发育毒性及致畸作用机制和实验
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卫生毒理学发育毒性与致畸作用
外源化学物对生殖的过程的损害作用可以表
毒 现为性淡漠，性无能或各种形式的性功能减退。
性 雌性可出现排卵规律改变，月经失调或失经，
及 卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能力的
其 降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎缩或 评 定 坏死，精子数目减少。
生殖毒性的评价
生 殖
➢
外源化学物对生殖过程作用的评定主要通过生
述 ➢ 外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广
泛和深远
术语基本概念
概 述
➢ 生殖毒理学(reproductive toxicology)主要 研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、 胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用 及其评定，评定方法即为生殖毒性试验。
➢ 发育毒理学(developmental toxicology)主要 研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出 生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发 育毒性试验，其中主要为致畸试验。
问题
1、生殖毒性和发育毒性的概念是什么？ 2、生殖毒性的评定指标是什么？
外源化学物对生殖发育的影响
➢ 干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。
概 ➢ 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，
发生间接的影响。
述 ➢ 神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下 丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条 途径作用于生殖发育过程 。
外源化学物对生殖发育损害作用的特点
概 ➢ 生殖发育过程较机体其他系统更为敏感
毒 殖毒性试验来进行。
性 ➢ 生殖毒性试验可以全面反映外源化学物对性腺
及 其
功能、发情周期、交配行为、受孕、妊娠过程、
评 分娩、授乳以及幼仔断乳后生长发育可能发生
发育毒性与致畸作用
母体发热，中枢神经系统畸形
营养：叶酸，
应激：噪声，发育毒性 对胎盘的毒性：
29
（二）母体毒性与发育毒性的关系 1、有发育毒性，无母体毒性
2、同时有发育毒性、母体毒性
3、有母体毒性，无发育毒性
4 、一定剂量下，既无母体毒性，
也无发育毒性
30
四、父源性发育毒性 母体因素
发育毒性
父源因素
遗传缺陷
年龄因素
机体在不同水平保障胚胎正常发育 遗传物质 基因表达 胎盘功能
细胞增殖分化 细胞-细胞交互作用
母体稳态
35
一、基因突变与染色体畸变
致突变物具有潜在致畸性
丙烯醛
蛋白质 环磷酰胺 DNA
露眼、腭裂、小 颌畸形、脐疝
脑积水 尾部和肢体缺陷
磷酰胺氮芥
二、干扰基因表达
表观遗传学改变：不损伤DNA
36
三、细胞损伤与死亡
外界暴露（职业环境暴露、
烟酒、药物等）
31
（一）父源性发育毒性的主要表现 1、自然流产或出生缺陷：金属、有机溶剂等 2、儿童肿瘤：杀虫剂、油漆、核辐射 3、男女出生比例失调：Y染色体脆弱 （二）父源性因素和发育毒性的关系 环境因子 精子异常
发育毒物
父亲职业
精液
受精卵
家庭环境污染
32
遗传缺陷治疗进展 美国学者从皮肤细胞 培育出精子细胞 从 3 名先天 Y 染色体 AZF 基因缺失而不孕的男子 身上采集皮肤纤维母细胞改造，转换成诱导多 能干细胞 (induced pluripotent stem, iPS) 。
24
4、发育毒性 出生前后接触有害因素，子代个体发育为成 体之前诱发的任何有害影响。 主要表现为：发育生物体死亡、生长改变、 结构异常、功能缺陷
营养：叶酸，
应激：噪声，发育毒性 对胎盘的毒性：
29
（二）母体毒性与发育毒性的关系 1、有发育毒性，无母体毒性
2、同时有发育毒性、母体毒性
3、有母体毒性，无发育毒性
4 、一定剂量下，既无母体毒性，
也无发育毒性
30
四、父源性发育毒性 母体因素
发育毒性
父源因素
遗传缺陷
年龄因素
机体在不同水平保障胚胎正常发育 遗传物质 基因表达 胎盘功能
细胞增殖分化 细胞-细胞交互作用
母体稳态
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一、基因突变与染色体畸变
致突变物具有潜在致畸性
丙烯醛
蛋白质 环磷酰胺 DNA
露眼、腭裂、小 颌畸形、脐疝
脑积水 尾部和肢体缺陷
磷酰胺氮芥
二、干扰基因表达
表观遗传学改变：不损伤DNA
36
三、细胞损伤与死亡
外界暴露（职业环境暴露、
烟酒、药物等）
31
（一）父源性发育毒性的主要表现 1、自然流产或出生缺陷：金属、有机溶剂等 2、儿童肿瘤：杀虫剂、油漆、核辐射 3、男女出生比例失调：Y染色体脆弱 （二）父源性因素和发育毒性的关系 环境因子 精子异常
发育毒物
父亲职业
精液
受精卵
家庭环境污染
32
遗传缺陷治疗进展 美国学者从皮肤细胞 培育出精子细胞 从 3 名先天 Y 染色体 AZF 基因缺失而不孕的男子 身上采集皮肤纤维母细胞改造，转换成诱导多 能干细胞 (induced pluripotent stem, iPS) 。
24
4、发育毒性 出生前后接触有害因素，子代个体发育为成 体之前诱发的任何有害影响。 主要表现为：发育生物体死亡、生长改变、 结构异常、功能缺陷
10第九章 致畸10-2
思考题
• 发育毒性的主要表现。
• 生殖与发育毒性的关系？
• 影响化学致畸作用的因素？ • 什么是致畸物？举例说明其作用机制。 • 三阶段动物发育毒性试验？ • 酒精、香烟、咖啡等是孕妇常见的嗜好品，选择其中的一 种进行发育毒性评价，模拟设计相应的发育评价实验，以 描述－机制－管理毒理学为主线撰写评价报告，并提出你
第九章
发育毒性与致畸作用
（Developmental Toxicity and Teratogenesis）
第三节
致畸（发育毒性）作用机制
基因突变与染色体畸变：环磷酰胺-DNA断裂
干扰基因表达：己烯雌酚-DNA甲基化 细胞损伤与死亡：高温、电离辐射
干扰细胞－细胞交互作用：杀鼠灵-抑制细胞
缝隙连接通讯
一般生殖毒性试验 处置：雄性证实交配并使雌性受孕成功后处死，雌 性在受孕13～15天终止妊娠。
Ⅱ阶段试验（致畸实验）：
事件：从着床到硬腭闭合期间染毒，研究对成年雌性生殖功 能、胚胎发育、器官形成期的发育毒性。 研究目的：评价母体自胚泡着床至硬腭闭合期间受试物对妊 娠雌体和胚胎-胎儿发育的有害影响。 动物选择：常用大鼠，最好另用家兔，雌、雄每组各16-20 只。
