第九章致畸作用
第九章 致畸作用
第九章致畸作用致畸作用是指对胚胎、胎儿或其后代造成的基因突变或畸形影响。
许多物理、化学或生物学因素会对胚胎发育产生危害，导致致畸作用。
本文将介绍致畸作用的定义、影响及预防措施。
1. 定义致畸作用是指在胚胎、胎儿或其后代发育过程中,由某些化学、生物或物理因素引起的染色体畸变、基因突变、产生畸形或影响机体正常发育功能的一种损害。
2. 影响致畸作用可能会导致严重后果，包括：2.1 基因突变或损伤基因突变是指DNA的结构或序列发生变化，导致基因功能异常或消失。
一些因素如X射线和化学物质都可能导致基因突变，有些基因突变可能带来慢性疾病或癌症等严重后果。
2.2 染色体畸变染色体畸变是指染色体结构或数量异常，可能导致阳性染色体畸形，自身免疫疾病等后果。
2.3 影响胚胎发育一些物理或化学物质可能导致胚胎发育异常，如严重的神经管缺陷、心脏病等先天性病变。
3. 预防措施为了预防致畸作用，必须采取一些措施来避免因素的致害作用，包括：3.1 避免化学物质尽量避免接触有毒有害的化学物质，特别是毒性较强或它们能形成危险代谢产物的物质。
3.2 科学合理用药孕期切忌随意用药，必须经过医生指导，科学合理用药。
3.3 保持良好的卫生习惯经常洗手并保持良好的卫生习惯，可以降低感染和接触有害物质的几率。
3.4 定期体检定期检查、筛查并随访高危孕妇以及有遗传疾病家族史的群众，可以及早发现异常情况并制定有效措施。
致畸作用严重影响胎儿或其后代的正常发育，预防致畸作用至关重要。
减少接触有害物质，科学合理用药，保持良好的卫生习惯，定期进行体检是预防致畸作用的有效措施。
第9章 发育毒性和致畸作用4.24
三、发育毒理学
孕妇吸烟也引起不良妊娠结局，包括流产、围生期死 亡、婴儿猝死综合征等。
可卡因暴露也可引起多种不良发育效应，如胎盘早期 剥离、早产和流产、小脑畸形等
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三、发育毒理学
上述事件让人们认识到生物、物理、化学和不良生活 嗜好都可引起人类畸形。
1966年，FDA提出三段生殖毒性试验指南，包括对致 畸等发育毒性的评价。
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一、基本概念
5. 出生缺陷 (birth defect)：指婴儿出生前即已形成的发育 障碍，包括畸形和功能缺陷。与营养缺乏和环境有害 因子有关的出生缺陷：
1935年，Hale报道维生素A缺乏可诱导母猪产下突眼和 腭裂的畸形后代。
后来，发现氮芥、锥蓝、激素、抗代谢药、烷化剂和 缺氧等，均可引起哺乳动物畸形。
1940年澳大利亚风疹大流行，次年流行婴儿先天性白 内障、耳聋、智力不全、先天性心脏病
1945年广岛长崎原子弹爆炸，受辐射儿童出现小头畸 形、智力低下，一年内死亡率25%
1962: FDA inspector Frances Oldham Kelsey receives an award from President John F. Kennedy for blocking sale of Thalidomide in the United States
梅里尔公司在申请前研究过 “反应停”对怀孕大鼠和孕妇 的影响，但没有出现畸形大 鼠和畸形儿。
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第二节 发育毒性与致畸性
36
一、基本概念
1. 畸形 (malformation) 畸形：指发育生物体解剖学上的形态结构的缺陷。分为严重
畸形 (major) 和轻微 (minor) 畸形。前者对外观、生理功能和 (或) 寿命有明显影响，后者则只有轻微影响。 致畸物或致畸原 (teratogen)：能引起畸形的环境因子。 致畸性 (teratogenic effect or teratogenesis) 和致畸作用 (teratogenicity)：致畸物引起畸形的过程和能力。
发育毒性和致畸作用ppt课件
裂、隐睾症、低出生体重。
6、不良妊娠结局（adverse pregnancy outcomes）：妊娠后不能 产生外观和功能正常的子代。包括所有的不良结果(如流 产、死胎、死产、宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴 幼儿期死亡等)。
• 功能缺陷：胎儿的生理、生化、代谢、免疫、神经活动及 行为的缺陷或异常。
• 发育生物体死亡：由于外来化合物的作用，在胚胎或胎儿 发育期间对胚胎或胎儿产生损害，并致其死亡，具体表现 为自然流产、死产，死胎率增加。
