染色体22q11区域基因组疾病

染色体22q11区域基因组疾病

在不同的染色体上，都会存在一些非常重要的地方，而22号染色体的1区1带区域，存在一个非常重要的位置。

22q11综合征，也就是22号染色体1区1带区域的拷贝数异常，它与先天性心脏缺损高度相关。

在10年以前，由于染色微阵列技术刚刚兴起，费用比较昂贵，并不是每一个家庭都可以承受得起这一笔费用，因此在产前诊断中的应用还不普及。那时候碰到了一个让我比较印象深刻的病例。

女性，32岁，平素月经规则，末次月经2010年10月3日。于孕25周行胎儿心脏彩超检查提示：胎儿心脏发育异常（肺动脉闭锁，永存左上腔静脉）。在医生的建议下行脐带血穿刺查胎儿染色体检查提示：胎儿染色体核型分析正常。因为染色体基因芯片收费贵，孕妇拒绝行染色体微阵列检查。于2011年6月27日顺产1孩子。该患儿出生后反应较差，1min Apgar评分为8分。查体：心尖搏动位于左锁骨中线内0.5cm处，搏动范围2~3cm，未扪及震颤，心率170次/分，律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及杂音。患儿出生10天内精神良好，无喂养困难，无抽搐等。然而查小孩超声心动图：先天性心脏病、肺动脉闭锁、室间隔缺损、卵圆孔未闭、侧支循环形成、永存左上腔静脉。CT提示：患儿胸腺发育正常，先天性心脏病，肺动脉闭锁并室间隔缺损，双侧肺动脉发育不全，双上腔静脉，卵圆孔未闭。那时候极其怀疑这一小孩是不是22q11微缺失综合征。但是由于染色体微阵列检测费用昂贵，因此当时选择了费用比较便宜的金标准检测方法——多重连接探针扩增技术（MLPA）给予确诊。

MLPA对22q11.2微缺失的确诊报告图

结果证实其为22q11.2微缺失综合征。

曾经还有一个孕妇让我记忆深刻，那是2019年的事情了：她25岁，正好是生育的适合年龄，不过跟孕妇交流时候总是感觉孕妇有一种反应不过来的感觉。她在2018年的时候曾经怀孕过一次，在孕23+周的时候发现胎儿心脏异常引产了，而引产的胎儿也没做任何检测。

2019年很幸运地又怀孕了，而且是双胎，全家人都欢天喜地！因为怀孕过不好的小孩，全家人都非常的谨慎，在孕16周的时候就前来抽羊水检查了，结果一查双胎均为22q11.2缺失综合征，但是当时孕妇还没有给小孩行排畸超声检查。因为2019年的时候对22q11.2缺失综合征已经有了进一步的认识，它也有可能是遗传自表型正常的父母的，因此孕妇及其配偶也查了染色体微阵列，结果母亲就是22q11.2微缺失综合征。

因此22q11.2微缺失综合征，就上面那两个病例而言，给了我们很多启示22q11.2微缺失综合征不仅在还没有出生的胎儿身上可以发生，在正常没有任何表现的成年人当中也可能发生，在新生儿当中有可能发生，而且症状还非常的不一致。有严重的，有表现很轻的，也有不发生任何表现的。

染色体22q11区域示意图

上图为22q11.1~22q11.23染色体区域常见LCRs序列位点、缺失类型及关键基因位点。

人类的22号染色体是一个端着丝粒染色体，多个基因组病发生于22q11染色体区域。该区域富含具有高度同源性，导致基因组不稳定的低拷贝重复序列（LCRs），也叫片段重复。如上图，红绿颜色的8个低拷贝重复序列是学者们关注的热点，也是目前研究得较详细的。在基因组不同位置出现的低拷贝重复序列，在胚胎早期染色体同源重组的过程中发生序列的交换，也就是非等位的同源重组，导致位于低拷贝重复序列之间的序列重排，包括了缺失、重复和倒位，从而出现疾病。

最常见出现的就是上述描述的22q11.2微缺失综合征，新生儿的发生率约为1/4000。许许多多的研究表明只有6%~25%的缺失是遗传的，而75%以上是新发的，也就是说这一区域突变的概率极高。因为22q11.2近端区域富含低拷贝重复序列（LCRs），在非等位的同源重组的过程中大多数的22号染色体基因组异常。这一组综合征包括：腭-心-面综合征、DiGeorge综合征、Cayler心面综合征、圆锥动脉干异常脸综合征或Takao综合征，目前这些综合征都统称为22q11.2

微缺失综合征。而且这几个综合征它们的表现都是非常多样的。包括心血管系统、腭部、泌尿系统及颅面部异常。而在精神发育上，会存在学习、智力、心理和行为障碍。同时也会伴随免疫缺陷及先天性低血钙等等。

如上图所示，22q11.2最常见的是在LCR22-A~LCR22-D区域的3Mb片段的缺失，约占90%；其次为LCR22-A~LCR22-B重组引起的1.5Mb片段的22q11.2近端缺失，约占7%，由此产生的临床表型与3Mb缺失引起的表型相近。其他一些特异缺失或易位引起的缺失约占3%。但是有一种需要区别的是，位于10号染色体短臂10p13或附近的缺失也会引起类似DiGeorge综合征（DGS）或腭-心-面综合征的表现，临床上称为DGS Ⅱ型，以区别区22q11.2缺失引起的DGS Ⅰ型。但是DGS Ⅱ型发生的概率极低，约为DGS Ⅰ型1/50。

在22q11.2微缺失综合征中，由于3Mb及1.5Mb缺失导致TBX1基因单拷贝是引起其临床症状的重要因素。TBX1基因缺乏可导致心血管异常、咽弓动脉发育和成形的异常、心脏外流出道发育和分离异常，室间隔缺损和圆锥动脉干不分离；同时TBX1基因在调节口腔上皮细胞的黏附和腭部的发育中起着重要的作用。而TBX1基因本身在多个物种中极度保守，在胚胎发生过程中表达受到精确的调节。因此TBX1基因的剂量减少或增加都有可能影响胚胎的发育。

22q11.2中部缺失综合征

在LCR22-B~LCR22-D区域存在一个报道相对较少的非典型缺失，目前称之为22q11.2中部缺失。有动物实验表明22q11.2中部的CRKL 基因缺失可引起相应的22q11.2中部缺失综合征表型。小头畸形及生长受限是其表现当中发生率最高的，也有心脏异常的发生，但其发生率较低；腭裂和腭咽部缺陷、低血钙、低甲状旁腺激素等不是中部22q11.2缺失综合征患者的表型。但是在智力障碍、行为问题、面部畸形和泌尿道异常这些表现中，22q11.2中部缺失综合征与22q11.2微缺失综合征中发生频率相近。

大多数22q11.2中部缺失来源于LCR22-B~LCR22-C或LCR22-B~LCR22-D之间的重组。有研究提示22q11.2微缺失综合征人遗传