A类 远大于1
B类 大于1或两剂 量间有很大重 叠
高，与剂量有 关
C类 小于1
D类 母体中毒时无 致畸
－ －
高，与剂量有 关 有特定的器官 系统 特定细胞 ～400
低，与剂量有 关
一般为多发性， 无特异性，广 也可有特定的 泛多发 器官系统 特定细胞 ～300 泛化、非特定 细胞 ～250
不详 ～100
围生期毒性试验♀ 致畸试验 ♀
♂
一般生殖毒性试验♀
发育毒性与致畸作用
自受精之日计算：人是3-8周；大、小鼠是6~15天； 家兔为6~18天。
器官形成期发育毒性
同一剂量的一种致畸物在敏感期与胚胎接触，
可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同的畸形。
Case1：大量维生素A在受精后第8天给予大鼠，主要出 现骨骼畸形；在第12天给予，则诱发腭裂。 case2：同样剂量砷酸钠在小鼠受精第7天和第9天分别 给予，前者主要出现脐疝，后者主要为露脑。
区分胚体和胎体两个阶段；
每个阶段损害的主要特点。
4.发育毒性（developmental toxicity）
指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之 前诱发的有害影响，主要表现为：
发育生物体死亡 生长改变 结构异常 功能缺陷
发育毒性的主要表现
发育生物体死亡：包括
受精卵未发育即死亡；
除了在较高剂量几乎全窝
胚胎死亡外，正常胎、生
长迟缓和结构畸形同时存 在：这一类型较常见。
在远远低于胚胎致死的剂
量下即可出现致畸，甚至 全窝致畸：这种模式表示 受试物有高度致畸作用， 较少见。
只有生长迟缓和胚胎致死，
但没有畸形发生。
发育毒性的阈值概念
需要极大的样本数，难以用实验找出一个发生率
1928
1935 1937 1942 1944 1940 1952 1952 1959 1961
人孕期接受X线照射
VitA缺乏饮食 孕期给予某些激素 孕妇感染风疹病毒 孕妇营养缺乏 广岛、长崎原子弹辐射 溴化钠 孕妇服用氨基喋呤 孕妇食用甲基汞污染鱼 孕妇服用反应停
小头围和智力迟钝
出生猪眼缺陷和其它畸形 啮齿动物性分化异常 先天性白内障,耳聋, 心脏病 多种发育异常 唐氏综合征(小头伴智力不全) 出生后行为功能异常(大鼠) 胎儿严重畸形流产 先天性水俣病(小头,神经缺陷) 导致“ 灾难”性事件
发育毒性和致畸作用ppt课件
■ 畸形：形态结构异常。 ■ 功能缺陷：如智力低下，代谢和行为异常。 出生缺陷：如先天性心脏病、唇腭裂、神经管畸形、尿道下
裂、隐睾症、低出生体重。
6、不良妊娠结局（adverse pregnancy outcomes）：妊娠后不能 产生外观和功能正常的子代。包括所有的不良结果(如流 产、死胎、死产、宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴 幼儿期死亡等)。
• 功能缺陷：胎儿的生理、生化、代谢、免疫、神经活动及 行为的缺陷或异常。
• 发育生物体死亡：由于外来化合物的作用，在胚胎或胎儿 发育期间对胚胎或胎儿产生损害，并致其死亡，具体表现 为自然流产、死产，死胎率增加。
-
17
5、出生缺陷（birth defect） ：指婴儿出生前即已形成的发育 障碍。 包括：畸形和功能缺陷。
-
6
先天性水俣病患者
甲基汞侵入脑神经细胞而引起 的一种综合性疾病
-
7
反应停(thalidomide)事件
孕妇的理想选择？ ➢ 1953年，联邦德国一家名为Chemie Gruenenthal的制
药公司研究人员发现， 反应停（沙立度胺）具有一定的镇 静安眠作用，而且 对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。 ➢ 1957年10月1日该公司将反应停正式推 向市场。
第九章 发育毒性与致畸作用
-
1
第一节 概 述
畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（十九世纪） 发育毒理学（二十世纪）
-
2
• Teratology (畸胎学) 来自于希腊语monster (怪胎) ， 即 teras (畸胎) 。
• 1651年，William Harvey提出发育障碍学说：畸形 起因于器官或结构的不完全发育。
-
3
裂、隐睾症、低出生体重。
6、不良妊娠结局（adverse pregnancy outcomes）：妊娠后不能 产生外观和功能正常的子代。包括所有的不良结果(如流 产、死胎、死产、宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴 幼儿期死亡等)。
• 功能缺陷：胎儿的生理、生化、代谢、免疫、神经活动及 行为的缺陷或异常。
• 发育生物体死亡：由于外来化合物的作用，在胚胎或胎儿 发育期间对胚胎或胎儿产生损害，并致其死亡，具体表现 为自然流产、死产，死胎率增加。
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5、出生缺陷（birth defect） ：指婴儿出生前即已形成的发育 障碍。 包括：畸形和功能缺陷。
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先天性水俣病患者
甲基汞侵入脑神经细胞而引起 的一种综合性疾病
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7
反应停(thalidomide)事件
孕妇的理想选择？ ➢ 1953年，联邦德国一家名为Chemie Gruenenthal的制
药公司研究人员发现， 反应停（沙立度胺）具有一定的镇 静安眠作用，而且 对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。 ➢ 1957年10月1日该公司将反应停正式推 向市场。
第九章 发育毒性与致畸作用
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第一节 概 述
畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（十九世纪） 发育毒理学（二十世纪）
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• Teratology (畸胎学) 来自于希腊语monster (怪胎) ， 即 teras (畸胎) 。
• 1651年，William Harvey提出发育障碍学说：畸形 起因于器官或结构的不完全发育。
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3
发育毒性
流产、死胎、低出生体重、畸形、功 能障碍、儿童期肿瘤
46
四、发育毒性的剂量-反应模式
1.除了在较高剂量几乎全窝胚胎死亡外， 正常胎、生长迟缓和结构畸形同时存在。 最为常见。