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5、出生缺陷（birth defect） ：指婴儿出生前即已形成的发育 障碍。 包括：畸形和功能缺陷。
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6
先天性水俣病患者
甲基汞侵入脑神经细胞而引起 的一种综合性疾病
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7
反应停(thalidomide)事件
孕妇的理想选择？ ➢ 1953年，联邦德国一家名为Chemie Gruenenthal的制
药公司研究人员发现， 反应停（沙立度胺）具有一定的镇 静安眠作用，而且 对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。 ➢ 1957年10月1日该公司将反应停正式推 向市场。
第九章 发育毒性与致畸作用
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1
第一节 概 述
畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（十九世纪） 发育毒理学（二十世纪）
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2
• Teratology (畸胎学) 来自于希腊语monster (怪胎) ， 即 teras (畸胎) 。
• 1651年，William Harvey提出发育障碍学说：畸形 起因于器官或结构的不完全发育。
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第九章 发育毒性与致畸作用
发 育 毒 性 及 其 评 定
致畸作用机理
Wilsom(1977)提出了畸形发生的9种机制， Wilsom(1977)提出了畸形发生的9种机制， 提出了畸形发生的 包括突变 染色体断裂、有丝分裂改变、 突变、 包括突变、染色体断裂、有丝分裂改变、改 变核酸完整性或功能、减少前体或底物的补 变核酸完整性或功能、 减少能源支持、改变膜特性、 给、减少能源支持、改变膜特性、渗透压不 平衡和酶抑制作用。 平衡和酶抑制作用。近年来在分子水平的研 究有很大的进展， 究有很大的进展，虽然胚胎有代偿机制弥补 外源性化学物的影响，但是， 外源性化学物的影响，但是，是否产生畸形 依赖于在致病过程中的每个步骤在损伤和修 复之间的平衡。 复之间的平衡。
畸形检查只限活产胎仔。 畸形检查只限活产胎仔。
发 育 毒 性 及 其 评 定
外源化学物发育毒性的评价
结果评定
活产幼仔平均畸形出现数:即根据出现的畸形总数， 活产幼仔平均畸形出现数:即根据出现的畸形总数， 计算每个活产幼仔出现的畸形平均数。 计算每个活产幼仔出现的畸形平均数。
畸形出现率: 畸形出现率:即作为畸胎的幼仔在活产幼仔总数中所 占的百分率。 占的百分率。
致畸作用的毒理学特点
器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感 剂量与效应关系较为复杂 剂量效应关系复杂的表现及原因 致畸作用的剂量反应曲线较为陡峭 致畸作用最大无作用剂量问题尚有不同意见
发 育 毒 性 及 其 评 定
致畸作用的毒理学特点
物种差异以及个体差异在致畸作用中较为明显 在不同动物并不一定都具有致畸作用，引起畸 形的类型也不一致。 种间差异即同一物种中不同品系之间存在的差 异，在致畸作用中也极明显。
发 育 毒 性 及 其 评 定
第九章 发育毒性与致畸作用
100
同 窝 胎 仔 反 应 率 ％
0
生长迟缓 结构畸形 胚胎死 亡
特点：在远低于胚胎致死 剂量下即可出现致畸，甚 至全窝致畸，及生长迟缓，
当剂量增加到远超过全窝
胚胎毒性剂量→→
畸形时才出现胚胎死亡， 此剂量下常伴有明显的母 体毒性。
3．具有胚胎毒性，但没有致畸性模式。
常见氯霉素，甲砜霉素。
特点：生长迟缓首
1．常见模式：细胞毒性致畸物，包括烷化剂、抗癌药、 致突变物。 特点：低剂量时，正 常胎、生长迟缓和结 构畸形同时存在；当 剂量增加时，胚胎死 亡占优势，可能出现 全窝胚胎死亡。
100
同 窝 胎 仔 反 应 率 ％
0
胚胎死亡
生长迟缓 结构畸形
胚胎毒性剂量→→
2．受试物有高度的致畸作用模式，较少见。 常见反应停、天然和合成的糖皮质激素及除草剂。
6.不良妊娠结局 （adverse pregnancy outcomes）
妊娠后不能产生外观和功能正常的子代。 包括所有的不良结果，如流产、死胎、死产、宫
