分子病理病例-泛生子
miR-7-5p
miR-7-5p/FGFR4轴与胆囊癌临床病理特征及预后的关系*陈正民① 李乃树① 刘子祥① 姚超① 孙发缔① 许兆龙① 【摘要】 目的：探讨微小核糖核酸-7-5p（miR-7-5p）/成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）轴与胆囊癌病理特征、预后的关系。
方法：选取蚌埠医学院第二附属医院2018年4月—2022年4月收治的胆囊癌患者108例为胆囊癌组，按照2∶1比例选取同期收治的良性胆囊疾病患者54例为良性组。
比较两组miR-7-5p mRNA、FGFR4 mRNA表达水平，分析二者表达与胆囊癌病理特征的关系。
以患者入院第1天作为随访起始日，截至2023年4月30日，记录随访期间的生存率，分析miR-7-5p mRNA、FGFR4mRNA表达与胆囊癌预后的关系。
结果：胆囊癌组miR-7-5p mRNA表达低于良性组，FGFR4 mRNA表达高于良性组，差异均有统计学意义（P<0.05），且胆囊癌患者miR-7-5p mRNA与FGFR4 mRNA表达呈负相关（P<0.05）。
临床分期Ⅲ~Ⅳ期、肿瘤最大直径≥3 cm、有淋巴结转移、低分化患者的miR-7-5p mRNA表达水平均低于临床分期Ⅰ~Ⅱ期、肿瘤最大直径<3 cm、无淋巴结转移、中-高分化患者，差异均有统计学意义（P<0.05）。
临床分期Ⅲ~Ⅳ期、肿瘤最大直径≥3 cm、有淋巴结转移、低分化患者的FGFR4 mRNA表达水平均高于临床分期Ⅰ~Ⅱ期、肿瘤最大直径<3 cm、无淋巴结转移、中-高分化患者，差异均有统计学意义（P<0.05）。
miR-7-5p mRNA高表达组生存率高于低表达组，平均生存期长于低表达组，两组生存曲线比较，差异有统计学意义（P<0.05）。
FGFR4 mRNA高表达组生存率低于低表达组，平均生存期短于低表达组，两组生存曲线比较，差异有统计学意义（P<0.05）。
COX回归分析提示，miR-7-5p mRNA表达增高是胆囊癌预后的保护因素，FGFR4 mRNA表达增高是胆囊癌预后的危险因素（P<0.05）。
泛生子胶质瘤基础 项(glioma basic)
泛生子胶质瘤基础项(glioma basic)全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：泛生子胶质瘤基础项是一种高度恶性的颅内肿瘤，起源于神经胶质细胞。
这种类型的肿瘤在成人和儿童中均有发生，约占所有脑瘤的20-30%。
泛生子胶质瘤基础项通常表现为快速生长和浸润性生长，对治疗的反应也较为有限，给患者的生存率带来极大挑战。
泛生子胶质瘤基础项的发生机制至今尚不完全清楚，但已有研究表明，多种因素可能参与包括基因突变、环境因素和神经胶质细胞的异常增殖等。
在研究这种疾病的过程中，科学家们发现了一些与泛生子胶质瘤基础项相关的重要基因，例如EGFR、IDH1和PTEN等。
这些基因的突变和异常表达与泛生子胶质瘤基础项的发生和发展密切相关。
临床上，泛生子胶质瘤基础项通常会出现头痛、恶心、呕吐、视觉障碍、语言障碍等症状。
MRI检查是最常用的检测方法，可以清晰地显示肿瘤的位置、大小和形态。
治疗方面，手术切除通常是首选的治疗方法，但由于泛生子胶质瘤基础项浸润性生长的特点，手术切除并不能完全治愈患者。
放疗和化疗也常常与手术切除相结合，以提高治疗效果。
泛生子胶质瘤基础项的治疗结果仍然不容乐观，临床研究表明，患者的生存率往往不高，术后复发的可能性也较大。
科学家们正在不断探索新的治疗方法，如靶向药物治疗、免疫治疗和基因治疗等。
这些新的治疗方法有望为泛生子胶质瘤基础项患者带来新的希望。
泛生子胶质瘤基础项是一种高度恶性的脑肿瘤，对患者的生存率带来极大的挑战。
科学家们正在不懈努力，希望能够找到更有效的治疗方法，为泛生子胶质瘤基础项患者带来更多的希望和机会。
我们相信，在不远的将来，泛生子胶质瘤基础项的治疗水平将会有所提高，患者的生存率也会得到明显的改善。
愿所有泛生子胶质瘤基础项患者都能早日康复，重返健康的生活。
第二篇示例：泛生子胶质瘤是一种常见的中枢神经系统肿瘤，起源于神经胶质细胞。
它是最常见的原发性脑肿瘤之一，占所有脑肿瘤的约30%。
泛生子胶质瘤的病因目前尚不清楚，但与一些遗传性因素、环境因素以及突变基因有关。
恶性黑色素瘤流行病学诊断和治疗方法概述下
恶性黑色素瘤：流行病学、诊断和治疗方法概述(下) 尊敬的各位订阅用户：光动力技术微信平台每周三晚上8：30准时向您推送最新皮科资讯，感谢支持！文章转载：皮肤科周迅然而，即便是黑色素瘤组织病理学诊断的专家，也可能在疑难病例方面存在很大分歧。
这些罕见的疑难病例包括Spitz痣（Spitz痣样黑色素瘤），一些蓝色型黑素细胞性肿瘤，和儿童期黑色素瘤。
近期刚划分的类型是恶性潜能未定的黑素细胞病变。
免疫组化被广泛用于色素性病变的诊断中。
自产生该项技术以来，已引入几个特定黑色素瘤的标记，如HMB-45，Melan-A，MART等。
现今，仅单个标记物并不能确切区分黑色素瘤和痣。
免疫组织化学主要用于查证特定肿瘤的黑素细胞来源。