2.在远低于胚胎致死剂量下即可出现致畸， 甚至全窝致畸，致畸胎儿常有生长迟缓。 表示受试物有高度致畸作用，较少见。
39
化学毒物通过亲代对配子、胚胎、胎儿 的有些损伤会在下一代表现为某些系统 功能异常或疾病，这类情况通称为传代 效应（transgenerational effects）。
发育阶段 着床前期
毒性作用重要表现 胚胎死亡
胚胎期 胎儿期
畸形、胚胎死亡 生长迟缓、功能不全、胎儿 死亡，经胎盘致癌 生长迟缓，神经系统、免疫 系统、内分泌系统功能不 全，儿童期肿瘤
先天畸形的原因一部分（约25％）是遗 传基因所致，一部分（约10％）是母体 ／胚胎接触化学毒物和药物引起，其余 病因未明。 己知的动物致畸物约1500种，但己肯定 的人类致畴物只有40余种。
人类致畸物——肯定的人类致畸物 放射 原子武器 放射性碘 放疗 感染 巨细胞病毒 细小病毒B-19 风疹病毒 梅毒 弓形体 水痘病毒 母体代谢失衡 酒精中毒 绒毛膜采样（60天前） 地方性系小病 糖尿病 叶酸缺乏 雄性激素 白消胺 Captopril 氯联（二）苯 可卡因 环磷酰胺 己烯雌酚 二苯基乙内酰脲 Enalapril etretinate 药物和环境化学物 氨基喋呤和氨甲喋呤 碘化物和甲状腺肿 锂 有机汞 美噻唑和头皮缺陷 羊膜腔内注射美蓝 青霉胺 13-顺式视黄酸 四环素 刹里多咪 甲苯滥用 二氧恶烷唑丙戌酸
唐氏综合 （小头伴智力不全）
发育毒性和致畸作用
鸡蛋
畸形小鸡： 神经管缺陷、无脑畸形、脊柱裂、独眼畸形、心脏缺陷等
物理化学因素 作用时间在决定畸形类型方面比损伤性质更重要。
致畸作用因素
*
*
化学物和药物
吸烟酗酒
电离辐射
病毒细菌感染
母体代谢失调
四环素牙
*
*
先天性水俣病患者
*
*
水俣病是指人或其他动物食用了含有机水银污染的鱼贝类，使有机水银侵入脑神经细胞而引起的一种综合性疾病，是世界上最典型的公害病之一。“水俣病”于1953年首先在日本九州熊本县水俣镇发生，当时由于病因不明，故称之为水俣病。
相邻原基粘连 如马蹄肾，或原基分裂如分裂输尿管。 生长过度（overgrowth） 如多指、巨指或先天性角化过度等。 错位（misplacement） 如内脏错位等。 错误迁移（incorrect migration） 如卵巢迁移到外生殖器，并耳等。 不典型分化(atypical differentiation） 包括先天性肿瘤的形成、异位和分化。 返祖（atavism） 常见的有多毛、复乳等。
母体因素对发育毒性的影响：
三、母体毒性与发育毒性
*
*
母体毒性：化学毒物对受孕母体产生的损伤作用。
表现为增重减慢、功能异常、临床症状、甚至死亡。
母体因素对发育毒性的影响
*
*
遗传学：母体的遗传结构是胚胎发育的一个决定因素。如唇腭裂的发病率白种人明显高于黑种人，主要原因在于母体，而非胚胎本身的基因结构。
*
*
第九章 发育毒性与致畸作用
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第一节 概 述
畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（十九世纪） 发育毒理学（二十世纪）
致畸(发育毒性)作用机制、试验和评价
一般认为变异不影响正常生理功能，更不危及生 命。在动物致畸试验中，如果某种变异出现较多，并呈 现一定剂量—效应关系，应该引起注意。
3.胚体－胎体毒性
胚体毒性（embryotoxicity）：孕体着床前后直到 器官形成期。
胎儿毒性（fetoxicity）：器官形成期结束后。
在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分 胎儿与胚体，统称为胚胎毒性。通常研究的胚胎 毒性是指孕体的死亡和生长发育迟缓，不包括结 构畸形。
了解：致畸（发育毒性）作用机制
案例
背景： 20世纪60年代至70年代，美国陷入越
战的泥潭。 美国空军实施“牧场行动计划”。 1961-1971年向越南丛林喷洒数百万升
落叶型除草剂（橙剂），喷洒面积达 越南南方总面积10％。
后果：
10年间，在橙剂战区活动的士兵和越南军民 长期暴露高浓度橙剂之中深受其害。
现代实验畸胎学 19世纪初期，对哺乳动物进行了实验畸胎学研究。
物理因素 （震动、倒置、针刺）
化学毒物
产生了畸形小鸡
神经管缺陷 无脑畸形 脊柱裂 独眼畸形 …………
1950年，日本水俣湾，汞废水污染引发先天水俣病。
1960年前后，英、德、 日本等国妇女 “反应停” （thalidomide）事件
思考题： 比较生殖毒性和发育毒性。
5.出生缺陷（birth defect）
婴儿出生前即已形成的发育障碍，包括形态结构异常 （畸形）和功能缺陷（如智力低下，代谢和行为的异 常）。
与营养缺乏和环境有害因子有关的出生缺陷（新内容）
如何评价外源化学物是否具有该种毒 性？
第一节 概述
5周人胚
6周人胚
266天（38周）
受精 ─────→ 胎儿成熟娩出
3.胚体－胎体毒性
胚体毒性（embryotoxicity）：孕体着床前后直到 器官形成期。
胎儿毒性（fetoxicity）：器官形成期结束后。
在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分 胎儿与胚体，统称为胚胎毒性。通常研究的胚胎 毒性是指孕体的死亡和生长发育迟缓，不包括结 构畸形。
了解：致畸（发育毒性）作用机制
案例
背景： 20世纪60年代至70年代，美国陷入越
战的泥潭。 美国空军实施“牧场行动计划”。 1961-1971年向越南丛林喷洒数百万升
落叶型除草剂（橙剂），喷洒面积达 越南南方总面积10％。
后果：
10年间，在橙剂战区活动的士兵和越南军民 长期暴露高浓度橙剂之中深受其害。
现代实验畸胎学 19世纪初期，对哺乳动物进行了实验畸胎学研究。
物理因素 （震动、倒置、针刺）
化学毒物
产生了畸形小鸡
神经管缺陷 无脑畸形 脊柱裂 独眼畸形 …………
1950年，日本水俣湾，汞废水污染引发先天水俣病。
1960年前后，英、德、 日本等国妇女 “反应停” （thalidomide）事件
思考题： 比较生殖毒性和发育毒性。
5.出生缺陷（birth defect）
婴儿出生前即已形成的发育障碍，包括形态结构异常 （畸形）和功能缺陷（如智力低下，代谢和行为的异 常）。
与营养缺乏和环境有害因子有关的出生缺陷（新内容）
如何评价外源化学物是否具有该种毒 性？
第一节 概述
5周人胚
6周人胚
266天（38周）
受精 ─────→ 胎儿成熟娩出
大鼠致畸试验实验报告
大鼠致畸试验实验报告一、实验目的本实验旨在研究某种受试物质对大鼠胚胎发育的致畸作用，评估其潜在的生殖毒性风险，为相关产品的安全性评价提供科学依据。
二、实验材料1、实验动物选用健康的 Wistar 大鼠，雌性体重约 200 220g，雄性体重约 250 280g。
动物饲养于温度（22 ± 2）℃、相对湿度（55 ± 5）％、12 小时光照/12 小时黑暗的环境中，自由饮食和饮水。
