发育毒性及致畸作用机制和实验
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5 2020/3/2
概述
20世纪60年代，反应停 事件
6 2020/3/2
概述
1966年美国FDA提出了三段生殖毒性试验 指南，包括对致畸等发育毒性的评价。 直到1986年美国环境保护局（EPA）提出 可疑发育毒物危险度评价指南，第一次明确 提出了对发育毒性的评价。
7 2020/3/2
概述
现在研究发现，正常生育率出乎意料地低！正常生育率只 有50 %左右。
11 2020/3/2
发育毒性与致畸性一、 基本概念
胚胎毒性
胚体毒性（embryo toxicity）通常指外源性理化因素 造成的孕体着床前后直到器官形成期结束的所有的毒 性；
胎体毒性（fetoxicity）指器官形成期结束后的因素引 发的任何毒性表现；
在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胚体与胎 体，所以往往使用胚胎毒性。
发育毒性及致畸作用 机制和实验
1 2020/3/2
发育毒性与致畸作用
第一节：概述 第二节：发育毒性与致畸性 第三节：致畸（发育毒性）作用机制 第四节：发育毒性和致畸作用实验与评价
2 2020/3/2
概述
发育毒理学 (developmental toxicology) 是研究出生前暴露与环境有害因子导致异 常发育结局及有关的作用机制、发病原理、 影响因素和毒物动力学等的科学。 发育毒理学是在畸胎学基础上发展起来的 现代毒理学分支学科。 畸胎学、结构缺陷
如免疫系统、中枢神经系统和生殖器官的功能异常 胎儿期外源化学物的不良作用主要表现为：全身生 长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。
15 2020/3/2
发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
一、发育各阶段发育毒性作用的特点
4、围生期和出生后的发育期 不同系统和器官 的形成与发育是不完全同步的。神经系统和生 殖系统等功能的完全成熟延伸至出生后的儿童 期、少年期、青春期。
一般情况下，胚胎毒性是指孕体的死亡和生长发育迟 缓，不包括畸形。
12 2020/3/2
发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
一、发育各阶段发育毒性作用的特点
1、着床前期 又称分化前期，从受精时算起， 到完成着床之前；又可分为受精、卵裂、囊胚 形成 。
一般认为，此时很少发生特异的致畸效应，通常是 未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡死亡，称为着 床前丢失（preimplantation loss）。 也有着床前期接触毒物导致胎儿畸形的例子。
14 2020/3/2
发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
一、发育各阶段发育毒性作用的特点
3、胎儿期 器官形成结束（以硬腭闭合为标志） 后即进入胎儿期（人类从d56～d58起），直到 分娩。胎儿期以组织分化，生长和生理学的成 熟为基本特色，这一过程一般在器官形成完成 之前就开始并持续到出生后的生长期。
二、发育毒性的剂量-反应模式
在出生时观察到的出生以前暴露的发育毒性效应 主要是胚胎致死，畸形和生长迟缓。其剂量-反应 （效应）关系十分复杂，并且因化学物的类型， 暴露的时间和剂量而改变。主要有以下三类 ：
1.除了在较高剂量几乎全窝胚胎死亡外，正常胎、生长 迟缓和结构畸形同时存在，这一类型较常见。对某些 化学物，低剂量导致生长迟缓，随剂量增加导致畸形 和致死，这些终点能代表逐渐增加的毒性效应。
着床后的丢失（流产和死胎）估计为31 %； 自发单一畸形的比率相当小，大约<10‰， 严重畸形总率在出生时约有2～3 %，到1岁时约6～7 %。 较小的出生缺陷有14 %； 低出生体重7 %； l岁之前婴儿死亡率1.4 %； 神经功能异常占16～17 % 先天畸形占围生期死亡原因的第二、第三位。先天缺陷致寿命缩短 是肿瘤和心血管疾病的8倍和5倍。
13 2020/3/2
发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
一、发育各阶段发育毒性作用的特点
2、器官形成期 又称致畸敏感期，着床后孕体 即进入器官形成期，直到硬腭闭合。
器官形成的迅速变化需要细胞增殖，细胞移动，细 胞与细胞交互作用和形态发生的组织改造 器官形成期特别容易感受致畸物的作用而诱发器官 结构的缺陷 不同器官的敏感期有不同步性和重叠性（时间靶窗）
