11 生物制品车间注射用水系统的风险评估、验证与节能

7.Factory Acceptance Test (FAT)工厂验收测试 8.Site Acceptance Test (SAT)现场验收测试
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验证文件腔
Quality Plan/ Validation Protocol 质量计划/验证方案
User Requirements Specifications 用户需求说明 Functional Specifications 功能说明 Design Specifications 设计规范 Validation Team验证团队 Traceability Matrix 可追溯矩阵 Validation report 验证报告
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单点降温的设计
用点后降温，风险低 例如：洗瓶机/配液
Subloop设计，美观 例如：水池、配液等
Subloop模块化设计 便于安装，如：水池
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（2）热储存、冷却再加热系统
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（3）冷储存、冷循环系统
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（4）热储存、独立循环系统
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ISPE 指南4 水和蒸汽系统
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WHO GMP
• 水的储存&分配 • 微生物污染的控制技术
– 湍流 – 避免死角：<1.5倍管路直径 – 热消毒：> 70℃ – 化学试剂消毒，例如臭氧，用水前要去除
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核心指标
电导
TOC
微生物
内毒素
1.3us/cm @25℃
1.1us/cm @20℃
500ppb
0.1CFU/ml
•高温 •低温 •常温湍流
周期性杀菌
•纯蒸汽灭菌 •过热水灭菌
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生物制品车间WFI用点
器具清洗间
WFI (Hot)
GMP清洗机 洗瓶间 CIP站
WFI (Ambience)
消毒液配制间 质检室 缓冲液配制 培养基配制 纯化间、超滤间
原液配制 ……
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温度与能耗
1.如何实现低温或常温注射用水点？
第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的 质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。 第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保 制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。 第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀； 储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应 当避免死角、盲管。 第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的 滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。 第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。 第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒， 并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按 照操作规程处理。
制备单元
存储单元
分配单元
用点管网单元
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设计理念
质量源于设计
Quality by Design
防止微生物繁殖
Prevent microbial growth
核心
防止颗粒物污染
Prevent particles pollution
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使用点的死角控制
Good
注射用水 阀门选择
Excellent
• 水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当
的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力。注射用水的生产、 贮存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在70℃以上保持循环。
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FDA cGMP
• 默认的要求
– 排污口空隙 – 双壳式热交换器 – 储罐用通风过滤器（呼吸器）
– 日常维护计划
无色澄明液体、无臭、无味 pH 5.0～7.0 ≤0.2 μg/ml ≤1mg/100ml ≤0.06 μg/ml ≤0.02 μg/ml ≤0.1 μg/ml ----------≤0.5 mg/l 符合规定 （三步法测定） <0.25 EU/ml ≤0.1 μg/ml 最高10 ppb 用于生产渗析液时需控制此项目 -----≤0.5 mg/l 符合规定 （三步法测定） <0.25 IU/ml 无色澄明液体 ---------------≤0.2 μg/ml --------------------------------------------≤0.5 mg/l 符合规定 （三步法测定） 0.25E.U./ml 菌落总数≤10CFU/100ml 14/47
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蒸馏水机的选择（生物制品行业）
多效蒸馏水机
热压式蒸馏水机
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注射用水降温设计
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热储存、热循环系统 热储存、冷却再加热系统 冷储存、冷循环系统 热储存、独立循环系统
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3
4
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（1）热储存、热循环系统
单点降温设计
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单点降温的设计
•器具清洗间 •洁具间 •缓冲液配制 •培养基配制 •细胞培养 •纯化间 •原液配制 •……
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WHO GMP
• 水的储存&分配
– 消毒&生物负载控制 – 必须具有防止微生物污染的特性 – 必须在设计时考虑
– 温度最好控制在70-80℃（也可以在15-20 ℃ ）
• 储存容器的要求
– 多种用途 – 同时具备缓冲能力和变化能力。可以连续运行，同时具备储存能力。 – 有通风过滤器（呼吸器），被监控的爆破片，顶空压力控制
水参与了整个工艺过程
原料生产 分离纯化 成品制备
洗涤过程
清洗过程
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单克隆抗体典型生产流程
细胞库 阴离子 交换层析 阳离子 交换层析 病毒去除 过滤
种子培养
Protein A 亲和层析
扩大培养
澄清
UF/DF
生产培养
离心收获
灌装
Brian Kelley,2009 ,1(5): 443–452.
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• • •
EU GMP
• Water treatment plants and distribution systems should be designed,
constructed and maintained so as to ensure a reliable source of water of an appropriate quality. They should not be operated beyond their
使用点阀门管径<=DN25，卡接方式不能满足GMP死角要求（L< 3D ）
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零死角T阀的取样
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注射用水的风险评估
• Water for injections should be produced, stored and distributed in a manner which prevents microbial growth, for example by constant circulation at a temperature above 70°C. • 注射用水的生产、贮存和分配方式应能 防止微生物生长 ，例如， 在70℃以上保持循环。 措施 微生物控制 注射用水
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（1）热储存，热循环模式（不工作模式）
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（2）热储存，冷循环模式（工作模式）
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案例：（分配模块）
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红锈：注射用水的烦恼！
系统生锈的位置
•离心泵腔内部 •聚四氟乙烯垫圈 •隔膜阀膜片 •罐体与换热器内壁 •喷淋器内表面 •焊接受热部分
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红锈：注射用水的烦恼！ 除锈钝化机制：
– 清洗和消毒的书面程序 – 标准操作规程
• 清洗和消毒的保有记录
• 对清洗程序进行验证 • 规定药品生产饮用水的最低质量标准
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FDA cGMP
• 关键要求：
– – – – – – – – – – 要求死角最少 要求注射用水回路的用户点处无过滤器 多数注射用水分配系统管道材质为316L不锈钢 双壳式换热器或者压差监测 要求储罐用通风过滤器（呼吸器） 管道坡度要求 使用卫生级密封泵 静止保存时24小时内使用 最终冲洗用水质量达到注射用水标准 未添加挥发性蒸汽
细菌、霉菌和酵母菌总数 好氧菌总数≤10CFU/100ml ≤10CFU/100ml
注射用水系统组成与功能
制备单元：连续稳定地将 原水“净化”成符合药典 要求的注射用水。
储存与分配管网单元：以一定缓 冲能力，将注射用水输送到所需 的工艺岗位，满足其流量、压力 和温度等需求，并维持水质符合 药典要求。
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生物制品工艺流程图
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GMP现场检查方法
WFI (Hot)
GMP清洗机 洗瓶间 CIP站 器具清洗间 消毒液配制间 质检室 缓冲液配制 培养基配制 纯化间、超滤间 原液配制、灌装 ……
WFI (Ambience )
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CFDA GMP
• 2010版GMP 《第六节
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制药用水》
0.252010年版 EP 7.0 欧盟药典 7.0版 USP 34 美国药典34版
制备方法 性状 PH/酸碱度 氨 不挥发物 硝酸盐 亚硝酸盐 重金属 铝盐 易氧化物 总有机炭 电导率 细菌内毒素 微生物限度
注射用水的原水必须为饮用水 注射用水通过符合官方标准的饮 注射用水为纯化水经蒸馏所得的 ；无任何外源性添加物；采用 用水制备，或者通过纯化水蒸馏 水 适当的工艺制备（如蒸馏法或 制备 纯化法），制备法需得到验证
• 对系统进行周期性维护 除锈和钝化，增加系统运 行寿命；避免因红锈导致 的停产或改造；推荐除锈 与钝化周期为 1~2 年/次。