11 生物制品车间注射用水系统的风险评估、验证与节能

• 水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当
的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力。注射用水的生产、 贮存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在70℃以上保持循环。
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FDA cGMP
• 默认的要求
– 排污口空隙 – 双壳式热交换器 – 储罐用通风过滤器（呼吸器）
– 日常维护计划
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生物制品工艺流程图
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GMP现场检查方法
WFI (Hot)
GMP清洗机 洗瓶间 CIP站 器具清洗间 消毒液配制间 质检室 缓冲液配制 培养基配制 纯化间、超滤间 原液配制、灌装 ……
WFI (Ambience )
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CFDA GMP
• 2010版GMP 《第六节
• • •
制药用水》
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WHO GMP
• 水的储存&分配
– 消毒&生物负载控制 – 必须具有防止微生物污染的特性 – 必须在设计时考虑
– 温度最好控制在70-80℃（也可以在15-20 ℃ ）
• 储存容器的要求
– 多种用途 – 同时具备缓冲能力和变化能力。可以连续运行，同时具备储存能力。 – 有通风过滤器（呼吸器），被监控的爆破片，顶空压力控制
•高温 •低温 •常温湍流
周期性杀菌
•纯蒸汽灭菌 •过热水灭菌
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生物制品车间WFI用点
器具清洗间
WFI (Hot)
GMP清洗机 洗瓶间 CIP站
WFI (Ambience)
消毒液配制间 质检室 缓冲液配制 培养基配制 纯化间、超滤间
原液配制 ……
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温度与能耗
1.如何实现低温或常温注射用水点？
designed capacity. Water for injections should be produced, stored and
distributed in a manner which prevents microbial growth, for example by constant circulation at a temperature above 70°C.
PQ Testing PQ测试
Traceability Matrix
OQ Testing OQ测试 IQ Testing IQ测试
Supplier Team 供应商团队
System Build 系统建设
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质量控制与文件系统腔
DQ文件
• • • • • • • • • • • • 设计文件的确认 系统基本生产参数的确认 配液系统管道仪表流程的确认 系统设备和组件清单的确认 仪表清单的确认 产品接触的物体材质和表面抛光的确认 系统排水能力的确认 控制系统硬件清单的确认 控制系统控制功能的确认 公用设施要求的确认 可清洗性的确认（CIP/SIP的确认） 偏差报告 • • • • • • • • • • • • • • •
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单点降温的设计
用点后降温，风险低 例如：洗瓶机/配液
Subloop设计，美观 例如：水池、配液等
Subloop模块化设计 便于安装，如：水池
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（2）热储存、冷却再加热系统
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（3）冷储存、冷循环系统
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（4）热储存、独立循环系统
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ISPE 指南4 水和蒸汽系统
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• • •
EU GMP
• Water treatment plants and distribution systems should be designed,
constructed and maintained so as to ensure a reliable source of water of an appropriate quality. They should not be operated beyond their
– 清洗和消毒的书面程序 – 标准操作规程
• 清洗和消毒的保有记录
• 对清洗程序进行验证 • 规定药品生产饮用水的最低质量标准
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FDA cGMP
• 关键要求：
– – – – – – – – – – 要求死角最少 要求注射用水回路的用户点处无过滤器 多数注射用水分配系统管道材质为316L不锈钢 双壳式换热器或者压差监测 要求储罐用通风过滤器（呼吸器） 管道坡度要求 使用卫生级密封泵 静止保存时24小时内使用 最终冲洗用水质量达到注射用水标准 未添加挥发性蒸汽
• 对系统进行周期性维护 除锈和钝化，增加系统运 行寿命；避免因红锈导致 的停产或改造；推荐除锈 与钝化周期为 1~2 年/次。
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除锈流程
施工 流程
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注射用水循环泵泵腔
除锈前
除锈后
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GAMP5要求的文件腔
GAMP5的重要文件
1.Quality & Project Plan (QPP)项目质量控制计划 2.Code Review代码审核
0.25EU/ml
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药典指标
项目 中国药典 2010年版 EP 7.0 欧盟药典 7.0版 USP 34 美国药典34版
制备方法 性状 PH/酸碱度 氨 不挥发物 硝酸盐 亚硝酸盐 重金属 铝盐 易氧化物 总有机炭 电导率 细菌内毒素 微生物限度
注射用水的原水必须为饮用水 注射用水通过符合官方标准的饮 注射用水为纯化水经蒸馏所得的 ；无任何外源性添加物；采用 用水制备，或者通过纯化水蒸馏 水 适当的工艺制备（如蒸馏法或 制备 纯化法），制备法需得到验证
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蒸馏水机的选择（生物制品行业）
多效蒸馏水机
热压式蒸馏水机
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注射用水降温设计
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热储存、热循环系统 热储存、冷却再加热系统 冷储存、冷循环系统 热储存、独立循环系统
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3
4
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（1）热储存、热循环系统
单点降温设计
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单点降温的设计
•器具清洗间 •洁具间 •缓冲液配制 •培养基配制 •细胞培养 •纯化间 •原液配制 •……
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WHO GMP
• 水的储存&分配 • 微生物污染的控制技术
– 湍流 – 避免死角：<1.5倍管路直径 – 热消毒：> 70℃ – 化学试剂消毒，例如臭氧，用水前要去除