3 2020/3/2
概述
William Harvey于1651年提出发育障碍学 说。 现代实验畸胎学开始于十九世纪初，发现 作用时间在决定畸形类型方面比损伤的性 质更重要。 1935年，Hale第一次报道，维生素A缺乏 诱导哺乳动物母猪产下包括突眼和颚裂的 畸形后代。
4 2020/3/2
概述
1940年 澳大利亚 风疹病毒 1945年 日本 原子弹爆炸 1950年 日本 水俣病 1960-1962 欧洲 反应停 1968年 日本 米糠油 1969年 美国 乙烯雌酚 1970年 胎儿酒精综合症
妊娠期或围生期接触某些外源化学物，会严重影响 出生后T细胞、B细胞和吞噬细胞的发育、迁移、归 巢和功能。可能暂时或永久地损伤机体免疫系统。
许多化学物具有发育神经毒性，表现为对感觉、运 动、自主和认知的影响。
围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。
16 2020/3/2
发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
8 2020/3/2
发育毒性与致畸性一、百度文库基本概念
畸形与变异 在胚胎或胎儿出现器官形态结构异常称为畸形。 机体的形态结构或生理功能，在同一物种的子 代与亲代之间或子代的个体之间，有时出现不 完全相同的现象，即为变异。
9 2020/3/2
发育毒性与致畸性一、 基本概念
畸胎、致畸物和致畸性 畸胎(terate)：具有畸形的胚胎或胎仔。 致畸物或致畸原(teratogen)：凡在一定剂量下， 能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干 扰，使子代出生后具有畸形的化合物。 致畸性（teratogenicity）和致畸作用 （teratogenic effect）：均指在妊娠期（出生 前）接触外源性理化因素引起后代结构畸形的 特性或作用。
10 2020/3/2
发育毒性与致畸性一、 基本概念
发育毒性(developmental toxicity)：指出生前经 父体和(或)母体接触外源性理化因素引起的在子 代到达成体之前出现的有害作用。具体表现可分 为:
发育生物体死亡
生长改变
结构异常：即畸形。
功能缺陷。
出生缺陷（birth defect）是指婴儿出生前即已形 成的发育障碍，包括形态结构异常（畸形）和功 能缺陷。
概述
20世纪60年代，反应停 事件
6 2020/3/2
概述
1966年美国FDA提出了三段生殖毒性试验 指南，包括对致畸等发育毒性的评价。 直到1986年美国环境保护局（EPA）提出 可疑发育毒物危险度评价指南，第一次明确 提出了对发育毒性的评价。
7 2020/3/2
概述
现在研究发现，正常生育率出乎意料地低！正常生育率只 有50 %左右。
11 2020/3/2
发育毒性与致畸性一、 基本概念
胚胎毒性
胚体毒性（embryo toxicity）通常指外源性理化因素 造成的孕体着床前后直到器官形成期结束的所有的毒 性；
胎体毒性（fetoxicity）指器官形成期结束后的因素引 发的任何毒性表现；
在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胚体与胎 体，所以往往使用胚胎毒性。
发育毒性及致畸作用 机制和实验
1 2020/3/2
发育毒性与致畸作用
第一节：概述 第二节：发育毒性与致畸性 第三节：致畸（发育毒性）作用机制 第四节：发育毒性和致畸作用实验与评价
2 2020/3/2
概述
发育毒理学 (developmental toxicology) 是研究出生前暴露与环境有害因子导致异 常发育结局及有关的作用机制、发病原理、 影响因素和毒物动力学等的科学。 发育毒理学是在畸胎学基础上发展起来的 现代毒理学分支学科。 畸胎学、结构缺陷
如免疫系统、中枢神经系统和生殖器官的功能异常 胎儿期外源化学物的不良作用主要表现为：全身生 长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。
15 2020/3/2
发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
一、发育各阶段发育毒性作用的特点
4、围生期和出生后的发育期 不同系统和器官 的形成与发育是不完全同步的。神经系统和生 殖系统等功能的完全成熟延伸至出生后的儿童 期、少年期、青春期。
一般情况下，胚胎毒性是指孕体的死亡和生长发育迟 缓，不包括畸形。
12 2020/3/2