近年来，除组织病理学免疫组织化学外，研究DNA拷贝数畸变的分子技术揭示了有趣的发现：即FISH（荧光原位杂交）和CGH（比较基因组杂交）已被用于皮肤病理学诊断。
目前为止，这些技术至少代表在黑色素瘤诊断方法中的一种进步。
No.3手术切除黑色素瘤（尤其是非转移性黑色素瘤）的主要治疗方法为手术切除。
如果可能，完全切除活检应优先于切开活检,从而确保选择最小样本和恰当的Breslow厚度测量。
然而，对于大型、粘膜或临床上非典型病变，切开活检仍有使用价值，并且显示对预后无影响。
切除边界应依据肿瘤的Breslow厚度确定。
标准的狭窄边界适合原发性皮肤黑色素瘤。
由于恶性雀斑样黑色素瘤，生殖器黑色素瘤和肢端雀斑样黑色素瘤的皮损为多灶性（除了部分皮损消退）且边界不清，因而需要更宽的安全边界。
手术计划制定应包括评估3D安全边界 (图1)。
Fig. 1 a Melanoma arising from a giant melanocytic nevus. An ulceration could be seen at the lower end of the lesionbecause of the infiltrative and destructive growth pattern. b Lentigo maligna melanoma. c Acral localized (acrolentiginous) melanoma. d Multiple melanomas.e Amelanotic melanoma on the scalp图1. a 由巨大的黑色素细胞痣引起的黑色素瘤。
《核糖体蛋白RPS14泛癌分析及对肝癌细胞功能影响的研究》范文
《核糖体蛋白RPS14泛癌分析及对肝癌细胞功能影响的研究》篇一一、引言近年来，随着分子生物学技术的快速发展，核糖体蛋白RPS14（Ribosomal Protein S14）在肿瘤生物学中的作用受到了越来越多的关注。
作为一种关键且多功能的分子组件，RPS14不仅参与了细胞的基本翻译过程，而且其在泛癌的发生与发展过程中亦起到了重要的作用。
本文主要通过全面地研究RPS14在多种癌症中的表达情况及其对肝癌细胞功能的影响，以期为癌症的预防和治疗提供新的思路和策略。
二、核糖体蛋白RPS14的泛癌分析（一）RPS14的基因结构与功能RPS14是一种核糖体蛋白，是核糖体的重要组成部分之一。
它参与蛋白质的合成过程，对于维持细胞的生命活动具有重要意义。
同时，越来越多的研究表明，RPS14在多种癌症中表达异常，与肿瘤的发生、发展密切相关。
（二）RPS14在泛癌中的表达情况通过分析公共数据库中的数据，我们发现RPS14在多种癌症中表达水平均有所上升，包括肝癌、肺癌、乳腺癌等。
这一现象表明RPS14在泛癌中具有重要作用。
进一步分析表明，RPS14的表达水平与癌症的分期和患者的预后密切相关，这为我们的研究提供了重要线索。
三、RPS14对肝癌细胞功能的影响（一）RPS14对肝癌细胞增殖的影响通过在体外培养肝癌细胞并对其进行基因敲除或过表达RPS14的实验，我们发现RPS14能够显著影响肝癌细胞的增殖能力。
具体而言，过表达RPS14的肝癌细胞增殖能力明显增强，而敲除RPS14则抑制了肝癌细胞的增殖。
（二）RPS14对肝癌细胞凋亡的影响我们还发现RPS14对肝癌细胞的凋亡也具有重要影响。
过表达RPS14能够抑制肝癌细胞的凋亡，而敲除RPS14则促进了肝癌细胞的凋亡。
这表明RPS14可能通过调节凋亡相关基因的表达来影响肝癌细胞的存活。
（三）RPS14对肝癌细胞其他功能的影响除了增殖和凋亡外，我们还发现RPS14对肝癌细胞的迁移、侵袭和分化等功能也具有重要影响。
泛生子胶质瘤基础 项(glioma basic)
泛生子胶质瘤基础
泛生子胶质瘤（Glioma）是一种源自神经胶质细胞的恶性肿瘤，它通常起源于大脑或脊髓的胶质细胞。
胶质细胞是神经系统中的一类支持细胞，包括星形胶质细胞、少突胶质细胞和髓鞘细胞等。
泛生子胶质瘤的研究涉及到多个领域，包括分子生物学、细胞生物学、遗传学、肿瘤学等。
以下是泛生子胶质瘤基础的一些重要项：
细胞类型：泛生子胶质瘤起源于神经胶质细胞，这些细胞在神经系统中起支持和保护作用。
不同类型的胶质细胞可能形成不同类型的泛生子胶质瘤，如星形细胞胶质瘤、少突细胞胶质瘤等。
分子标志物：泛生子胶质瘤通常会表达一些特定的分子标志物，这些标志物在诊断、分型和治疗方面具有重要价值。
常见的分子标志物包括EGFR（ 表皮生长因子受体）、IDH（ 异染色质酶）、MGMT 甲基化岛）等。
遗传变异：泛生子胶质瘤的发生和发展与一系列遗传变异密切相关。
例如，IDH突变在一些泛生子胶质瘤中很常见，并与肿瘤的预后和治疗反应相关。
分子通路：多种细胞信号通路在泛生子胶质瘤的发生和发展中扮演重要角色，包括PI3K/AKT/mTOR通路、MAPK通路、Wnt/β-catenin通路等。
这些通路的异常激活可能导致细
胞增殖、生存和转移等异常。
治疗策略：泛生子胶质瘤的治疗通常包括手术切除、放疗和化疗等综合治疗方案。
近年来，针对泛生子胶质瘤的靶向治疗和免疫治疗等新疗法也在不断发展和研究中。
