382)【作者】郭军;张华金【作者单位】济南第四人民医院药剂科,济南250031;济南第四人民医院药剂科,济南250031【正文语种】中文【中图分类】R969.3蒽环类药是一类对造血系统肿瘤和实体肿瘤有良好疗效的抗肿瘤药，但因其对心脏渐进性、不可逆的毒性作用，对患者造成了严重影响。
目前认为，蒽环类抗肿瘤药用药早期即可出现各种心律失常，晚期出现剂量依赖性充血性心力衰竭，表现为不可逆的慢性心肌改变。
1 病例某男性患儿，14岁，既往确诊“急性淋巴细胞白血病”2年余，初入院时心脏彩超提示无相关心肌损害的临床症状。
给予VDCLP（V：长春新碱，D：柔红霉素，C：环磷酰胺，L：左旋门冬酰胺酶，P：泼尼松）方案治疗后达缓解，随后依次给予VDCP、MA（M：米托蒽醌，A：阿糖胞苷）等方案巩固强化治疗。
患儿给予维持剂量治疗。
蒽环、蒽醌类药累积总剂量：柔红霉素总量913 mg，米托葸醌总量25 mg。
患儿2月前输液后（治疗白血病）出现乏力、恶心，行走无力，伴咳嗽、咳痰，为白色黏痰，活动后及夜间较重，心脏听诊为奔马律。
10 d前患儿症状加重，出现胸闷憋喘等不适，并出现双下肢水肿、尿少、不能平躺，有时夜间阵发性呼吸困难，咳嗽、咳痰。
诊断为急性淋巴细胞白血病（缓解期）；药物性心肌病变：心功能不全（Ⅳ级）；肺部感染。
治疗情况：考虑患儿系因蒽环类药导致的严重心肌损害，立即停药。
加用磷酸肌酸注射液营养心肌。
治疗采取吸氧、支持对症处理、加用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）（培哚普利）和β受体阻断剂（美托洛尔缓释片）以及心脏保护剂。
10余天后，患儿心力衰竭症状缓解，心悸、胸闷、气短等症状消失，心电图及心肌酶恢复正常。
2 药物心脏毒性急性淋巴细胞白血病的化疗方案通常包括蒽环类化疗药，与非蒽环类化疗方案相比，其增加了心脏毒性风险。
蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性及防治研究
蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性及防治研究高甫;耿翠芝【摘要】蒽环类抗肿瘤药是上世纪70年代发展起来的一类重要抗癌药物,阿霉素及柔红霉素是该类药物的代表,是一类细胞周期非特异性化疗药.目前该类药物已广泛应用于临床,对肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等多种恶性肿瘤患者,均具有抗瘤谱广、临床疗效高、对乏氧细胞同样有效等显著特点,是多种化疗方案的核心.无论在乳癌术前新辅助化疗、复发转移治疗和早期乳癌术后辅助化疗中都占有非常重要的位置.为提高治疗效果,化疗方案中蒽环类药物的剂量通常较大,其化疗不良反应呈现出明显的剂量-效应线性关系.故随着应用剂量的增加,不良反应也相应增多,尤其是对心脏的毒性作用,一旦出现明显的心肌病变,往往患者预后较差,有时病死率高达48％,故在某些方面限制了其在临床上的应用[1].【期刊名称】《临床荟萃》【年(卷),期】2012(027)002【总页数】5页(P178-182)【关键词】抗肿瘤药;蒽环类;药物毒性【作者】高甫;耿翠芝【作者单位】河北医科大学第四医院外一科,河北石家庄 056000;河北医科大学第四医院外一科,河北石家庄 056000【正文语种】中文【中图分类】R916.696蒽环类抗肿瘤药是上世纪70年代发展起来的一类重要抗癌药物,阿霉素及柔红霉素是该类药物的代表,是一类细胞周期非特异性化疗药。
目前该类药物已广泛应用于临床,对肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等多种恶性肿瘤患者,均具有抗瘤谱广、临床疗效高、对乏氧细胞同样有效等显著特点,是多种化疗方案的核心。
无论在乳癌术前新辅助化疗、复发转移治疗和早期乳癌术后辅助化疗中都占有非常重要的位置。
为提高治疗效果,化疗方案中蒽环类药物的剂量通常较大,其化疗不良反应呈现出明显的剂量效应线性关系。