发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
一、发育各阶段发育毒性作用的特点
1、着床前期 又称分化前期，从受精时算起， 到完成着床之前；又可分为受精、卵裂、囊胚 形成 。
一般认为，此时很少发生特异的致畸效应，通常是 未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡死亡，称为着 床前丢失（preimplantation loss）。 也有着床前期接触毒物导致胎儿畸形的例子。
14 2020/3/2
发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
一、发育各阶段发育毒性作用的特点
3、胎儿期 器官形成结束（以硬腭闭合为标志） 后即进入胎儿期（人类从d56～d58起），直到 分娩。胎儿期以组织分化，生长和生理学的成 熟为基本特色，这一过程一般在器官形成完成 之前就开始并持续到出生后的生长期。
二、发育毒性的剂量-反应模式
在出生时观察到的出生以前暴露的发育毒性效应 主要是胚胎致死，畸形和生长迟缓。其剂量-反应 （效应）关系十分复杂，并且因化学物的类型， 暴露的时间和剂量而改变。主要有以下三类 ：
1.除了在较高剂量几乎全窝胚胎死亡外，正常胎、生长 迟缓和结构畸形同时存在，这一类型较常见。对某些 化学物，低剂量导致生长迟缓，随剂量增加导致畸形 和致死，这些终点能代表逐渐增加的毒性效应。
着床后的丢失（流产和死胎）估计为31 %； 自发单一畸形的比率相当小，大约<10‰， 严重畸形总率在出生时约有2～3 %，到1岁时约6～7 %。 较小的出生缺陷有14 %； 低出生体重7 %； l岁之前婴儿死亡率1.4 %； 神经功能异常占16～17 % 先天畸形占围生期死亡原因的第二、第三位。先天缺陷致寿命缩短 是肿瘤和心血管疾病的8倍和5倍。
13 2020/3/2
发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
一、发育各阶段发育毒性作用的特点
2、器官形成期 又称致畸敏感期，着床后孕体 即进入器官形成期，直到硬腭闭合。
器官形成的迅速变化需要细胞增殖，细胞移动，细 胞与细胞交互作用和形态发生的组织改造 器官形成期特别容易感受致畸物的作用而诱发器官 结构的缺陷 不同器官的敏感期有不同步性和重叠性（时间靶窗）
3 2020/3/2
概述
William Harvey于1651年提出发育障碍学 说。 现代实验畸胎学开始于十九世纪初，发现 作用时间在决定畸形类型方面比损伤的性 质更重要。 1935年，Hale第一次报道，维生素A缺乏 诱导哺乳动物母猪产下包括突眼和颚裂的 畸形后代。
4 2020/3/2
概述
1940年 澳大利亚 风疹病毒 1945年 日本 原子弹爆炸 1950年 日本 水俣病 1960-1962 欧洲 反应停 1968年 日本 米糠油 1969年 美国 乙烯雌酚 1970年 胎儿酒精综合症
妊娠期或围生期接触某些外源化学物，会严重影响 出生后T细胞、B细胞和吞噬细胞的发育、迁移、归 巢和功能。可能暂时或永久地损伤机体免疫系统。
许多化学物具有发育神经毒性，表现为对感觉、运 动、自主和认知的影响。
围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。
16 2020/3/2
发育毒性与致畸性 二、特点和影响因素
8 2020/3/2
发育毒性与致畸性一、百度文库基本概念
畸形与变异 在胚胎或胎儿出现器官形态结构异常称为畸形。 机体的形态结构或生理功能，在同一物种的子 代与亲代之间或子代的个体之间，有时出现不 完全相同的现象，即为变异。
9 2020/3/2
发育毒性与致畸性一、 基本概念
畸胎、致畸物和致畸性 畸胎(terate)：具有畸形的胚胎或胎仔。 致畸物或致畸原(teratogen)：凡在一定剂量下， 能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干 扰，使子代出生后具有畸形的化合物。 致畸性（teratogenicity）和致畸作用 （teratogenic effect）：均指在妊娠期（出生 前）接触外源性理化因素引起后代结构畸形的 特性或作用。
10 2020/3/2
发育毒性与致畸性一、 基本概念
发育毒性(developmental toxicity)：指出生前经 父体和(或)母体接触外源性理化因素引起的在子 代到达成体之前出现的有害作用。具体表现可分 为:
发育生物体死亡
生长改变
结构异常：即畸形。
功能缺陷。
出生缺陷（birth defect）是指婴儿出生前即已形 成的发育障碍，包括形态结构异常（畸形）和功 能缺陷。