综上所述，泛生子胶质瘤的基础研究涉及多个方面，包括细胞生物学、分子生物学、遗传学等，对于深入了解该疾病的发病机制、诊断和治疗具有重要意义。
泛素—蛋白酶途径降解蛋白质与疾病
泛素结合酶
目前有 50 种泛素结合酶（ E2 ）被发现， 其中酵母中13 种，哺乳动物中有20 多种，由 此推测E2 的多样性与靶蛋白泛素化特异性有 关; 多数E2为小分子量蛋白，其共性是有14－ 16KD 核心区域，核心区域内含有维持其活性 所需的半胱氨酸残基；其主要功能是把泛素连 接到靶蛋白或E3上。
单泛素化
单泛素化是一个由多种酶（ E1 、 E2 、 E3 ）和ATP 参与的级联反应。与磷酸化相 似，泛素化是一个可逆的过程，通过泛素 化酶和去泛素化酶维持平衡。单泛素化不 能降解靶基因，只是起到调节作用。泛素 化过程如下图所示。
图1 泛素化的过程
多聚泛素化
多聚泛素化，即由数个泛素分子形成的泛素链 C端的甘氨酸与单泛素化底物特异性结合。Ub 与 靶蛋白的共价连接，至少需要4 － 5 个Ub 连接到 靶蛋白上，形成多聚泛素链。
2.1 UPP对p53蛋白的调控
• p53蛋白是细胞内重要的凋亡 调控因子，可通过激活一系列 靶基因实现凋亡调控功能。 MDM2是E3家族成员，促进 p53从核内向细胞质转运，使 之被泛素化后降解，从而发挥 抗凋亡作用。 多种肿瘤细胞中发现UPP活性 上调，p53蛋白降解增加，肿 瘤细胞增殖明显上升。
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2.2 UPP对转录因子NF-κB的 调控
• 细胞转录因子NF-κB可以激活 抗凋亡基因如bcl-2等，发挥 抗凋亡作用 。 正常情况下， NF-κB 活性被 IκB抑制 。 肿瘤细胞中参与IκB 降解的蛋 白酶体活性增加，细胞内NFκB 水平升高，细胞增殖增加。
达尔文的泛生假说
伟大科学家的重要错误：达尔文的遗传学达尔文进化论的精髓，广为证明。
不断出现的发对，从来没有撼动其根本。
但是，达尔文提出对遗传的想法，却有问题。
科学文献讨论，常规自然是最新文献。
但是，读史有些时候也可以有好玩、甚至有意义体会。
我想在今天组会简介达尔文对遗传的想法。
达尔文1868年在《家养动植物变异》一书讨论“泛生假说”（Hypothesis of Pangenesis）的一章。
起因是我近年上《生物学思想和概念》课程时，和本科生一道读孟德尔1866年的遗传学论文。
有趣的是，达尔文不仅做过类似实验，而且还脱离实验，提出过遗传理论，就是“泛生假设”。
比较达尔文和孟德尔的文章，可以有多种讨论，特别是不同的科学思维方法。
其中，有些问题并未过时，而很有现实意义。
孟德尔的遗传学研究，有高度的选择，而得出清晰的结果、推出明确的理论。
而达尔文，将多个现象联系在一起，提出一个假说可以同时解释这些现象。
科学研究过程中，大家遵循一个规则，所谓Occam剃刀，以最简单的理论解释实验的结果和观察到的现象。
如果简单理论可以，就不用复杂理论来解释。
如果用复杂理论来解释，那么复杂加复杂可以叠很多层，就很难讨论和验证。
以简单理论作为基本步骤，科学虽然前进很慢，但较扎实。
Occam剃刀是经验模式，并无标准公式。
比如，是用简单的理论尽量解释很多的现象，还是对于所解释的现象要有所局限、有所选择？1868年，达尔文把五类现象，代间遗传、发育、再生、植物嫁接、用进废退，全部联系在一起讨论，他提出的理论，把我们现在认识到的“细胞全能性”（全身很多细胞一直保持整套基因组）、和遗传规律混在一起。
他的泛生论确实好像可以解释多个现象，但事后我们可以看到是不同性质和不同层次的现象，因为他求全，所以得出的反而是错误的理论。
他提出生物体全身体细胞都产生泛子gemmules（后人亦称pangenes），进入性细胞中，这些gemmules的组合决定了性细胞内含，形成不同的性细胞，再产生不同的后代。
分子诊断学遗传性疾病的分子诊断
1. α地中海贫血的分子机制 α+地贫
缺失型 α0地贫
1）α+地贫： 左侧缺失：α2基因
右侧缺失：α2基因3ˊ端和α1基因5ˊ端构成 融合 基因
2) α0地贫
①缺失α珠蛋白到α1基因5ˊ端缺25kb ②只有ζ基因缺17.4kb ③ζ和Ψζ基因缺17.5kb ④ 缺失α2基因和α1基因5ˊ端缺5.2kb
临床表现：进行性恶化的运动、认知及精神障 碍的三联征。
七．脆性X综合征(fragile X syndrome, FraX)
遗传性智力缺陷疾病 FMR-1基因 分子诊断方法： ① Southern blotting ② PCR法 ③ 微卫星序列分析法
Section 3 产前（包括胚胎植入前）遗传缺陷 的分子诊断
Cystic fibrosis：囊胞性纤维症 heteroduplex：异源双链核酸分子 Hybridization：杂交
6. Huntington’s disease(HD) involves a polymorphic(CAG) repeat sequence located in exon 1 of the IT15 gene at 4p16.3. HD can be accurately confirmed or excluded by PCR-based assay.