内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴幼儿期死亡等。
案例分析讨论
橙剂成分：有机氯杀虫剂2,4-D和2,4,5-T混合物，另外还 含有四氯二苯二噁英 （TCDD）。 TCDD是一种高残留、高生物浓缩和高生物毒性的物质。 研究表明，在橙剂喷洒地区越南百姓的血液中， TCDD 的含量比没有受到橙剂污染地区高出135倍，个别地区甚至 超出200倍。 动物实验和流行病学研究已证实， TCDD可导致胎体畸 形、发育迟缓、死亡率增高、功能缺陷，并能引起孕妇胎盘 重量减轻。 因此，橙剂导致了越南人畸胎率、流产率等发育毒性表 现增加。
（target indows）
（2）敏感期交叉重叠。 同一天染毒引起多个
致畸作用
理论发展
理论发展
20世纪60年代以前，化学物质的致畸作用未被人们注意。60年代初，西欧一些国家和日本突然出现不少畸 形新生儿。截至1962年，这些国家出生的畸形新生儿超过万名。后经流行病学调查证实，主要是孕妇在怀孕后第 30天到50天期间，服用镇静剂“反应停”（化学名α-苯肽戊二酰亚胺，又称塞利多米）所致。于是许多国家对 一些药物、食品添加剂、农药等农用化学品以及工业化学品，进行了各种致畸作用的研究，并规定上述化学品应 经过致畸试验，方可正式使用。中国自70年代起也开始了对农药、食品添加剂、防腐剂和各种环境污染物的致畸 研究，并把致畸试验列为农药和食品添加剂毒性试验的内容之一。
常见致畸物质
常见致畸物质
业已肯定环境污染物中甲基汞对人有致畸作用。从动物实验中发现，有致畸作用的还有四氯代二苯并二噁英、 西维因、敌枯双、艾氏剂、五氯酚钠和脒
畸胎学（teratology）是研究胚胎、胎儿和未成熟个体发育异常的原因、机理和表现的科学。广义的畸形 也包括生物化学的、生理功能的和精神行为的发育缺陷。遗传因素和环境因素可引起畸形，在多数情况下，畸胎 是这两类因素综合作用的结果。
机理
机理
致畸作用，亦称致畸性。致畸物经胎盘作用于胚胎使胎儿出现先天性畸形的现象。作用机理尚未完全清楚。 目前一般认为与下列情况有关：(1)突变引起胚胎发育异常而致先天性畸形；(2)核酸合成过程受阻，使某些细胞 分裂发生障碍影响胚胎的正常形成而出现的畸形冒(3)细胞死亡和增殖受抑制，使某些组织变性、坏死，导致某 些器官的畸形；(4)胚胎组织发育过程的不协调，造成各细胞和组织之间在时间和空间关系上发生紊乱，导致特 定组织、器官系统的异常；(5)生物合成物质或基质缺乏导致胎儿畸形。如偶氮染料可使胎盘转运不良，胎儿缺 乏营养而致畸。
第九章 发育毒性与致畸作用
围生期和出生后的发育期
一些功能方面的缺陷出生时不易发现，需要出 生后继续观察，研究较多的是
发育免疫毒性 神经行为发育异常 儿童期肿瘤
胎龄满28周至 出生后7天。是 生命周期中最 为脆弱的时期
有研究表明，围生期是一生中对致癌物 最敏感的时期：细胞增殖快、药物代谢 酶发育不全、免疫监视能力低…
畸形与变异
在胚胎或胎儿出现器官形态结构异常称为畸形。
机体的形态结构或生理功能，在同一物种的子代与亲代 之间或子代的个体之间，有时出现不完全相同的现象，
即为变异。
◆变异是小的或次要的结构改变
内脏易位
肋骨数目多于或少于正常
◆一般认为变异不影响正常生理功能， 更不危及生命
◆但在动物致畸试验中，如果某种变异 出现较多，并呈现一定剂量-效关系，应 引起注意
大鼠胚胎各器官的特殊敏感期
胎儿发育过程中对发育缺陷的敏感期
同一剂量的一种致畸物在敏感期中与胚胎接 触，可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同 的畸形 如将大量维生素A在受精后第8天给予大鼠， 主要出现骨骼畸形；如在第12天给予，则诱 发腭裂
不同器官致畸高峰时间不同，在器 官形成期中不同时间给予致畸物会 诱发不同器官畸形。
受精
─────→ 胚胎学
胎儿成熟娩出
出生后继续发育
人体发生学
只有不到半数的受孕能生产完全正常的健康 婴儿 着床前丢失 着床后流产或死胎（31%） 出生缺陷（2-7%）
人胚发育的三个阶段:
பைடு நூலகம்
胚前期: 受精 →第2周末
受精卵形成到二胚层 胚盘出现。 细胞迅速增殖分化， 形成各种器官、系统 原基，演变为雏形胎 儿。 器官、系统发育增殖， 出现功能活动。胎儿 逐渐长大至成熟娩出。
发育毒性与致畸作用
2.基因突变与染色体畸变
3.损伤细胞和分子水平的翻译-干扰核酸 功能和有丝分裂 4.细胞凋亡
5.干扰细胞-细胞交互作用
6.通过胎盘毒性引起发育毒性 7.干扰母体稳态：缺氧或营养缺乏
8.内分泌干扰作用
9.干扰酶的活性