2、受试物质＿____（受试物质名称），纯度为_____%。
3、仪器设备电子天平、灌胃针、手术器械、显微镜等。
三、实验方法1、动物分组与交配将雌性大鼠和雄性大鼠按 1:1 的比例于傍晚合笼交配，次日清晨检查阴栓，以发现阴栓的当天确定为妊娠第 0 天。
将受孕大鼠随机分为 4 组，分别为对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组，每组15 20 只。
2、受试物质给予对照组给予等体积的生理盐水，各剂量组分别给予不同剂量的受试物质，于妊娠第 6 15 天经口灌胃给予。
3、标本采集在妊娠第20 天，对大鼠实施安乐死，剖腹取出子宫，检查黄体数、着床数、活胎数、死胎数和吸收胎数。
4、胎仔检查对每只活胎仔进行外观检查，包括有无畸形、腭裂、短肢等；然后将胎仔放入 Bouin 氏液中固定，进行骨骼检查，观察有无骨骼畸形，如肋骨缺失、胸骨畸形等。
四、实验结果1、孕鼠体重及增重在妊娠期间，各剂量组孕鼠的体重增长趋势与对照组相比，无明显差异。
2、妊娠结局对照组的着床数、活胎数、死胎数和吸收胎数均在正常范围内。
低剂量组的妊娠结局与对照组相似。
中剂量组出现了少量的死胎和吸收胎。
高剂量组的死胎和吸收胎数量显著增加，活胎率明显降低。
3、胎仔外观畸形对照组胎仔外观未见明显畸形。
低剂量组胎仔偶见轻微的外观畸形，如短尾。
中剂量组胎仔的外观畸形发生率有所增加，出现了腭裂、腹裂等畸形。
高剂量组胎仔的外观畸形严重，如无脑畸形、脊柱裂等。
4、胎仔骨骼畸形对照组胎仔骨骼发育正常。
PPT课件-毒理学基础第十章 发育毒性与致畸作用
3. 发育毒性的种属差异
第二节 发育毒性与致畸性
（三）母体毒性与发育毒性
1. 母体毒性对发育毒性的影响
（1）母体毒性的一般表现 （2）影响胚胎发育的母体因素：遗传、疾病、营养、应激、胎盘毒性
2. 母体毒性与胚胎毒性的关系
（1）具有发育毒性，但无母体毒性 （2）出现发育毒性，也出现母体毒性 （3）具有母体毒性，但不具致畸性 （4）在一定剂量下既无母体毒性也不表现发育毒性
（2）三段生殖毒性试验
Ⅰ段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验） Ⅱ段：胚体-胎体毒性试验（致畸试验） Ⅲ段：出生前后发育毒性试验（围生期发育毒性试验）
（3）三段生殖毒性试验设计原则：各段试验之间不留间隙，给药时间 至少有1天重叠
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（一）哺乳动物发育毒性试验
三段生殖毒性试验要点 研究目的 1. 实验动物 3. 给药时间 4. 动物处死与标本制作 5. 主要观察指标 6. 常用统计方法 7. 结果评定
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（二）流行病学研究和人类发育毒物的确定
1. 生殖发育流行病学研究的定义 2. 生殖发育流行病学研究的特点 发病率低，需要的样本量大。 3. 发育流行病学研究面临的难题 暴露率低，相对风险小，妊娠失败率高、
3. 胚胎发育早期重编程 基因组印记、X染色体失活、组织分化调节。 4. 宫内重编程与表观遗传相关疾病 肥胖、高血糖、心血管疾病、精神
神经疾病。
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
发育毒性评价方法
1. 哺乳动物发育毒性试验 2. 流行病学研究和人类发育毒性的确定 3. 发育毒性的初筛和替代试验
影响的危害分类
第二节 发育毒性与致畸性
（三）母体毒性与发育毒性
1. 母体毒性对发育毒性的影响
（1）母体毒性的一般表现 （2）影响胚胎发育的母体因素：遗传、疾病、营养、应激、胎盘毒性
2. 母体毒性与胚胎毒性的关系
（1）具有发育毒性，但无母体毒性 （2）出现发育毒性，也出现母体毒性 （3）具有母体毒性，但不具致畸性 （4）在一定剂量下既无母体毒性也不表现发育毒性
（2）三段生殖毒性试验
Ⅰ段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验） Ⅱ段：胚体-胎体毒性试验（致畸试验） Ⅲ段：出生前后发育毒性试验（围生期发育毒性试验）
（3）三段生殖毒性试验设计原则：各段试验之间不留间隙，给药时间 至少有1天重叠
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（一）哺乳动物发育毒性试验
三段生殖毒性试验要点 研究目的 1. 实验动物 3. 给药时间 4. 动物处死与标本制作 5. 主要观察指标 6. 常用统计方法 7. 结果评定
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（二）流行病学研究和人类发育毒物的确定
1. 生殖发育流行病学研究的定义 2. 生殖发育流行病学研究的特点 发病率低，需要的样本量大。 3. 发育流行病学研究面临的难题 暴露率低，相对风险小，妊娠失败率高、
3. 胚胎发育早期重编程 基因组印记、X染色体失活、组织分化调节。 4. 宫内重编程与表观遗传相关疾病 肥胖、高血糖、心血管疾病、精神
神经疾病。
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
发育毒性评价方法
1. 哺乳动物发育毒性试验 2. 流行病学研究和人类发育毒性的确定 3. 发育毒性的初筛和替代试验
影响的危害分类
第八章 化学物质的生殖发育毒性和致畸作用及评价
35
3．损伤细胞和分子水平的翻译 细胞增殖率在个体发生过程中空间和
时间都在变化，在胚胎中细胞增殖、分化 和凋亡之间有精致的平衡。用CP处理妊娠 第10天大鼠，引起胚胎的S-期细胞周期阻 断，在细胞迅速增殖区域观察到细胞死亡
36
细胞周期长度的不同可能部分地影响 敏感性。如：胚胎的神经上皮对CP诱导 的细胞死亡相当敏感，而心脏有抵抗力。 第10天大鼠胚胎神经上皮的细胞周期时间 大约为9.5h，而在心脏中的细胞周期大约 是13.4h，这是由于心脏细胞比神经上皮 有更长的C0/G1期
48
第四节 外源性化学物发育毒性的评价
49
一、动物发育毒性试验
➢ 最佳联合方案是对成年动物进行染毒并包 括子代从受精卵到性成熟所有生长发育阶段 ➢ 观察期应贯穿一个完整的生命周期，以 检测近、远期效应 ➢ 最常选用的方案为三阶段试验
50
I 阶段试验
➢ 雌雄性交配前-受孕-雌性受精-雌性着床 期间染毒 ➢ 对成年雌雄性的生殖功能、配子的发生 及成熟、交配行为、受精、着床前的发育 和着床的影响
12
（二）器官形成期
孕体着床后直到硬腭闭合的一段时间 致畸敏感期或致畸作用危险期 (critical period)
➢ 器官结构畸形 ➢ 胚胎死亡
✓ 吸收胎（resorption） ✓ 流产
13
➢ 各个器官发育最旺盛时感受性最强，不 同器官的敏感期（target window）不同， 且有交叉重叠
8
3. 胚胎-胎儿毒性
胚胎毒性（embryotoxicity） 外源性理化因素造成的着床前后直到