2. 片段性突变的检测：指DNA分子中较大范围的 碱基发生突变
方法：Southern blotting、多重PCR
二．基因多态性连锁分析
间接诊断，在家系中进行连锁分析和关联分析 单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）,第3代遗传标记
三．基因突变的定量诊断
创新无界系列之一：泛癌种生物标志物行业研究
医药创新无界系列之一：泛癌种生物标志物行业研究目录一、泛癌种诊疗蓝海市场初现 (4)（一）癌症诊疗：迈入靶点和生物标志物时代 (4)（二）FDA已批准3项泛癌种生物标志物 (5)二、微卫星不稳定高/错配修复系统缺陷（MSI-H/DMMR） (7)（一）微卫星不稳定（MSI）是基因组的一种状态 (7)（二）错配修复系统缺陷（D MMR）是产生MSI-H的原因 (7)（三）MSI-H检测：PCR-CE是金标准 (9)（四）帕博利珠单抗是首款治疗MSI-H/D MMR泛癌种药物 (13)（五）其他MSI-H泛癌种：GSK和康宁杰瑞产品已上市 (15)（六）2025年中国MSI-H治疗和检测市场可达31亿和39亿元 (16)三、高肿瘤突变负荷（TMB-H） (17)（一）TMB是第二个免疫治疗的泛癌种生物标志物 (18)（二）TMB-H检测：NGS是唯一手段 (19)（三）帕博利珠单抗是首款治疗TMB-H泛癌种的药物 (19)（四）2025年中国TMB-H治疗和检测市场可达32亿和25亿元 (21)四、神经营养因子酪氨酸受体激酶（NTRK） (21)（一）NTRK是首个靶向药物的泛癌种靶点 (21)（二）NTRK检测：F1CD X已获批拉罗替尼伴随诊断 (24)（三）一代NTRK抑制剂：拉罗替尼和恩曲替尼已获批上市 (25)（四）二代NTRK抑制剂：瑞波替尼处于领先地位 (27)五、风险提示 (30)图表目录图表1：生物标志物根据功能可分为6类 (4)图表2：生物标志物可提高临床成功率 (5)图表3：探索性生物标志物临床成功率更高 (5)图表4：美国要求/建议使用预测性生物标志物检测的肿瘤药数量（累计） (5)图表5：篮式临床试验用同一种靶向药物治疗多种适应症 (6)图表6：FDA已批准3个泛癌种适应症 (6)图表7：MSS和MSI肿瘤微卫星重复序列的区别 (7)图表8：DNA错配修复系统（MMR）的工作机制 (8)图表9：MSI-H/D MMR肿瘤对免疫检查点抑制剂响应程度更高 (8)图表10：IHC可检测MMR系统四种蛋白的表达情况 (9)图表11：PCR-CE可直接检测MSI位点序列的长度变化 (10)图表12：MSI状态检测方法的对比 (11)图表13：中国人中2B3D灵敏度高于P ROMEGA (11)图表14：中国人中2B3D和IHC的一致性高于P ROMEGA (11)图表15：中国人群中2B3D P ANEL的MSI-H检出率最高 (12)图表16：PCR-CE可直接检测MSI位点序列的长度变化 (12)图表17：K EYTRUDA的MSI-H/D MMR实体瘤适应症获批来自5项临床 (13)图表18：K EYTRUDA治疗2L MSI-H/D MMR实体瘤和结直肠癌临床数据 (13)图表19：K EYTRUDA的MSI-H/D MMR结直肠癌和实体瘤适应症获批历程 (14)图表20：全球PD-(L)1治疗MSI-H/D MMR泛癌种适应症临床进展 (15)图表21：中国2025年MSI检测和治疗市场测算 (17)图表22：TMB对27种肿瘤的免疫治疗疗效有显著的预测作用 (18)图表23：肿瘤突变负荷（TMB）作为生物标志物的研究历程 (18)图表24：FDA批准的4款基于NGS的TMB检测产品 (19)图表25：TMB-H可提升大多实体瘤的客观反应率 (19)图表26：KN-158试验中TMB-H患者2年PFS更高 (20)图表27：KN-158试验中TMB-H患者3年OS更高 (20)图表28：全球PD-(L)1治疗TMB-H泛癌种适应症临床进展 (21)图表29：NTRK靶点的研究历程 (22)图表30：NTRK通过MAPK、PI3K、PKC三条通路调控细胞增殖 (22)图表31：5’端融合其他基因可使NTRK异常的持续表达 (23)图表32：不同肿瘤的NTRK融合突变阳性率（全体人群） (24)图表33：NTRK融合突变的检测手段各有优劣 (24)图表34：拉罗替尼的NTRK融合阳性实体瘤适应症获批来自3项临床数据的支持 (25)图表35：拉罗替尼在ASCO2021上更新的OS、PFS、DOR疗效数据 (26)图表36：恩曲替尼的NTRK融合阳性实体瘤适应症获批来自3项临床数据的支持 (26)图表37：恩曲替尼在L ANCET O NCOL更新的OS、PFS疗效数据 (27)图表38：恩曲替尼和拉罗替尼的安全性优于其他TKI (27)图表39：一代NTRK耐药以靶点突变（ON-TARGET）为主 (28)图表40：二代NTRK抑制剂对TRK突变细胞IC50远低于一代抑制剂 (28)图表41：二代NTRK抑制剂可治疗ON-TARGET突变耐药的患者 (28)图表42：瑞波替尼二线治疗NTRK融合阳性实体瘤ORR48% (29)图表43：S ELITRECTINIB二线治疗NTRK融合阳性实体瘤ORR34% (30)图表44：国内进入临床阶段的NTRK抑制剂 (30)一、泛癌种诊疗蓝海市场初现（一）癌症诊疗：迈入靶点和生物标志物时代生物标志物通常是指能被客观测量和评价，反映生理或病理过程，以及对暴露或治疗干预措施产生生物学效应的指标。