第四节 发育毒性和致畸作用试验与 评价
①环境流行病学资料； ②控制下的临床研究； ③动物毒性试验； ④体外试验。
发育毒性四大类表现中死亡、畸形、生 长迟缓易判断，功能不全研究相对较少， 因为往往出现较迟，较难检查出，常被 忽视。
发育阶段 着床前期 胚胎期
毒性作用重要表现 胚胎死亡 畸形、胚胎死亡
胎儿期
生长迟缓、功能不全、胎儿 死亡，经胎盘致癌
生长迟缓，神经系统、免疫 系统、内分泌系统功能不 全，儿童期肿瘤
疱疹病毒I和II 高热 风湿病和先天性心脏 传导阻滞 委内瑞拉马脑炎病毒 Virilizing肿瘤
苯丙酮尿症和Sjogren`s综合征 香豆素（抗凝剂）
3,5,5-三甲基-2,4-
可能的人类致畸物
酰胺咪嗪 香烟 秋水仙素 双疏仑（戒酒疏） 维生素A（大剂量）
铅
普萘米东
新生儿期
三、母体毒性与发育毒性
（一）母体因素对发育毒性的影响
母体毒性（maternal toxicity）是 指化学毒物对孕母产生的损伤作 用．表现为增重减慢、功能异常、临 床症状，甚至死亡。
1.遗传学：孕母的遗传结构已知是孕 体发育结果的一个决定因素。
2.疾病
3.营养：营养缺乏对妊娠有不利的影响。
09-致畸作用的研究方法081215
最高剂量的要求达到“最小致胚胎死亡剂量”，但不引起
母体明显中毒、流产和胚胎大量死亡。最低剂量应不出现畸 形。设计 3-4个剂量组。同时，要求设立阴性对照组和阳性
对照组。
③受试动物的处理
动物交配与母鼠受精的确定： 阴道涂片检查精虫 阴拴的检查 ④给药途径
⑤给药时间，应在
全易感期即器官形成期。
⑥孕鼠处死及胎子畸形的检查
与流行病学结合，流行病学与动物试验结合等。
(二)实验性致畸作用的研究方法 体外试验(in vitro)是近来发展很快的毒理学领域，其基本
方法是将细胞和器官、胚胎在体外的条件下进行培养并与受
试物接触，观察细胞、器官或胚胎的改变，以了解受试物是 否具有致畸作用。
由于胚胎发育及母体－胚胎的相互作用非常复杂，一个理 想的测试系统为：数据容易获得、有明确的和能够定量的检 测终点、能模拟体内胚胎发育过程。 较为理想的模型 1.再生组织的试验，利用无脊椎动物水螅的高度再生能力。
致畸（发育毒性）作用机制
1. 基因突变与染色体畸变 2. 干扰基因表达 3. 细胞损伤与死亡 4. 干扰细胞-细胞交互作用 5. 通过胎盘毒性引起发育毒性 6. 干扰母体稳态 7. 内分泌干扰作用
内分泌干扰作用
环境内分泌干扰物（Environmental Endocr内分泌调节剂 外源性雌激素 环境内分泌干扰化学物质 环境内分泌干扰化学剂
Tyrode’s液，大鼠血清)，37℃，5-20％O2，5％CO2，培养2448小时。通过生存力(胚胎一般外观、心跳与循环有无等)、 生长情况(总蛋白质含量、DNA量)、形态发生(Brown计分法)
等了解胚胎存活情况。
全胚胎培养（在评价和筛选化合物胚胎毒性）的特点:
1.胚胎胎龄的控制，它是获得处于器官发生期的胚胎，克服
第九章 发育毒性与致畸作用
第九章发育毒性与致畸作用(答案仅供参考)一、名词解释1.发育毒理学：指研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。
2.致畸带：指从NOAEL到胚胎死亡剂量之间的剂量范围。
致畸带越宽的致畸物，致畸危险性越大。
3.致畸物：是指能产生致畸作用的环境因素，可分为化学性、物理性（如放射线）和生物性（如某些病毒）物质。
4.发育毒性：指出生前经父体和母体接触外源性理化因素,引起的在子代到达成体之前内出现的有害作用，包括：结构畸形、生长迟缓、功能障碍及死亡。
二、选择题1. 对于一些新产品或化学毒物，预测其发育毒性首先要靠CA. 环境流行病学资料B. 控制下的临床研究C. 动物毒性试验D. 人群试验2. 致畸试验在C期处死动物，可准确观察受试物的致畸作用A. 孕前期B. 孕中期C. 孕后期和产前D. 产后3. 一般，发育毒性试验最常用动物是 AA. 大鼠B. 小鼠C. 家兔D. 犬4. 围产期毒性试验除B均为其应观察的指标。