器官形成期结束的所有毒性表现
胎儿毒性（fetoxicity） 器官形成期结束后的因素引发的任何
毒性表现（死亡、低体重、骨化迟缓、功 能缺陷以及结构异常）
3．损伤细胞和分子水平的翻译 细胞增殖率在个体发生过程中空间和
时间都在变化，在胚胎中细胞增殖、分化 和凋亡之间有精致的平衡。用CP处理妊娠 第10天大鼠，引起胚胎的S-期细胞周期阻 断，在细胞迅速增殖区域观察到细胞死亡
36
细胞周期长度的不同可能部分地影响 敏感性。如：胚胎的神经上皮对CP诱导 的细胞死亡相当敏感，而心脏有抵抗力。 第10天大鼠胚胎神经上皮的细胞周期时间 大约为9.5h，而在心脏中的细胞周期大约 是13.4h，这是由于心脏细胞比神经上皮 有更长的C0/G1期
48
第四节 外源性化学物发育毒性的评价
49
一、动物发育毒性试验
➢ 最佳联合方案是对成年动物进行染毒并包 括子代从受精卵到性成熟所有生长发育阶段 ➢ 观察期应贯穿一个完整的生命周期，以 检测近、远期效应 ➢ 最常选用的方案为三阶段试验
50
I 阶段试验
➢ 雌雄性交配前-受孕-雌性受精-雌性着床 期间染毒 ➢ 对成年雌雄性的生殖功能、配子的发生 及成熟、交配行为、受精、着床前的发育 和着床的影响
12
（二）器官形成期
孕体着床后直到硬腭闭合的一段时间 致畸敏感期或致畸作用危险期 (critical period)
➢ 器官结构畸形 ➢ 胚胎死亡
✓ 吸收胎（resorption） ✓ 流产
13
➢ 各个器官发育最旺盛时感受性最强，不 同器官的敏感期（target window）不同， 且有交叉重叠
8
3. 胚胎-胎儿毒性
胚胎毒性（embryotoxicity） 外源性理化因素造成的着床前后直到
器官形成期结束的所有毒性表现
胎儿毒性（fetoxicity） 器官形成期结束后的因素引发的任何
毒性表现（死亡、低体重、骨化迟缓、功 能缺陷以及结构异常）
第08章-食品中化学物质生殖发育毒性和致畸作用及评价
2008年，解放军174医院生殖中心调查显示，四成男性 精子数量、质量不正常。
我国人口和计划生育委员会科学技术研究所，整理分 析了北京、上海等39个市、县的数据，结果显示，近 25年来，我国男性的精液质量正以每年1%的速度下降， 精子数量降幅达40%以上；且工业化程度越高，该地 区的精子质量降低越明显。
1966-1972年美国孕妇服用己烯雌酚，女性后代青春期阴 道癌，男性后代成年后性功能低下、精子数下降。
反应停 thalidomide
第二节 发育毒性和致畸性 一、基本概念
1．发育毒性(developmental toxicity)
指出生前经父体和(或)母体接触外源性理化因素引 起的在子代到达成体之前出现的有害作用。
大鼠器官发生期约为9-17天；小鼠器官发生期为 7.5-16天；家兔为11-20天 ；人为3-12周。
2．剂量-效应关系较为复杂
剂量增加，毒性作用增强，但与致畸性不成一定的比例。 胚胎致死作用增强，致畸作用降低。
某种致畸物可以引起一定的畸形，但在给予更高的剂量， 并不出现同一类型的畸形。 例如环磷酰胺：低剂量——多趾，中等剂量——肢长骨缩 短，高剂量——缺肢或无肢。
动物选择 剂量分组 动物交配处理 胎仔检查 数据处理 结果评定
1．传统致畸试验
（1）动物选择 食性和对受试物代谢过程与人类接近； 体型小，驯服，容易饲养、繁殖及价廉； 妊娠过程较短、每窝产仔数较多、胎盘构造及厚
度与人类接近。 大鼠（12-20只/组）
1．传统致畸试验
（2）剂量分组 先进行预试验，找出引起母体中毒的剂量； 最高剂量组，可以引起母体轻度中毒，即进食量
F３a
F３b
3．繁殖毒性试验观察指标
受孕率(%)：
第九章 发育毒性与致畸作用
第九章发育毒性与致畸作用(答案仅供参考)一、名词解释1.发育毒理学：指研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。
2.致畸带：指从NOAEL到胚胎死亡剂量之间的剂量范围。
致畸带越宽的致畸物，致畸危险性越大。
3.致畸物：是指能产生致畸作用的环境因素，可分为化学性、物理性（如放射线）和生物性（如某些病毒）物质。
4.发育毒性：指出生前经父体和母体接触外源性理化因素,引起的在子代到达成体之前内出现的有害作用，包括：结构畸形、生长迟缓、功能障碍及死亡。
二、选择题1. 对于一些新产品或化学毒物，预测其发育毒性首先要靠CA. 环境流行病学资料B. 控制下的临床研究C. 动物毒性试验D. 人群试验2. 致畸试验在C期处死动物，可准确观察受试物的致畸作用A. 孕前期B. 孕中期C. 孕后期和产前D. 产后3. 一般，发育毒性试验最常用动物是 AA. 大鼠B. 小鼠C. 家兔D. 犬4. 围产期毒性试验除B均为其应观察的指标。
A. 出生存活率B. 死胎数C. 出牙D. 张耳5. 发育毒性表现中D常被忽视？A. 死亡B. 畸形C. 生长迟缓D. 功能不全6. 以下D不是体外试验A. 大鼠胚胎培养B. 胚胎细胞微团培养C. 生精细胞与间质细胞共培养D. 蓄积试验8. 致畸作用的敏感期是BA. 着床期B. 器官形成期C. 胎儿期D. 胚泡形成期9. 致畸作用的毒理学特点是 AA. 有致畸敏感期，剂量-反应关系曲线陡峭，物种差异明显B. 无致畸敏感期，剂量-反应关系曲线陡峭，物种差异明显C. 有致畸敏感期，剂量-反应关系曲线平缓，物种差异明显D. 无致畸敏感期，剂量-反应关系曲线平缓，物种差异明显10. Teratogenesis may be caused by all the following mechanisms EXCEPT CA. alterations in DNA caused by ionizing radiation.B. chromosomal abnormalities caused by advancing maternal age.C. alterations in RNA caused by ionizing radiation.D. nutritional deficiencies.11. All the following statements are correct EXCEPT CA. Exposure to teratogens during the period from fertilization to implantation generally results in prenatal death.B. Exposure to teratogens during the period of organogenesis typically results in major morphologic abnormalities.C. Exposure to teratogens during the fetal period typically results in life-threatening morphologic abnormalities.D. Exposure to teratogens during the fetal period typically results in physiologic defects.三、简答题1. 简述发育毒作用表现？答案要点：发育生物体死亡、生长改变、结构异常和功能缺陷2. 简述发育各阶段毒作用的特点。