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核心指标
电导
TOC
微生物
内毒素
1.3us/cm @25℃
1.1us/cm @20℃
500ppb
0.1CFU/ml
IQ文件
文件的确认 安全的确认 系统布局和流程（P&ID）的确认 设备和组件清单的确认 仪表清单和仪表校准的确认 产品接触的物体材质和表面抛光的确认 焊接质量的确认 系统排水能力的确认 系统试压的确认 系统酸洗和钝化的确认 控制系统硬件清单的检查 控制系统软件配置的检查 公用设施的确认 润滑剂的确认 偏差报告 • • • • • • • •
3.Functional Design Specification (FDS)功能设计说明
4.Risk Assessment (RA)风险评估 5.Hardware Design Specification (HDS)硬件设计说明
6.Software Design Specification (SDS)软件设计说明
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（1）热储存，热循环模式（不工作模式）
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（2）热储存，冷循环模式（工作模式）
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案例：（分配模块）
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红锈：注射用水的烦恼！
系统生锈的位置
•离心泵腔内部 •聚四氟乙烯垫圈 •隔膜阀膜片 •罐体与换热器内壁 •喷淋器内表面 •焊接受热部分
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红锈：注射用水的烦恼！ 除锈钝化机制：
高温制备/常温制备； 单点独立降温
全管网系统降温
2.如何控制能耗？
高温储存/低温储存/常温储存 高温循环/低温循环/常温循环
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制备工艺的选择
项目
中国药典
欧盟药典
美国药典
制备 方法
注射用水的原水必须为饮 注射用水通过符合 注射用水为纯 用水；无任何外源性添加 官方标准的饮用水 化水经蒸馏所 物；采用适当的工艺制备 制备，或者通过纯 得的水 （如蒸馏法或纯化法）， 化水蒸馏制备 制备法需得到验证
注射用水系统的风险评 估、验证与节能
- 生物制品车间专题培训
张功臣
目录
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生物制品的注射用水特性 注射用水系统的风险评估 注射用水系统的环保节能
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注射用水系统的验证要求
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制药用水特性要求
水是生物技术和制药过程的重要原料
培养-----约90％ 分离纯化-----约30－＞100％ 水溶液制剂-----约80－98％ 洗涤过程-----约＞100％
使用点阀门管径<=DN25，卡接方式不能满足GMP死角要求（L< 3D ）
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零死角T阀的取样
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注射用水的风险评估
• Water for injections should be produced, stored and distributed in a manner which prevents microbial growth, for example by constant circulation at a temperature above 70°C. • 注射用水的生产、贮存和分配方式应能 防止微生物生长 ，例如， 在70℃以上保持循环。 措施 微生物控制 注射用水
细菌、霉菌和酵母菌总数 好氧菌总数≤10CFU/100ml ≤10CFU/100ml
注射用水系统组成与功能
制备单元：连续稳定地将 原水“净化”成符合药典 要求的注射用水。
储存与分配管网单元：以一定缓 冲能力，将注射用水输送到所需 的工艺岗位，满足其流量、压力 和温度等需求，并维持水质符合 药典要求。
无色澄明液体、无臭、无味 pH 5.0～7.0 ≤0.2 μg/ml ≤1mg/100ml ≤0.06 μg/ml ≤0.02 μg/ml ≤0.1 μg/ml ----------≤0.5 mg/l 符合规定 （三步法测定） <0.25 EU/ml ≤0.1 μg/ml 最高10 ppb 用于生产渗析液时需控制此项目 -----≤0.5 mg/l 符合规定 （三步法测定） <0.25 IU/ml 无色澄明液体 ---------------≤0.2 μg/ml --------------------------------------------≤0.5 mg/l 符合规定 （三步法测定） 0.25E.U./ml 菌落总数≤10CFU/100ml 14/47
制备单元
存储单元
分配单元
用点管网单元
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设计理念
质量源于设计
Quality by Design
防止微生物繁殖
Prevent microbial growth
核心
防止颗粒物污染
Prevent particles pollution
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使用点的死角控制
Good
注射用水 阀门选择
Excellent
水参与了整个工艺过程
原料生产 分离纯化 成品制备
洗涤过程
清洗过程
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单克隆抗体典型生产流程
细胞库 阴离子 交换层析 阳离子 交换层析 病毒去除 过滤
种子培养
Protein A 亲和层析
扩大培养
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
澄清
UF/DF
生产培养
离心收获
灌装
Brian Kelley,2009 ,1(5): 443–452.
7.Factory Acceptance Test (FAT)工厂验收测试 8.Site Acceptance Test (SAT)现场验收测试
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验证文件腔
Quality Plan/ Validation Protocol 质量计划/验证方案
User Requirements Specifications 用户需求说明 Functional Specifications 功能说明 Design Specifications 设计规范 Validation Team验证团队 Traceability Matrix 可追溯矩阵 Validation report 验证报告
第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的 质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。 第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保 制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。 第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀； 储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应 当避免死角、盲管。 第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的 滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。 第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。 第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒， 并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按 照操作规程处理。