故随着应用剂量的增加,不良反应也相应增多,尤其是对心脏的毒性作用,一旦出现明显的心肌病变,往往患者预后较差,有时病死率高达48％,故在某些方面限制了其在临床上的应用[1]。
蒽环类抗生素的心脏毒性作用和防治研究进展
!!实用医药杂志2005年09月第22卷第09期Prac J Med&Pharm.Vol22420055096o.09临床常用的蒽环类化疗药物包括阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、阿克拉霉素、柔红霉素、米托蒽锟和去甲氧柔红霉素等,是一类对实体瘤和造血系统肿瘤具有高效作用的抗癌药物,在临床化疗方案中呈现明显的剂量5效应线性关系。
此类药物可与768发生交叉联结,部分断开768的双螺旋结构,与768键合后可抑制768聚合酶及核酸合成;并能稳定768和高二聚体拓扑异构酶Ⅱ亚型结构的不同卵裂复合体,导致768双链结构破坏,达到抗肿瘤作用9:;。
但是该类药物与心肌的亲和力明显高于机体的其他组织,其剂量积累性的心肌毒性,限制了该类药物的应用。
虽然在临床化疗方案的实施中,不同的蒽环类药物有不同的累积剂量限制,但存在显著的个体耐受差异。
以阿霉素为例,其剂量限制为<50= 550m>?m2,而近来的循证医学研究发现,出现心肌病理改变的累积剂量范围从:@Am>?m2到:000m>?m2不等92;。
因此,早期检测蒽环类化疗药物心脏毒性,加强心脏保护药物的支持治疗,及时调整患者的治疗方案,对提高患者的治疗效果和生存质量,降低治疗相关病死率至关重要。
本文就蒽环类化疗药物心脏毒性的检测和预防研究进展,作一综述。
:蒽环类药物的心脏毒性作用:.:蒽环类药物心脏毒性临床类型和特征蒽环类药物引起的心脏毒性主要有三种不同的类型9A;:"急性或亚急性心脏损伤:给药数小时后可发生,主要表现为短暂的心率失常,心包炎C心肌炎综合征或发生急性左心衰,目前的治疗方案中这种情况较少见;#慢性心肌毒性:多在化疗给药后:=2年内出现心脏的损伤,其发病率依赖于药物的累积剂量,主要临床表现以扩张性心肌病和?或充血性心力衰竭为特征,多为不可逆性改变,辅助检查可见心脏扩大,左室射血分数(DVEF)降低,并可迅速成为全心衰,病死率高达A0G=H0G; $迟发性损伤:多发生在化疗结束后的几年,甚至十几年,主要包括迟发性心室功能障碍、充血性心力衰竭和心律失常;迟发性心脏毒性与药物的累积量呈正相关,独立的高危因素有低龄或老人,女性患者,心脏病史,以及联合纵隔放射治疗。
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蒽环类药物心脏毒性诊疗概要
• 蒽环类药物心脏毒性诊疗主要包括以下方面。 • ①通过心脏不良事件评定标准（CTCAE4.0）及心内膜心肌活检评分（EMB） 进行诊断判定，EMB是公认的评估蒽环类药物心脏毒性最为敏感、最特异 的方法； • ②进行必要监测与检查，如超声心动图、肌钙蛋白、心电图、心内膜心肌 活检等； • ③预防或减少蒽环类药物心脏毒性事件的发生以及对其进行治疗。
蒽环类化疗药物对心脏毒性的防治
防治蒽环类化疗药物的心脏毒 性
• 当前治疗血液肿瘤和实体肿瘤的蒽环类药物包括柔红霉 素、去甲氧柔红霉素、盐酸多柔比星、表柔比星、阿柔 比星、米托蒽醌、吡喃多柔比星、脂质体多柔比星、脂 质体柔红霉素、脂质体去甲氧柔红霉素。
防治蒽环类化疗药物的心脏毒 性
• 蒽环类药物是血液肿瘤和实体肿瘤（急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴 瘤、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、卵巢癌等）的基石类药物。 • 首先，在复发转移性乳腺癌化疗中，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会及美国国立综合癌症网 络（NCCN）指南均肯定了蒽环类药物的地位和作用，推荐的化疗药物如下。①蒽环类②紫杉 类③抗代谢药④非紫杉醇类微血管形成抑制剂。 • 其次，蒽环类药物在血液恶性肿瘤治疗中也彰显了其基石地位。①非霍奇金淋巴瘤②霍奇金 淋巴瘤③急性髓细胞白血病④急性淋巴细胞白血病。