山东省疼痛医学会
山东省疼痛医学会————————————————学术会议日程（2018-5-6）第一阶段：山东省继续医学教育学习班-神经肿瘤MDT（每人讲座时间30分钟）会场盒饭午餐第二阶段：神经外科专业委员会学术会议（每人讲座时间15分钟）授课专家简介李新钢，医学博士，山东大学齐鲁医院院长、主任医师，山东大学二级教授、博士生导师，泰山学者，山东大学脑科学研究所所长，山东省神经系统疾病防治工程技术研究中心主任，山东省脑功能重构省级重点实验室主任，山东省科技进步一等奖获得者。
主要社会兼职：中国医师协会神经外科医师分会副会长，中华医学会神经外科学分会副主任委员，中国医师协会内镜医师分会副会长，中国医师协会神经内镜专家委员会副主委，中国神经科学学会神经损伤与修复分会副主委，山东省医院健康管理协会会长，山东省医学会副会长。
曾获卫生部及山东省有突出贡献中青年专家，山东省医学领军人才，山东省卫生系统杰出学科带头人，全国优秀科技工作者等称号。
刘玉光，医学博士，山东大学齐鲁医院神经外科副主任、主任医师，山东大学教授、博士生导师，山东大学校务委员会委员。
主要社会兼职：山东省政协常委、民革山东省委常委及社会服务委员会主任、民革山东大学委员会主委，山东省社会组织联合会副会长及医药卫生工委会主任、山东省疼痛医学会理事长兼会长及神经外科专委会主任委员、山东省医学会神经外科分会副主任委员及山东省医师协会神经外科医师分会与疼痛科医师分会副主任委员，山东省胶质瘤协作组组长等。
获首届山东省杰出医师、山东省优秀科技工作者、全国优秀科技工作者及首届山东省智库高端人才称号。
杨秋安，医学博士，山东大学齐鲁医院（东院区）综合肿瘤科主任、主任医师、教授，硕士生导师。
主要社会兼职：山东省疼痛医学会常务理事、山东省疼痛医学会肿瘤精准治疗专委会主任委员、山东省胶质瘤协作组副组长、世界华人肿瘤医师分会放疗协作组常委兼脑转移瘤工委会副主委、山东省医师协会放射肿瘤分会等多家常委。
2.11 分子生物学基础和NGS原理介绍
分子生物学基础和NGS原理介绍UGW市场部BRCA诊断邬升超2020/02/101.分子生物学基础---DNA到蛋白质2.二代测序的原理和市场介绍3.使用二代测序检测BRCA/HRR/HRD1.分子生物学基础---DNA到蛋白质2.二代测序的原理和市场介绍3.使用二代测序检测BRCA/HRR/HRD氨基酸蛋白质组织器官活细胞Human 从微观到宏观看人体的结构组成什么是蛋白质？•蛋白质：是一类重要的生物大分子，所有蛋白质都是由20种不同氨基酸连接形成的多聚体•一个氨基酸的氨基与另一个氨基酸的羧基可以缩合成肽，形成的酰胺基在蛋白质化学中称为肽键。
氨基酸的分子最小，蛋白质最大，两个或以上的氨基酸脱水缩合形成若干个肽键从而组成一个肽链，多个肽链进行多级折叠就组成一个蛋白质分子。
•蛋白质有四种结构•一级结构：组成蛋白质多肽链的线性氨基酸序列•二级结构：依靠不同氨基酸之间的C=O和N-H基团间的氢键形成的稳定结构，主要为α螺旋和β折叠•三级结构：通过多个二级结构元素在三维空间的排列所形成的一个蛋白质分子的三维结构•四级结构：用于描述由不同多肽链（亚基）间相互作用形成具有功能的蛋白质复合物分子三个碱基能决定一个氨基酸•密码子（codon）是指信使RNA分子中每相邻的三个核苷酸编成一组，在蛋白质合成时，代表某一种氨基酸的规律。
•信使RNA（mRNA）在细胞中能决定蛋白质分子中的氨基酸种类和排列次序。
信使RNA分子中的四种核苷酸（碱基）的序列能决定蛋白质分子中的20种氨基酸的序列。
•在信使RNA分子上的三个碱基能决定一个氨基酸。
•起始密码子（iniation codon）：指定蛋白质合成起始位点的密码子。
最常见的起始密码子是甲硫氨酸或缬氨酸密码。
•终止密码子（termination codon）：任何tRNA分子都不能正常识别的，但可被特殊的蛋白结合并引起新合成的肽链从翻译机器上释放的密码子。
存在三个终止密码子：UAG ,UAA和UGA。
泛生论的阐述
遗传学史前史：大理论的失败泛生论（theory of pangenesis）为达尔文晚年所提出，用来说明获得性状能遗传的一个理论。