A. 出生存活率B. 死胎数C. 出牙D. 张耳5. 发育毒性表现中D常被忽视？A. 死亡B. 畸形C. 生长迟缓D. 功能不全6. 以下D不是体外试验A. 大鼠胚胎培养B. 胚胎细胞微团培养C. 生精细胞与间质细胞共培养D. 蓄积试验8. 致畸作用的敏感期是BA. 着床期B. 器官形成期C. 胎儿期D. 胚泡形成期9. 致畸作用的毒理学特点是 AA. 有致畸敏感期，剂量-反应关系曲线陡峭，物种差异明显B. 无致畸敏感期，剂量-反应关系曲线陡峭，物种差异明显C. 有致畸敏感期，剂量-反应关系曲线平缓，物种差异明显D. 无致畸敏感期，剂量-反应关系曲线平缓，物种差异明显10. Teratogenesis may be caused by all the following mechanisms EXCEPT CA. alterations in DNA caused by ionizing radiation.B. chromosomal abnormalities caused by advancing maternal age.C. alterations in RNA caused by ionizing radiation.D. nutritional deficiencies.11. All the following statements are correct EXCEPT CA. Exposure to teratogens during the period from fertilization to implantation generally results in prenatal death.B. Exposure to teratogens during the period of organogenesis typically results in major morphologic abnormalities.C. Exposure to teratogens during the fetal period typically results in life-threatening morphologic abnormalities.D. Exposure to teratogens during the fetal period typically results in physiologic defects.三、简答题1. 简述发育毒作用表现？答案要点：发育生物体死亡、生长改变、结构异常和功能缺陷2. 简述发育各阶段毒作用的特点。
毒理学自学材料之第九章-致畸
1
第一节 第二节 第三节 第四节
概述 发育毒性与致畸性 致畸（发育毒性）作用机制 发育毒性和致畸作用试验与评价
2
第一节 概
述
一、发育毒理学（deve1opmenta1 toxico1ogy）
研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发 育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因 素和毒物动力学等。
7
孕期吸烟可能引起不良妊娠结 局，多指（趾）、并指（趾）和无指 （趾）是最普遍的畸形。 吸烟越多，发生畸形的危险越高。 每天吸10支，婴儿带有手指或脚 趾畸形的危险增加29％。 每天吸11-20支，婴儿畸形的危险 增加38％。 每天吸21支以上，婴儿畸形的危 险增加78％。
8
孕妇体内缺乏叶酸， 导致神经管畸形 神经管就是胎儿的中枢神 经系统。 神经管畸形指主要包括无 脑畸形和脊柱裂在内的中 枢神经系统发育畸形。 根据国家卫生部推荐的小剂 量叶酸（每片含叶酸0.4毫 克）预防神经管畸形的要 求，具体应用的方法是：孕 前3个月服0 .4毫克/日，孕 后头3个月服0.8毫克/日。
能引起畸形的环境因子
（3） 致畸作用
致畸物引起畸形的过程
致畸性
致畸物引起畸形的特性
16
2．变异（variation）
同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之 间，有时出现不完全相同的现象，一般是小的或 次要的结构改变。 例如肋骨或椎骨数目多于或少于正常，某 些内脏易位也属于变异。一般认为变异不影 响正常生理功能，更不危及生命。
二、发育毒性作用的特点和影响因素
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影响因素
基因突变:小头畸形,肾上腺肥大、软骨 发育不全
遗传因素
染色体畸变:先天愚形,猫叫综合征
第九章 发育毒性与致畸作用hyn
第九章发育毒性与致畸作用第一节概述发育毒性(developmental toxicity)指出生前接触某些环境因子对从胚胎或胎仔发育到出生后青春期前的子代造成的有害作用，包括发育生物体死亡、结构异常、生长迟缓、功能缺陷。
◆发育毒理学（developmental toxicology）：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及其作用机制、发生原理、影响因素、毒物动力学及其评价的科学。