• 迟发性心脏毒性
蒽环类药物相关心脏毒性分类
• 蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累计剂量相关，因此限 制其累计剂量可以降低心脏毒性的发生率。蒽环类药物的最大累 计剂量见表1，
蒽环类药物相关心脏毒性分类
• 多柔比星累计剂量与心衰发生的关系见表2，
蒽环类药物相关心脏毒性分类
• 蒽环类药物间剂量换算见表3
• ③使用脂质体蒽环类药物。
蒽环类药物心脏毒性预防与治 疗
• 对于化疗、靶向药物和放疗导致的心血管毒性，ESMO临床实践指南指出，为减 少心脏毒性，应考虑并计划在所有心脏毒性高危患者中使用脂质体多柔比星和使 用合适的心脏保护药物［如右丙亚胺、受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂 （ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）］。 • 关于心脏保护药物的8个随机对照研究发现，除右丙亚胺，其他心脏保护药物对 蒽环类药物所致心脏毒性都无明显的保护作用。右丙亚胺可有效预防蒽环类药物 心脏毒性且不影响其疗效。2008-2014年，右丙亚胺进入《中国蒽环类药物心脏 毒性防治指南》。
蒽环类药物心脏毒性预防与治 疗
• 右丙亚胺的使用方法及注意事项如下。 • ①使用时间：首次使用蒽环类药物应联合应用右丙亚胺，可以有效预防蒽环类药物心脏 毒性。 • ②使用剂量：右丙亚胺与蒽环类药物的剂量比为10～20︰1（推荐右丙亚胺︰ADM=20︰ 1，右丙亚胺︰DNR=20︰1，右丙亚胺︰EPI=10︰1，右丙亚胺︰MIT=50︰1，右丙亚胺 ︰脂质体多柔比星=10︰1）。 • ③使用方法：用专用溶媒乳酸钠配置后，再用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释至200 ML，快速静脉输注，30分钟内滴完，滴完后即刻给予蒽环类药物。 • 心脏毒性的治疗：①对症处理；②心衰时应常规联用3种药物——ACEI、ARB和Β受体阻滞 剂；③心脏保护剂。
谢谢！
蒽环类药物心脏毒性预防与治 疗
• 蒽环类药物心脏毒性的高危患者包括：有高血压病史者、原有心血管疾病者、先前接受 过蒽环类药物化疗或者放射治疗、年轻患者、年龄＞65岁成人、非-美洲后裔、女性、 21-三体综合征患者等。
• 减少蒽环类药物心脏毒性的措施如下：
• ①限制蒽环类药物累计剂量； • ②改变给药方法；
蒽环类药物心脏毒性的监测与 检查
• 蒽环类药物心脏毒性病理学改变如下。①光镜：心肌水肿，细胞消失，间质纤维化，局 部～广泛的心肌细胞肌浆网扩张。②电镜：心肌纤维束缺失，Z线断裂，纤维溶解，线粒 体肿胀空泡变，肌浆网水肿断裂，心肌细胞空泡化。
蒽环类药物心脏毒性的监测与 检查
• 蒽环类药物心脏毒性常用的监测方法包括LVEF和左室缩短轴分数（FS），可区分 危险人群，对预防心衰有重要意义。然而，LVEF常会低估心脏损伤，LVEF正常者 也可有亚临床的心功能损伤。因此，LVEF对早期的亚临床心脏疾病的监测并不敏 感。PRO-BNP（脑纳肽）测定对无症状心衰的检测有重大意义。 • 应用蒽环类药物化疗患者的生物标志物心肌肌钙蛋白（CTN）T/TNI水平显著增高， 且与心脏舒张功能不全相关。在出现明显的LVEF变化前，CTNT/TNI即可监测到多 柔比星等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。
• 早期监测并提前预防蒽环类药物心脏毒性需要清楚地了解其相关Байду номын сангаас脏毒性的分类、特点、作 用机理及如何监测和预防，从而使患者有更好的获益。