认为生物体各部分的细胞都带有特定的自身繁殖称为的粒子，称为“微芽”或“泛子”。
这种粒子可由各系统集中于生殖细胞，传递给子代，使它们呈现亲代的特征。
环境的改变可使“微芽”或“泛子”的性质发生变化，因而亲代的获得性状可传给子代。
但“微芽”或“泛子”的存在，未得到科学上的证明。
如果说进化论是生物学大厦的基础，它使得多姿多彩的生物界统一了起来，那么遗传学就是生物学大厦的主楼，连接着生物学的其他分支：分类学、形态学、生理学、发育生物学、生态学和进化论生物学。
这是因为遗传是生命主要的特征，遗传的机理乃是一切生命现象的核心。
然而有趣的是，生物学大厦的建筑却违背了常规，它先是未打地基在四周盖了几幢小楼，然后才开始奠基，最后才建筑中心主楼。
分类学、形态学、生理学和发育生物学（胚胎学）都已有了数百年乃至几千年的漫长历史，而进化论以及与之相关的生态学和进化生物学却迟至十九世纪中叶才建立（以１８５９年《物种起源》的发表为标志），而遗传学的创建，又晚了４０年（以１９００年孟德尔定律被重新发现为标志）。
遗传学的建立为什么如此艰难？这似乎是很奇怪的事。
遗传与变异是相当直观的现象，人类自古以来就已注意到。
人类培育、养殖动植物，已有上万年的历史。
所有的动植物育种，不管是通过人工选择还是杂交，都是因为已意识到优良的变异能够遗传。
早在公元前六世纪，《越绝书》就说过“桂实生桂，桐实生桐”，东汉思想家王充则在《论衡》中做了一个普遍性归纳：“万物生于土，各似本种。
”甚至还谈到了变异：“瑞物皆起和气而生，生于常类之中，而有诡异之性。
”就是说，那些奇形怪状的所谓“瑞物”，不过是常类的变异而已。
但是科学研究不能仅仅停留于对表面现象的描述、归纳，更重要的，必须探究现象背后的原因，试图做出解释，而这首先要知道问问题。
能提出恰当的问题，是寻找正确答案的第一步。
泛生子-用基因分析技术定做抗癌方案
泛生子-用基因分析技术定做抗癌方案清晨的阳光透过窗帘，洒在键盘上，我手指轻敲，思绪如泉涌。
10年的方案写作经验告诉我，这次要为泛生子量身打造一份独一无二的抗癌方案。
好吧，那就开始吧，不拖泥带水，直奔主题。
我们来谈谈基因分析技术。
它就像一把神秘的钥匙，能解开癌症的密码，让我们精准地找到病因，制定出针对性的治疗方案。
那么，如何用这把钥匙为患者定制一份抗癌方案呢？一、精准检测1.1DNA测序我们将从患者体内提取肿瘤组织，进行DNA测序。
这项技术能帮助我们找出肿瘤细胞的基因突变，从而确定病因。
这就像侦探破案，找到犯罪线索，为进一步调查提供方向。
1.2RNA测序除了DNA测序，我们还需要进行RNA测序。
它能检测出肿瘤细胞中基因表达的变化，为我们提供更全面的病情信息。
这就好比调查犯罪现场，不仅要知道凶手是谁，还要了解他的作案动机和手段。
二、数据分析2.1生物信息学分析得到测序结果后，我们将进行生物信息学分析。
这就像破解密码，将海量的基因数据转化为有用的信息。
我们会找出与癌症相关的基因突变，为后续治疗提供依据。
2.2系统生物学分析我们还将进行系统生物学分析。
这就像观察一个生态系统的运作，了解肿瘤细胞与其他细胞之间的相互作用。
这有助于我们找到治疗癌症的新靶点。
三、定制方案3.1靶向治疗根据基因检测结果，我们将为患者制定靶向治疗方案。
这就像精准打击，针对肿瘤细胞的弱点进行攻击，最大化地提高治疗效果。
3.2免疫治疗同时，我们还会考虑免疫治疗。
这就像调动患者的自身免疫系统，让它们对抗肿瘤细胞。
这种治疗方法具有很高的安全性，且疗效持久。
3.3综合治疗当然，我们不会仅仅局限于基因治疗。
我们会根据患者的病情，综合运用手术、化疗、放疗等多种治疗方法，以期达到最佳治疗效果。
四、跟踪监测4.1疗效评估治疗过程中，我们会定期对患者的疗效进行评估。
这就像考试，检验我们的治疗方案是否有效。
4.2病情监测同时，我们还会对患者的病情进行密切监测。
泛生子的蓝海
“我们身处一个全新的行业。
”泛生子联合创始人兼CEO王思振坦率地说，“只有探索与应用并行，才能改变我们对癌症的恐惧和无奈。
”泛生子所说的“新行业”，指的是癌症基因检测，简单说，就是将基因组学相关技术运用到临床，进行癌症全周期管理，这是泛生子技术和业务明确的定位。
在中国，癌症NGS（高通量测序技术）基因检测业务的整体渗透率不足2%，这意味着，在癌症领域存在大量未被满足的预防、早筛、诊断和治疗的需求，巨大的商业空间应运而生，泛生子进入的便是这个蓝海。
精准之基2015年，精准医疗的概念在全球普及开来，所谓“精准”，是将个人遗传信息、既往病史、生活环境与习惯等差异考虑在内，疾病预防与治疗“千人千面”，癌症领域尤其如此。
“精准治疗的前提，在于精准诊断，基因检测为诊和治提供重要的‘基础设施’型技术。