毒理学自学材料之第九章-致畸
第九章发育毒性与致畸作用
1
第一节 第二节 第三节 第四节
概述 发育毒性与致畸性 致畸（发育毒性）作用机制 发育毒性和致畸作用试验与评价
2
第一节 概
述
一、发育毒理学（deve1opmenta1 toxico1ogy）
研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发 育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因 素和毒物动力学等。
7
孕期吸烟可能引起不良妊娠结 局，多指（趾）、并指（趾）和无指 （趾）是最普遍的畸形。 吸烟越多，发生畸形的危险越高。 每天吸10支，婴儿带有手指或脚 趾畸形的危险增加29％。 每天吸11-20支，婴儿畸形的危险 增加38％。 每天吸21支以上，婴儿畸形的危 险增加78％。
8
孕妇体内缺乏叶酸， 导致神经管畸形 神经管就是胎儿的中枢神 经系统。 神经管畸形指主要包括无 脑畸形和脊柱裂在内的中 枢神经系统发育畸形。 根据国家卫生部推荐的小剂 量叶酸（每片含叶酸0.4毫 克）预防神经管畸形的要 求，具体应用的方法是：孕 前3个月服0 .4毫克/日，孕 后头3个月服0.8毫克/日。
能引起畸形的环境因子
（3） 致畸作用
致畸物引起畸形的过程
致畸性
致畸物引起畸形的特性
16
2．变异（variation）
同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之 间，有时出现不完全相同的现象，一般是小的或 次要的结构改变。 例如肋骨或椎骨数目多于或少于正常，某 些内脏易位也属于变异。一般认为变异不影 响正常生理功能，更不危及生命。
二、发育毒性作用的特点和影响因素
21
影响因素
基因突变:小头畸形,肾上腺肥大、软骨 发育不全
遗传因素
染色体畸变:先天愚形,猫叫综合征
1
第一节 第二节 第三节 第四节
概述 发育毒性与致畸性 致畸（发育毒性）作用机制 发育毒性和致畸作用试验与评价
2
第一节 概
述
一、发育毒理学（deve1opmenta1 toxico1ogy）
研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发 育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因 素和毒物动力学等。
7
孕期吸烟可能引起不良妊娠结 局，多指（趾）、并指（趾）和无指 （趾）是最普遍的畸形。 吸烟越多，发生畸形的危险越高。 每天吸10支，婴儿带有手指或脚 趾畸形的危险增加29％。 每天吸11-20支，婴儿畸形的危险 增加38％。 每天吸21支以上，婴儿畸形的危 险增加78％。
8
孕妇体内缺乏叶酸， 导致神经管畸形 神经管就是胎儿的中枢神 经系统。 神经管畸形指主要包括无 脑畸形和脊柱裂在内的中 枢神经系统发育畸形。 根据国家卫生部推荐的小剂 量叶酸（每片含叶酸0.4毫 克）预防神经管畸形的要 求，具体应用的方法是：孕 前3个月服0 .4毫克/日，孕 后头3个月服0.8毫克/日。
能引起畸形的环境因子
（3） 致畸作用
致畸物引起畸形的过程
致畸性
致畸物引起畸形的特性
16
2．变异（variation）
同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之 间，有时出现不完全相同的现象，一般是小的或 次要的结构改变。 例如肋骨或椎骨数目多于或少于正常，某 些内脏易位也属于变异。一般认为变异不影 响正常生理功能，更不危及生命。
二、发育毒性作用的特点和影响因素
21
影响因素
基因突变:小头畸形,肾上腺肥大、软骨 发育不全
遗传因素
染色体畸变:先天愚形,猫叫综合征
食品毒理学第9章
1. 致畸性(teratogenicity)和致畸作用 致畸性( ) (teratogenic effect): ): 指在妊娠期接触外源性理化因素引起后代结 构畸形的特性或作用. 构畸形的特性或作用. 2. 致畸物(teratogen):在妊娠期间接触能引 致畸物( ):在妊娠期间接触能引 ): 起子代畸形的理化因素. 起子代畸形的理化因素. 3.致畸试验:评定外源化学物是否具有致畸作用的 致畸试验: 致畸试验 试验. 试验.
(1)表现及原因 ) ①当剂量增加时,毒性作用增强,但畸形和胚胎死 当剂量增加时,毒性作用增强, 亡的增强程度并不一定成比例. 亡的增强程度并不一定成比例.胚胎致死作用增 强更较明显,而致畸作用并不如此. 强更较明显,而致畸作用并不如此. 在同一条件下,给予更高的剂量, ②在同一条件下,给予更高的剂量,并不出现同一 类型畸形. 类型畸形. 许多致畸物除具有致畸作用外, ③许多致畸物除具有致畸作用外,还有可能同时出 现胚胎死亡和生长迟缓; 现胚胎死亡和生长迟缓;而且不同表现还可以相 互影响,又无一定规律. 互影响,又无一定规律. (2)致畸作用的剂量反应曲线较为陡峭 )
4. 母体毒性与发育毒性比值:即对母体最低 母体毒性与发育毒性比值: 损害作用剂量( ) 损害作用剂量(A)与胎仔最低损害作用 剂量( )之比( / ). 剂量(D)之比(A/D). A/D≥3,则具有发育毒性危险性. / ,则具有发育毒性危险性. A/D<3,相对危险性较低或不具危险性. / < ,相对危险性较低或不具危险性.
�
3. 致畸危害指数:表示有害物质在食品中存 致畸危害指数: 在时人体受害的几率. 在时人体受害的几率. 致畸危害指数=最大不致畸量/ 致畸危害指数=最大不致畸量/最大可能摄 入量 致畸危害指数> 致畸危害指数>300 对人危害小 致畸危害指数100～300 致畸危害指数 ～ 对人危害中等 致畸危害指数< 致畸危害指数<100 对人危害大
(1)表现及原因 ) ①当剂量增加时,毒性作用增强,但畸形和胚胎死 当剂量增加时,毒性作用增强, 亡的增强程度并不一定成比例. 亡的增强程度并不一定成比例.胚胎致死作用增 强更较明显,而致畸作用并不如此. 强更较明显,而致畸作用并不如此. 在同一条件下,给予更高的剂量, ②在同一条件下,给予更高的剂量,并不出现同一 类型畸形. 类型畸形. 许多致畸物除具有致畸作用外, ③许多致畸物除具有致畸作用外,还有可能同时出 现胚胎死亡和生长迟缓; 现胚胎死亡和生长迟缓;而且不同表现还可以相 互影响,又无一定规律. 互影响,又无一定规律. (2)致畸作用的剂量反应曲线较为陡峭 )
4. 母体毒性与发育毒性比值:即对母体最低 母体毒性与发育毒性比值: 损害作用剂量( ) 损害作用剂量(A)与胎仔最低损害作用 剂量( )之比( / ). 剂量(D)之比(A/D). A/D≥3,则具有发育毒性危险性. / ,则具有发育毒性危险性. A/D<3,相对危险性较低或不具危险性. / < ,相对危险性较低或不具危险性.