畸胎学（teratology）现代实验畸胎学（19世纪初）历史的教训☐1940年澳大利亚风疹大流行，次年流行婴儿先天性白内障、耳聋、智力不全、先天性心脏病☐1945年广岛长崎原子弹爆炸，受辐射儿童小头畸形、智力低下，一年内死亡率25%☐1960年反应停事件（thalidomide incident），欧洲出生8000多海豹畸形或海豹症（phocomelus）儿童☐1968年日本多氯联苯污染米糠油事件，孕妇出现死产、早产、¡°油症儿¡±☐1961~1970年美国在越战中使用落叶剂2,4,5-T（含TCDD），孕妇流产、产下小头和Down¡¯s综合征畸形儿☐1966~1972年美国孕妇服用己烯雌酚（diethylstilbestrol，DES），300多少女发生阴道癌反应停（沙利度胺）事件☐孕妇的理想选择？☐1953年，联邦德国一家名为Chemie Gruenenthal 的制药公司研究人员发现，反应停具有一定的镇静安眠作用，而且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。
☐1957.10.1该公司将反应停正式推向市场令人恐怖的副作用☐到1960年，欧洲医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升：四肢畸形（主要是双上肢短肢畸形）、腭裂、盲儿、聋哑儿、内脏畸形等☐截至1963年在世界各地，如西德、美国、荷兰和日本等国，由于服用该药物而诞生了12000多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。
第九章 发育毒性与致畸作用
第九章发育毒性与致畸作用掌握致畸试验的试验设计、程序、评价。
熟悉致畸作用的毒理学特点；致畸物的评价与分级；发育毒性体外试验。
了解致畸作用的机制。
重点：致畸试验的试验设计、程序、评价。
难点：致畸试验的试验设计。
教学提纲：1. 概述：（1）发育毒理学。
（2）从畸胎学到发育毒理学。
2．发育毒性与致畸性：（1）基本概念和发育毒性的终点。
（2）发育各阶段发育毒性作用的特点。
（3）母体毒性与发育毒性。
（4）发育毒性的剂量-反应模式和阈值的概念3．致畸（发育毒性）作用机制。
4．发育毒性和致畸作用试验与评价:（1）动物发育毒性试验。
（2）流行病学研究和人类的证据（3）发育毒性的替代试验。
概述发育毒理学（developmental toxicology）主要研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验，其中主要为致畸试验。
从畸胎学到发育毒理学外源化学物或其他环境因素与机体接触后，可以干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。
另外，哺乳动物的性激素对生殖发育过程也具有调节作用，正常的生殖发育必须在激素调节作用下完成。
所以外源化学物，一方面直接作用于生殖发育过程，同时又可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，发生间接的影响。
例如，男性的睾丸萎缩和各种形式的性机能减退，女性可出现痛经、月经紊乱，甚至闭经。
卵细胞的受精过程也可受到某些外源化学物的干扰，出现不孕症。
此外，神经系统对内分泌功能也有调节作用，因而也可间接影响性腺功能以及生殖发育过程，即通过下丘脑-垂体-睾丸轴或下丘脑-垂体-卵巢轴两条途径作用于生殖发育过程。
有些外源化学物与机体接触后，还可以引起各种类型的形态和结构的异常。
例如，正在发育中的精细胞可以出现形态畸形或数目变化，而畸形的精子往往也具有功能缺陷。
卵细胞受到外源化学物的损害作用后，可以出现死亡或影响其正常受精过程，有时即使能受精，也可能出现胚胎死亡，有些胚胎即使能存活，其正常发育也受到干扰，以致胎仔（儿）出现外观或功能异常。
川大公卫毒理学第九章 发育毒性与致畸作用
第九章发育毒性与致畸作用第一节、概述一、发育毒理学发育毒理学（deve1opmenta1 toxico1ogy）是研究发育生物体从受精、妊娠期、出生后、直到性成熟的发育过程中，接触导致异常发育的理化因素或环境条件后的毒物动力学，机制和结果的学科。
二、从畸胎学到发育毒理学发育毒理学是在畸胎学基础上发展起来的毒理学的相对年轻的分支学科，畸胎学，或出生结构缺陷的研究，作为一个描述性的科学在有文字之前就已存在。
第二节、发育毒性与致畸性在发育期间由于外源性理化因素的毒性而产生的改变，可以通过损伤功能和引起生长迟缓而使发育体长期存活，接触时期和接触程度的不同导致从次要的变异到大体畸形和死亡的不同表现。
一、基本概念和发育毒性的终点（一）、畸形（malformation）指出生前因素引起发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺陷。