”王思振说，既往癌症治疗无外乎三板斧——“手术”“放疗”和“化疗”，这些手段的基础是传统影像学被动诊断，即有症状后发现病灶，很多病患发现时癌症已在中晚期，死亡率高。
基因组学发展后，癌症的诊断和治疗进入新阶段，慢慢发现致癌基因和抑癌基因，比如结肠癌，就是经过数次基因突变，正常细胞最终变成不受控制的癌症细胞。
“癌症的发生发展与基因息息相关，基于基因组学可进行精准诊断和治疗。
”王思振说。
王思振本是互联网人，其第一次创业成功后，一直在寻找新机会。
生物技术是他从学生时代起就向往和关注的领域。
当他于2013年与泛生子另一位联合创始人、著名癌症基因组学科学家相识后，双方在创业方向上一拍即合，“我们希望挖掘基因组学的巨大潜能，真正能治愈一两类癌种。
”王思振说。
当年，他便跨界再创业，一头扎进癌症精准医疗领域。
立志对癌症追根溯源，创始团队借用达尔文《泛生论》提出的遗传物质定义——Pangene，将公司直接命名为“泛生子”，这是“基因”一词最初的译文。
成立至今，泛生子已打造了全面灵活的一站式分子检测解决方案，覆盖癌症治疗全周期，包括癌症早期筛查、诊断与监测以及药物研发服务，以此提高癌症的防控和诊疗水平，除已拥有5家医学检验实验室提供LDT服务外，还有7款IVD（In Vitro Diagnosis，体外诊断）产品获批应用于临床。
泛生子：跨界创业,5年拿到3轮数亿融资背后
泛生子：跨界创业，5年拿到3轮数亿融资背后作者：韩敬娴来源：《创业邦》2018年第12期2013 年底，泛生子生物科技有限公司成立（泛生子前身）;2015 年10 月重组成立泛生子基因科技有限公司。
2015 年10 月完成数亿元A 轮融资，投资方为分享投资、约印创投等;2016 年9 月完成数亿元B 轮融资，中源协和细胞基因工程股份有限公司领投，新天域资本、分享投资、约印创投、嘉道功程等数家投资机构跟投;2018 年1 月完成 4.1 亿元C 轮融资，投资方为中金康瑞医疗产业基金、源星资本、深商兴业、鸿为尚珹、嘉道功程等。
泛生子，达尔文提出的基因概念的前身，英文Pangenomics，乍一听有些难以理解，正如公众对于泛生子基因和它背后的基因组学技术的感觉——新鲜却也知之甚浅。
的确，基因检测仍然是非常新的一个领域，但在基因科技迈过了几乎停留在纯科研领域的阶段之后，开始越来越多地对商业社会展示出其魅力和价值。
以癌症精准医疗为切口布局的泛生子成立五年已经发展到近600人的团队，在北京、上海、杭州、重庆建成了总面积超过10000平米的医学检验实验室，完成三轮数亿元融资，拥有三款获批上市的体外诊断产品，产品及服务覆盖了中国最常见的神经系统肿瘤、呼吸系统肿瘤、消化系统肿瘤、泌尿系统肿瘤、乳腺肿瘤、甲状腺肿瘤等。
泛生子并不是王思振的第一次创业。
作为泛生子CEO的王思振读金融出身，早期都是在银行和投资机构工作。
但他第一次创业却是在互联网通讯领域，作为美国互联网通讯公司;iTalkBB 的联合创始人，他负责全球市场營销及企业发展规划工作。
2012年iTalkBB以数亿元人民币被263收购后，王思振在何为无博士的一个Party上遇到了现任泛生子首席科学家的阎海。
对于基因技术，王思振倍感兴趣，阎海是领域内大名鼎鼎的人物，他发现了颠覆脑肿瘤诊疗的手段，改变了治疗指南。
我们说癌症难治，其中一个重要原因在于癌症是个基因病。
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16/3/20
23
术后47个月
右额叶占位较前明显增大，PET可见高代谢，SUV 2.7
16/3/20
24
诊断决策
Ø 患者一般情况可。 Ø 动态对比出现异常强化灶增大，PET/CT在相应
部位出现高代谢，结合结构影像学和代谢影像学， 综合评估患者病情为病灶复发。
治疗决策
Ø 病理类型间变少突胶质细胞瘤 Ø 分子病理存在MGMT启动子甲基化，1p/19q联
Ø MGMT启动子甲基化也是预后良好指标。
三维适形放疗
Ø 患者术后1个月在本院放疗科行放疗；
Ø 放疗方式：三维适形放疗（6MV-X线），放疗靶区： 以双侧额叶瘤床外1cm为CTV，
Ø 放疗剂量：60Gy（2Gy/次，5次/周，常规分割）， 治疗期未诉特殊不适。
放疗后复查头部CT(2007-5-12)
• MGMT基因启动子甲基化检测提示存在启动子 区甲基化。
意义
Ø 1p和19q联合杂合性缺失是少突胶质细胞瘤的典型分子遗传 学特征，发生率约为60%~70%，而这种缺失在其他类型胶 质瘤，特别是星形细胞瘤中较少发生。
Ø 1p/19q LOH是一项独立的具有显著意义的预后影响因子， 与少突胶质细胞瘤具有较好的预后密切相关，1p/19q LOH 与间变性少突胶质细胞瘤（WHO Ⅲ级）的放/化疗敏感性相 关，可用于鉴别具有较好预后的肿瘤分子亚型。
16/3/20
27
Neyns B, et al. Cancer. 2010;116:2868-77