蒽环类药物相关心脏毒性分类
• 急性心脏毒性 在给药后的几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱 和心律失常，极少数表现急性左心衰。 • 慢性心脏毒性 致心衰。 在化疗的1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可导 在化疗后数年发生，可表现心衰、心肌病及心律失常等。
蒽环类药物心脏毒性特点
• 蒽环类药物心脏毒性具有以下特点。 • ①蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累计剂量呈 正相关； • ②低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性；
• ③蒽环类药物对心脏的器质性损害从首次应用时就有可 能出现。
蒽环类药物心脏毒性特点
• 蒽环类药物治疗后的前几年中，超过50%的患者发生心脏后负 荷增加或收缩能力下降。
蒽环类药物心脏毒性的诊断
• 药物心脏毒性是指具有下面的1项或多项。 • ①左心室射血分数（LVEF）降低的心肌病，表现为整体功能降低或室间隔运 动明显降低； • ②充血性心衰（CHF）相关的症状； • ③CHF相关的体征，如第3心音奔马律、心动过速，或两者都有； • ④LVEF较基线降低至少5%至绝对值＜55%，伴随CHF的症状或体征；或LVEF 降低至少10%至绝对值＜55%，未伴有症状或体征。
• 蒽环类药物心脏毒性的机理较复杂，尚未完全明确。 • 有研究认为可能是自由基攻击，导致细胞线粒体损伤，使得ATP、GTP生成减少， 干扰钙离子的转运，膜结构的改变，酶活性的改变等。 • 也有研究显示，蒽环类药物诱导的心脏毒性主要的作用机制是形成含蒽环类药物 -三价铁复合物的自由基。心脏是人体最大的耗能器官，线粒体是能量的主要来 源，因此心脏的线粒体非常丰富，是产生活性氧簇（ROS）的根源，且心脏比其 他组织缺乏清除自由基的酶（超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物 酶），其抗氧化作用较弱，因而更易产生心脏毒性。
蒽环类药物心脏毒性的监测与 检查
• 此外，对于化疗、靶向药物和放疗导致的心血管毒性，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）临床 实践指南指出，对于辅助治疗给予蒽环类药物和（或）曲妥珠单抗的患者要进行心脏监 测，对心功能进行连续监测，包括基线值及治疗后第3、6、9个月，观察到12个月甚至 更长时间。治疗期间或治疗后如有临床指征，应重复监测。 • 美国心脏学会（AHA）推荐，对患者给予蒽环类药物治疗时，要密切监测心功能，LVEF降 低超过10%时，建议选择更灵敏的方法进行监测，例如，动态监测CTN等。
• 大多数患者在蒽环类给药后很快发生心脏损害，而且随着时间 的延长损害越明显，呈进展性与不可逆性。
• 并且，蒽环类药物没有绝对的安全剂量，低剂量蒽环类药物也 可能引起心脏毒性，可能是因为个体差异，患者体内代谢蒽环 类药物相关基因的差异性导致其对蒽环类药物的易感性不同。
蒽环类药物心脏毒性的发生机 理
小结
• 蒽环类药物是有效的抗肿瘤药物，但其导致的严重心脏毒性影响了其在临床上的广泛应 用。 • 蒽环类药物的心脏毒性，除了患者和药物本身因素以外，也与临床医生重视不够有关。 目前针对心脏毒性的肿瘤学临床试验，很少关注无症状的左室功能不全，即使有心衰表 现，也常被忽视。监测、防治由蒽环类药物所致的心脏毒性，需要肿瘤科和心血管科医 生的密切合作。 • 应客观认识蒽环类药物化疗的利与弊，预防心脏毒性。治疗前应充分评估治疗的获益及 潜在风险，全面了解患者的器官功能、肿瘤情况，了解药物的作用机制、代谢及相互作 用、毒副反应，并与患者充分沟通，从而权衡利弊，尽量降低心衰的风险。治疗期间及 治疗后应密切监测心功能，及早预防蒽环类心脏毒性。