对发育、生长、形态、生理功能、生育力和／或寿命可产生有害影响，可以存活也可能不能存活。
致畸性（teratogenicity）和致畸作用（teratogenic effect）均指在妊娠期（出生前）接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或作用。
致畸物（teratogen）指在妊娠期接触能引起子代畸形的理化因素。
二）、先天变形（congenital deformation）是指器官发生和表型发生时，由于内部因素和外部作用致使生长和发育的结构发生变形而影响到功能.如下颌、隔肌、指掌屈肌等的改变——局部（region）变形，而非器官畸形（三）、畸变（aberration）或变异（variation）是由遗传和遗传外因素控制的外观变化，或由于分化改变而引起的中途歧异（deviation）。
同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之间，有时出现不完全相同的现象，是小的或次要的结构改变。
如肋骨或椎骨数目多或少于正常，某些内脏易位。
变异不影响正常生理功能，更不危及生命。
但是在动物致畸试验中，如果某种变异出现较多，并呈一定剂量一效应关系，应该引起注意。
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概述
• 1966年美国FDA提出了三段生殖毒性试验 指南，包括对致畸等发育毒性的评价。
• 直到1986年美国环境保护局（EPA）提出 可疑发育毒物危险度评价指南，第一次明确 提出了对发育毒性的评价。
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概述
• 现在研究发现，正常生育率出乎意料地低！正常生育率只 有50 %左右。
4 24利亚 风疹病毒 • 1945年 日本 原子弹爆炸 • 1950年 日本 水俣病 • 1960-1962 欧洲 反应停 • 1968年 日本 米糠油 • 1969年 美国 乙烯雌酚 • 1970年 胎儿酒精综合症
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概述
• 20世纪60年代，反应停 事件
• 如免疫系统、中枢神经系统和生殖器官的功能异常 • 胎儿期外源化学物的不良作用主要表现为：全身生
长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。
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发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
• 一、发育各阶段发育毒性作用的特点
– 4、围生期和出生后的发育期 不同系统和器官 的形成与发育是不完全同步的。神经系统和生 殖系统等功能的完全成熟延伸至出生后的儿童 期、少年期、青春期。
发育毒性与致畸作用
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发育毒性与致畸作用
• 第一节：概述 • 第二节：发育毒性与致畸性 • 第三节：致畸（发育毒性）作用机制 • 第四节：发育毒性和致畸作用实验与评价
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概述
• 发育毒理学 (developmental toxicology) 是研究出生前暴露与环境有害因子导致异 常发育结局及有关的作用机制、发病原理、 影响因素和毒物动力学等的科学。
– 一般情况下，胚胎毒性是指孕体的死亡和生长发育迟 缓，不包括畸形。
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发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
• 一、发育各阶段发育毒性作用的特点
– 1、着床前期 又称分化前期，从受精时算起， 到完成着床之前；又可分为受精、卵裂、囊胚 形成 。
• 一般认为，此时很少发生特异的致畸效应，通常是 未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡死亡，称为着 床前丢失（preimplantation loss）。
• 妊娠期或围生期接触某些外源化学物，会严重影响 出生后T细胞、B细胞和吞噬细胞的发育、迁移、归 巢和功能。可能暂时或永久地损伤机体免疫系统。