�
3. 致畸危害指数:表示有害物质在食品中存 致畸危害指数: 在时人体受害的几率. 在时人体受害的几率. 致畸危害指数=最大不致畸量/ 致畸危害指数=最大不致畸量/最大可能摄 入量 致畸危害指数> 致畸危害指数>300 对人危害小 致畸危害指数100～300 致畸危害指数 ～ 对人危害中等 致畸危害指数< 致畸危害指数<100 对人危害大
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二、发育毒性的剂量-反应模式
在出生时观察到的出生以前暴露的发育毒性效应 主要是胚胎致死，畸形和生长迟缓。其剂量-反应 （效应）关系十分复杂，并且因化学物的类型， 暴露的时间和剂量而改变。主要有以下三类 ：
1.除了在较高剂量几乎全窝胚胎死亡外，正常胎、生长 迟缓和结构畸形同时存在，这一类型较常见。对某些 化学物，低剂量导致生长迟缓，随剂量增加导致畸形 和致死，这些终点能代表逐渐增加的毒性效应。
着床后的丢失（流产和死胎）估计为31 %； 自发单一畸形的比率相当小，大约<10‰， 严重畸形总率在出生时约有2～3 %，到1岁时约6～7 %。 较小的出生缺陷有14 %； 低出生体重7 %； l岁之前婴儿死亡率1.4 %； 神经功能异常占16～17 % 先天畸形占围生期死亡原因的第二、第三位。先天缺陷致寿命缩短 是肿瘤和心血管疾病的8倍和5倍。
11 2020/3/2
发育毒性与致畸性一、 基本概念
胚胎毒性
胚体毒性（embryo toxicity）通常指外源性理化因素 造成的孕体着床前后直到器官形成期结束的所有的毒 性；
胎体毒性（fetoxicity）指器官形成期结束后的因素引 发的任何毒性表现；
在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胚体与胎 体，所以往往使用胚胎毒性。
3 2020/3/2
概述
William Harvey于1651年提出发育障碍学 说。 现代实验畸胎学开始于十九世纪初，发现 作用时间在决定畸形类型方面比损伤的性 质更重要。 1935年，Hale第一次报道，维生素A缺乏 诱导哺乳动物母猪产下包括突眼和颚裂的 畸形后代。
4 2020/3/2
概述
1940年 澳大利亚 风疹病毒 1945年 日本 原子弹爆炸 1950年 日本 水俣病 1960-1962 欧洲 反应停 1968年 日本 米糠油 1969年 美国 乙烯雌酚 1970年 胎儿酒精综合症
14 2020/3/2
发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
一、发育各阶段发育毒性作用的特点
3、胎儿期 器官形成结束（以硬腭闭合为标志） 后即进入胎儿期（人类从d56～d58起），直到 分娩。胎儿期以组织分化，生长和生理学的成 熟为基本特色，这一过程一般在器官形成完成 之前就开始并持续到出生后的生长期。
5 2020/3/2
概述
20世纪60年代，反应停 事件
6 2020/3/2
概述
1966年美国FDA提出了三段生殖毒性试验 指南，包括对致畸等发育毒性的评价。 直到1986年美国环境保护局（EPA）提出 可疑发育毒物危险度评价指南，第一次明确 提出了对发育毒性的评价。
7 2020/3/2
概述
现在研究发现，正常生育率出乎意料地低！正常生育率只 有50 %左右。
一般情况下，胚胎毒性是指孕体的死亡和生长发育迟 缓，不包括畸形。
12 2020/3/2
发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
一、发育各阶段发育毒性作用的特点
1、着床前期 又称分化前期，从受精时算起， 到完成着床之前；又可分为受精、卵裂、囊胚 形成 。
一般认为，此时很少发生特异的致畸效应，通常是 未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡死亡，称为着 床前丢失（preimplantation loss）。 也有着床前期接触毒物导致胎儿畸形的例子。
8 2020/3/2
发育毒性与致畸性一、 基本概念
畸形与变异 在胚胎或胎儿出现器官形态结构异常称为畸形。 机体的形态结构或生理功能，在同一物种的子 代与亲代之间或子代的个体之间，有时出现不 完全相同的现象，即为变异。
9 2020/3/2
发育毒性与致畸性一、 基本概念
畸胎、致畸物和致畸性 畸胎(terate)：具有畸形的胚胎或胎仔。 致畸物或致畸原(teratogen)：凡在一定剂量下， 能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干 扰，使子代出生后具有畸形的化合物。 致畸性（teratogenicity）和致畸作用 （teratogenic effect）：均指在妊娠期（出生 前）接触外源性理化因素引起后代结构畸形的 特性或作用。
发育毒性及致畸作用 机制和概述 第二节：发育毒性与致畸性 第三节：致畸（发育毒性）作用机制 第四节：发育毒性和致畸作用实验与评价
2 2020/3/2
概述
发育毒理学 (developmental toxicology) 是研究出生前暴露与环境有害因子导致异 常发育结局及有关的作用机制、发病原理、 影响因素和毒物动力学等的科学。 发育毒理学是在畸胎学基础上发展起来的 现代毒理学分支学科。 畸胎学、结构缺陷
妊娠期或围生期接触某些外源化学物，会严重影响 出生后T细胞、B细胞和吞噬细胞的发育、迁移、归 巢和功能。可能暂时或永久地损伤机体免疫系统。
许多化学物具有发育神经毒性，表现为对感觉、运 动、自主和认知的影响。
围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。
16 2020/3/2
发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
10 2020/3/2
发育毒性与致畸性一、 基本概念
发育毒性(developmental toxicity)：指出生前经 父体和(或)母体接触外源性理化因素引起的在子 代到达成体之前出现的有害作用。具体表现可分 为:
发育生物体死亡
生长改变
结构异常：即畸形。
功能缺陷。
出生缺陷（birth defect）是指婴儿出生前即已形 成的发育障碍，包括形态结构异常（畸形）和功 能缺陷。
如免疫系统、中枢神经系统和生殖器官的功能异常 胎儿期外源化学物的不良作用主要表现为：全身生 长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。
15 2020/3/2
发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
一、发育各阶段发育毒性作用的特点
4、围生期和出生后的发育期 不同系统和器官 的形成与发育是不完全同步的。神经系统和生 殖系统等功能的完全成熟延伸至出生后的儿童 期、少年期、青春期。
13 2020/3/2
发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
一、发育各阶段发育毒性作用的特点
2、器官形成期 又称致畸敏感期，着床后孕体 即进入器官形成期，直到硬腭闭合。