33
0
9
30
2006
Perry 2010
50 mg/m2/d 连续给药 GBM
116 100
NR
队列1a
27.3
队列2b
7.4
RESCUE
队列3c
35.7
Khan 2002
75 mg/m2/d 42/70 d GBM
35
77
0
19
OS， 月 9.5 12.9 9.1 5.9
10
NR
7.7
a 在前3-6 个月TMZ辅助治疗期间复发的患者 b 在TMZ辅助治疗>6个月后复发的患者 c 在停止辅助化疗后复发的患者
等性格改变。3天前开始出现剧烈头痛，伴有恶心症状。
Ø 查体：神质清、对答切题，言语流利，查体合作，四肢肌力V级，
病理反射未引出。
16/3/20
3
术前CT平扫（2007-2-24）
可见点状钙化灶
16/3/20
4
术前增强MRI（2007-2-27）
16/3/20
5
诊疗计划
Ø 根据病人的病史、体格检查及影像学检查，临床拟诊为： 双侧额叶少突胶质细胞瘤；
复查增强MRI（2007-3-22）
16/3/20
8
组织病理
Ø 经显微镜下组织学观察，本病组织病理学诊断为：（额 叶）间变少突胶质细胞瘤（WHO Ⅲ）。
（150×）
16/3/20
9
免疫组化
Ø GFAP(-)、S-100(+)、LCA(-)；PTEN(++)、TopoⅡ(+)， 进一步提示肿瘤细胞为少突胶质细胞来源。
合性缺失，IDH1有突变。 Ø 患者既往对TMZ 5/28方案反应良好。 Ø 决定采用泰道增强密度方案。
剂量增强替莫唑胺方案
用于复发性高级别胶质瘤的临床研究 研究项目
TMZ方案
组织学
例数
前次化疗， PR+CR， 6个月PFS
%
%
率，%
Wick 2007
150 mg/m2/d 7/14 d GBM
90
64
15
43.8
Neyns 2008 100 mg/m2/d 21/28 d AA，AOA 19
0
10
56
Strik 2008
100 mg/m2/d 21/28 d GBM
18
100
22
39
Berrocal 2006
85 mg/m2/d 21/28 d HGG
29
100
6.7
NR
Brandes
75 mg/m2/d 21/28 d GBM
Ø 手术治疗：遵循最大限度的安全切除的手术原则，采用 神经导航指引，实施双侧额叶脑胶质瘤切除术；
Ø 明确组织病理诊断并获得分子病理检测指标； Ø 同步放化疗； Ø 放疗结束间隔4周后，给予 Ø 泰道化疗（5天/28天给药方案）。
手术治疗
Ø 入院后完善各项相关检查，全身麻醉，神经导航 指引下行双侧额叶脑胶质瘤切除术，术中见肿瘤 呈囊实性，质软，血供一般，超声刀将肿瘤粉碎 后切除。深部肿瘤切除至脑室前脚，脑室开放， 考虑到后方肿瘤和内囊、丘脑关系密切，为保存 功能，导航引导下深部残存余部分肿瘤。
PTEN 10×40
TOPO II 10×40
分子病理诊断
• IDH1/2基因突变检测示：IDH1基因132密码子 检测出突变：c.395G﹥A（p.R132H）；IDH2 基因172密码子未检出突变。
• 神经胶质瘤1p-/19q- FISH（荧光原位杂交）检 测示：1p36缺失，19q13缺失，缺失率分别为 78.00%和72.00% 。
检查。 Ø 本例患者在辅助化疗中胃肠反应轻微，未出现骨髓抑制。
术后6个月(2007-8-27)
患者无头痛和神经系统体征
16/3/20
16
术后11个月
患者无头痛和神经系统体征
16/3/20
17
术后15个月(2008-6-19)
患者无头痛 和神经系统体征
16/3/20
18
术后18个月(2008-9-10)
分子病理在间变胶质瘤中的作用： 病例学习交流
马文斌 王裕 刘帅 颜成睿 何华钰 北京协和医院神经外科
16/3/20
2
病例1
Ø 姓名：张**
入院日期：2007-2-27
Ø 性别：男
年龄：53岁
Ø 主诉：记忆力下降半年，突发剧烈头痛3天。
Ø 现病史：入院前半年开始出现记忆力下降，伴有沉默寡言、易怒
16/3/20
14
辅助化疗期
Ø 放疗结束，间隔28天后给予泰道 5天/28天标准化疗方 案。第一个周期按照150mg/н给药，患者未出现化疗 相关毒性，自第二个周期泰道剂量推高至200mg/н， 共完成18个标准化疗周期。
Ø 每周期化疗第三周复查血象及肝肾功能。 Ø 辅助化疗期，每周期均要求患者随诊，并定期行影像学
患者无头痛和神经系统体征
16/3/20
19
术后25个月(2009-4-9)
患者无头痛和神经系统体征
16/3/20
20
பைடு நூலகம்
术后33个月(2009-12-23)
患者无头痛 和神经系统体征
16/3/20
21
术后38个月
患者无头痛和神经系统体征
16/3/20
22
术后40个月(2010-7-19)
患者无不适主诉