分子病理学的临床应用

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肿瘤遗传筛查
问题： 我们是否易得某种疾病？
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肿瘤遗传筛查
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➢ 肿瘤具有遗传性：
➢ 肿瘤分为散发性及家族性，家族性肿瘤大多由遗传因素引起，少数由其他 因素引起（如家族性肝癌与肝炎病毒在家族中传染）
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结果分析
➢ 检测结果为阳性的患者
– 患者遗传性乳腺癌相关基因发现明确定义的有害突变， 从遗传学角度分析该突变有遗传性。需要一、二、三级 家属送样检测。
– 对于患者，可给予针对性的个体化治疗。
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家属检测结果分析及干预手段
➢ 对于阳性患者其目前未发病的亲属
– 如果某位亲属经检测具有此相同基因突变，则该亲属携带有遗传 性癌症致病基因，建议采取临床干预手段预防癌症发生。
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M
I
C
M
• 组织学 • 细胞学 • 特殊染色
• 免疫分型 • 免疫组化
• 核型分析 • 荧光原位杂交
• 基因定性、定量 • 基因突变检测 • 基因芯片检测 ……
传统病理学（MI）
现代病理学（MICM）
分子病理学
（20世纪70年代初）
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概念
➢ 基因突变：点突变，缺失，插入，倒位，配子突 变和体细胞突变，动态突变
➢ 在生物分子基础上的、因人因病而异的、更加精 确的个体化医疗。
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分子病理学检测的临床应用 ——个体化医疗
✓肿瘤超早期筛查 ✓早期诊断及辅助诊断 ✓ 预测药物反应性，指导临床用药（放化疗 及靶向治疗） ✓预测预后 ✓ 肿瘤分子分型
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个体化诊疗系统化解决方案
风险预测 早期筛查 鉴别诊断 临床分期 预后判断 治疗选择 疗效判断 复发监控
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有关名词
➢生物大分子：核酸、蛋白质 ➢基因（gene)： 核苷酸序列——贮存遗传
信息，贮存蛋白 质多肽链或RNA序列信息 ➢分子生物学：分子水平研究生命现象、生
命本质、生命活动及其规律
➢医学分子学：分子水平开展人类疾病的预 防、诊断和治疗研究的科学。
➢交叉学科包括：分子免疫学、分子病毒学 、分子病理学和分子药理学等
➢ 遗传性肿瘤的危害——患癌风险大幅提高
➢ 遗传性肿瘤的特性：
➢ 符合垂直传递规律，即肿瘤按常染色体显性遗传（AD） ➢ 发病年龄较早（早于该肿瘤在普通人群中的平均发病年龄） ➢ 多为双侧或多发性，散发性肿瘤多为单侧或单发
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遗传性肿瘤综合分子检测项目
15种肿瘤 79个基因、6万个位点
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遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征
➢分子诊断：滑膜肉瘤：SYT-SSX融合 基因，淋巴瘤： 基因重排
➢原位分子杂交——HPV EBV ➢FISH——Her-2 ➢基因测序——EGFR ……
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临床常用分子学技术
➢免疫组织化学（IHC）技术－检测蛋白 ➢分子原位杂交－DNA，RNA ➢ 荧光原位杂交（FISH）技术－DNA，RNA ➢荧光定量PCR－DNA，RNA ➢DNA测序技术－DNA突变 ➢生物芯片技术－DNA，RNA，蛋白质等
➢ 临床应用目的：诊断清楚，治疗有效 ➢ 标本多来源于病理科标本，包括组织学和细胞学，
另外还有外周血等 ➢ 转化医学（20世纪90年代）：将基础研究与解决
患者实际问题结合起来，将基础研究的成果“转 化”为实际患者的疾病预防、诊断和治疗及预后 评估。转化医学的中心环节是分子生物学的研究。
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熟悉：一些有关分子病理学的名词
遗传性甲状腺癌检测 遗传性前列腺癌检测 遗传性黑色素瘤检测 遗传性垂体瘤检测
检测内容
包含了遗传性乳腺癌、结直肠癌等10余种常见肿瘤相关的79个基因的全 外显子检测 BRCA1、BRCA2、PALB2等20个基因全外显子检测 MLH1、MSH2、MLH3等16个基因全外显子检测 CDH1、MET、TP53等14个基因全外显子检测 RET、BMPR1A等29个基因全外显子检测 HOXB13、HPC1等8个基因全外显子检测 CDKN2A、CDK4、CDKN1C基因全外显子检测 AIP基因多外显子测序
• 曾外祖母、外祖母:死于癌症 • 母亲:BRCA1突变,56岁死于乳腺癌； • 阿姨：BRCA1突变,61岁死于乳腺癌； • 朱莉携带与母亲相同的BRCA1突变； • 37岁时选择进行乳腺切除术
• 卵巢输卵管切除
朱莉
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遗传性乳腺癌/卵巢癌
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遗传性乳腺癌/卵巢癌检测
项目
检测基因
BRCA1、BRCA2、BRIP1、 CDH1、PALB2、PTEN、 TP53、ATM、CHEK2、 遗传性乳腺癌/ NBN、STK11、MUTYH、 卵巢癌检测 EPCAM、LKB1、RAD51C、 RAD51D、RAD50、BLM、 FANCC、FANCM基因组合 测序
➢ 基因芯片：人工合成的碱基序列 ➢ 基因检测 ：血液、体液细胞DNA/ RNA 的技术 ➢ 基因诊断：DNA/RNA水平检测基因，基本技术
：核酸分子杂交和PCR扩增 ➢ 基因诊断应用于肿瘤：1、染色体异位及融合基因
。2、癌基因和抑癌基因。3、肿瘤相关病毒。4 、肿瘤标志物基因或mRNA
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关注分子学：不只是别人的事
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精准医疗（精确医疗）
➢ 指以个人基因组信息为基础，结合蛋白质组、代 谢组等相关内环境信息，为患者量身设计出最佳 治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最 小化的一门定制医疗模式。
➢ 医疗的决策、实施等都是针对每一个病人个体特 征而制定的，疾病的诊断和治疗是在合理选择病 人自己的遗传、分子或细胞学信息的基础上进行 的。
分子病理学的临床应用
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异质性
概念—— 来自于临床
个体化诊治
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基层医院-分子病理学面临现状
➢主要满足基本医疗需求 ➢注重疾病一般诊治 ➢资金困境 ➢“分子学”，离得很“远”？ ➢“高大上”，没去了解、应用
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分子
遗传 染色体 基因芯片
转化医学
分子学
概念—— 来自于基础
分子生物学
分子病理学
分子免疫学 分子药理学
▪ 针对乳腺癌检测结果为阳性的干预手段： 1 处方药，如他莫昔芬（tamoxifen），以减少患乳腺癌的风险 2 口服避孕药降低卵巢癌的风险 3 加强早期监视（体检和测试） 4 预防手术：双侧乳腺切除术（PCM）和 双侧卵巢切除术
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遗传性肿瘤筛查检测项目
检测项目
遗传性肿瘤综合检测
遗传性乳腺癌/卵巢癌检测 遗传性结直肠癌 遗传性胃癌检测