器官形成的迅速变化需要细胞增殖，细胞移动，细 胞与细胞交互作用和形态发生的组织改造 器官形成期特别容易感受致畸物的作用而诱发器官 结构的缺陷 不同器官的敏感期有不同步性和重叠性（时间靶窗）
在出生时观察到的出生以前暴露的发育毒性效应 主要是胚胎致死，畸形和生长迟缓。其剂量-反应 （效应）关系十分复杂，并且因化学物的类型， 暴露的时间和剂量而改变。主要有以下三类 ：
1.除了在较高剂量几乎全窝胚胎死亡外，正常胎、生长 迟缓和结构畸形同时存在，这一类型较常见。对某些 化学物，低剂量导致生长迟缓，随剂量增加导致畸形 和致死，这些终点能代表逐渐增加的毒性效应。
着床后的丢失（流产和死胎）估计为31 %； 自发单一畸形的比率相当小，大约<10‰， 严重畸形总率在出生时约有2～3 %，到1岁时约6～7 %。 较小的出生缺陷有14 %； 低出生体重7 %； l岁之前婴儿死亡率1.4 %； 神经功能异常占16～17 % 先天畸形占围生期死亡原因的第二、第三位。先天缺陷致寿命缩短 是肿瘤和心血管疾病的8倍和5倍。
11 2020/3/2
发育毒性与致畸性一、 基本概念
胚胎毒性
胚体毒性（embryo toxicity）通常指外源性理化因素 造成的孕体着床前后直到器官形成期结束的所有的毒 性；
胎体毒性（fetoxicity）指器官形成期结束后的因素引 发的任何毒性表现；
在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胚体与胎 体，所以往往使用胚胎毒性。
3 2020/3/2
概述
William Harvey于1651年提出发育障碍学 说。 现代实验畸胎学开始于十九世纪初，发现 作用时间在决定畸形类型方面比损伤的性 质更重要。 1935年，Hale第一次报道，维生素A缺乏 诱导哺乳动物母猪产下包括突眼和颚裂的 畸形后代。
4 2020/3/2
概述
1940年 澳大利亚 风疹病毒 1945年 日本 原子弹爆炸 1950年 日本 水俣病 1960-1962 欧洲 反应停 1968年 日本 米糠油 1969年 美国 乙烯雌酚 1970年 胎儿酒精综合症
14 2020/3/2
发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
一、发育各阶段发育毒性作用的特点
3、胎儿期 器官形成结束（以硬腭闭合为标志） 后即进入胎儿期（人类从d56～d58起），直到 分娩。胎儿期以组织分化，生长和生理学的成 熟为基本特色，这一过程一般在器官形成完成 之前就开始并持续到出生后的生长期。
5 2020/3/2
概述
20世纪60年代，反应停 事件
6 2020/3/2
概述
1966年美国FDA提出了三段生殖毒性试验 指南，包括对致畸等发育毒性的评价。 直到1986年美国环境保护局（EPA）提出 可疑发育毒物危险度评价指南，第一次明确 提出了对发育毒性的评价。
7 2020/3/2
概述
现在研究发现，正常生育率出乎意料地低！正常生育率只 有50 %左右。
一般情况下，胚胎毒性是指孕体的死亡和生长发育迟 缓，不包括畸形。
12 2020/3/2
发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
一、发育各阶段发育毒性作用的特点
1、着床前期 又称分化前期，从受精时算起， 到完成着床之前；又可分为受精、卵裂、囊胚 形成 。
一般认为，此时很少发生特异的致畸效应，通常是 未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡死亡，称为着 床前丢失（preimplantation loss）。 也有着床前期接触毒物导致胎儿畸形的例子。
8 2020/3/2
发育毒性与致畸性一、 基本概念
畸形与变异 在胚胎或胎儿出现器官形态结构异常称为畸形。 机体的形态结构或生理功能，在同一物种的子 代与亲代之间或子代的个体之间，有时出现不 完全相同的现象，即为变异。
9 2020/3/2
发育毒性与致畸性一、 基本概念
畸胎、致畸物和致畸性 畸胎(terate)：具有畸形的胚胎或胎仔。 致畸物或致畸原(teratogen)：凡在一定剂量下， 能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干 扰，使子代出生后具有畸形的化合物。 致畸性（teratogenicity）和致畸作用 （teratogenic effect）：均指在妊娠期（出生 前）接触外源性理化因素引起后代结构畸形的 特性或作用。
发育毒性及致畸作用 机制和概述 第二节：发育毒性与致畸性 第三节：致畸（发育毒性）作用机制 第四节：发育毒性和致畸作用实验与评价
2 2020/3/2
概述
发育毒理学 (developmental toxicology) 是研究出生前暴露与环境有害因子导致异 常发育结局及有关的作用机制、发病原理、 影响因素和毒物动力学等的科学。 发育毒理学是在畸胎学基础上发展起来的 现代毒理学分支学科。 畸胎学、结构缺陷
妊娠期或围生期接触某些外源化学物，会严重影响 出生后T细胞、B细胞和吞噬细胞的发育、迁移、归 巢和功能。可能暂时或永久地损伤机体免疫系统。
许多化学物具有发育神经毒性，表现为对感觉、运 动、自主和认知的影响。
围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。
16 2020/3/2
发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
10 2020/3/2
发育毒性与致畸性一、 基本概念
发育毒性(developmental toxicity)：指出生前经 父体和(或)母体接触外源性理化因素引起的在子 代到达成体之前出现的有害作用。具体表现可分 为:
发育生物体死亡
生长改变
结构异常：即畸形。
功能缺陷。
出生缺陷（birth defect）是指婴儿出生前即已形 成的发育障碍，包括形态结构异常（畸形）和功 能缺陷。
如免疫系统、中枢神经系统和生殖器官的功能异常 胎儿期外源化学物的不良作用主要表现为：全身生 长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。
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发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
一、发育各阶段发育毒性作用的特点
4、围生期和出生后的发育期 不同系统和器官 的形成与发育是不完全同步的。神经系统和生 殖系统等功能的完全成熟延伸至出生后的儿童 期、少年期、青春期。
13 2020/3/2
发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
一、发育各阶段发育毒性作用的特点
2、器官形成期 又称致畸敏感期，着床后孕体 即进入器官形成期，直到硬腭闭合。
器官形成的迅速变化需要细胞增殖，细胞移动，细 胞与细胞交互作用和形态发生的组织改造 器官形成期特别容易感受致畸物的作用而诱发器官 结构的缺陷 不同器官的敏感期有不同步性和重叠性（时间靶窗）