• 许多化学物具有发育神经毒性，表现为对感觉、运 动、自主和认知的影响。
• 围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。
• 发育毒理学是在畸胎学基础上发展起来的 现代毒理学分支学科。
• 畸胎学、结构缺陷
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概述
• William Harvey于1651年提出发育障碍学 说。
• 现代实验畸胎学开始于十九世纪初，发现 作用时间在决定畸形类型方面比损伤的性 质更重要。
• 1935年，Hale第一次报道，维生素A缺乏 诱导哺乳动物母猪产下包括突眼和颚裂的 畸形后代。
是肿瘤和心血管疾病的8倍和5倍。
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发育毒性与致畸性一、 基本概念
• 畸形与变异 – 在胚胎或胎儿出现器官形态结构异常称为畸形。 – 机体的形态结构或生理功能，在同一物种的子 代与亲代之间或子代的个体之间，有时出现不 完全相同的现象，即为变异。
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发育毒性与致畸性一、 基本概念
– 着床后的丢失（流产和死胎）估计为31 %； – 自发单一畸形的比率相当小，大约<10‰， – 严重畸形总率在出生时约有2～3 %，到1岁时约6～7 %。 – 较小的出生缺陷有14 %； – 低出生体重7 %； – l岁之前婴儿死亡率1.4 %； – 神经功能异常占16～17 % – 先天畸形占围生期死亡原因的第二、第三位。先天缺陷致寿命缩短
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发育毒性与致畸性一、 基本概念
• 发育毒性(developmental toxicity)：指出生前经 父体和(或)母体接触外源性理化因素引起的在子 代到达成体之前出现的有害作用。具体表现可分 为:
– 发育生物体死亡
– 生长改变
– 结构异常：即畸形。
– 功能缺陷。
• 出生缺陷（birth defect）是指婴儿出生前即已形 成的发育障碍，包括形态结构异常（畸形）和功 能缺陷。
• 器官形成期特别容易感受致畸物的作用而诱发器官 结构的缺陷
• 不同器官的敏感期有不同步性和重叠性（时间靶窗）
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发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
• 一、发育各阶段发育毒性作用的特点
– 3、胎儿期 器官形成结束（以硬腭闭合为标志 ）后即进入胎儿期（人类从d56～d58起），直 到分娩。胎儿期以组织分化，生长和生理学的 成熟为基本特色，这一过程一般在器官形成完 成之前就开始并持续到出生后的生长期。
• 畸胎、致畸物和致畸性 – 畸胎(terate)：具有畸形的胚胎或胎仔。 – 致畸物或致畸原(teratogen)：凡在一定剂量下， 能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干 扰，使子代出生后具有畸形的化合物。 – 致畸性（teratogenicity）和致畸作用 （teratogenic effect）：均指在妊娠期（出生 前）接触外源性理化因素引起后代结构畸形的 特性或作用。
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发育毒性与致畸性一、 基本概念
• 胚胎毒性
– 胚体毒性（embryo toxicity）通常指外源性理化因素 造成的孕体着床前后直到器官形成期结束的所有的毒 性；
– 胎体毒性（fetoxicity）指器官形成期结束后的因素引 发的任何毒性表现；
– 在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胚体与胎 体，所以往往使用胚胎毒性。
• 也有着床前期接触毒物导致胎儿畸形的例子。
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发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
• 一、发育各阶段发育毒性作用的特点
– 2、器官形成期 又称致畸敏感期，着床后孕体 即进入器官形成期，直到硬腭闭合。
• 器官形成的迅速变化需要细胞增殖，细胞移动，细 胞与细胞交互作用和形态发生的组织改造