羧酸酯酰化剂

OCOCH3 COO (1) H2N (3) COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl Ph NHCOCH3 CH3 N (2) CHCONH NH2 (4) O
C6H5 HCl COOC2H5 CH3 CH3 COONa
S N
第二节 N－酰化

制备酰胺类化合物 被酰化物为胺类 反应过程
C2H5 C(COOC2H5)2 Ph
H C N O
C N H O
羧酸酯酰化剂
2．催化剂
强碱作催化剂 由于酯的活性较弱，因此在反应中常 用碱作为催化剂脱掉质子，以增加胺的亲核性。 常用的碱性催化剂有醇钠或更强的碱，如NaNH2、 n-BuLi、LiAlH4、NaH、Na等 反应物胺作催化剂 过量的反应物胺也可起催化作用。 催化剂的选择与反应物的活性有关 反应物活性越高， 则可选用较弱的碱催化；反之，则需用较强的碱催化。
OH CONH S O N CH3 O (8) N
,2h
羧酸酯酰化剂
3．活性酯
制备活性酯时主要考虑增加酯分子中离去基团的稳 定性，以促使其离去

在此类酰化反应中还可加入BBr3来提高酰化的收率
CH3COCH2COOC2H5
NH2
PhCH2NH2
EtONa/EtOH 0
CH3COCH2CONHCH2Ph
Cl
COOC2H5 COOC2H5
Cl
Na 120
CONH CONH Cl
OH COOCH3 S O N CH3 O H2N N
二甲苯
140
一、羧酸酰化剂
1.反应过程
RCOOH R'NH2 RCOO H3NR' RCONHR' H2O
2.适用对象 3.反应条件 酸过量 脱水 催化剂
活性较强的胺类
脱水方法
高温熔融脱水酰化法 适用于稳定铵盐的脱水 例如苯甲酸和苯胺加热到225℃进行脱水，可制得N苯甲酰苯胺。 反应精馏脱水法 主要用于乙酸与芳胺的N-酰化 例如，将乙酸和苯胺加热至沸腾，用蒸馏法先蒸出 含水乙酸，然后减压蒸出多余的乙酸，即可得N-乙酰 苯胺。 溶剂共沸脱水法 主要用于甲酸（沸点100.8℃）与 芳胺的N-酰化反应 以上方法大多在较高温度下进行，不适合热敏性酸或胺
概述
三、酰化技术在化学制药中的应用

永久性酰化
制备含有某些官能团的药物
保护性酰化
(在“基团保护”中讲）
通过酰化反应可以形成酯、酰胺等，这些基团常常是 一些药物的必要的官能团。 如解热镇痛药贝诺酯、镇痛药盐酸哌替啶、麻醉药 盐酸普鲁卡因、β－内酰胺类抗生素等。 如在氯霉素生产过程中用乙酰化保护胺基等。
二、羧酸酯酰化剂
1．反应物活性


对于羧酸酯（RCOORˊ）
电性 有吸电子取代基则活性高，易酰化。 位阻 若酰基中R空间位阻大，则活性小 离去基团的稳定性 离去基团越稳定，则活性越高



对于胺类
胺的碱性 碱性越强，活性越高 空间位阻 空间位阻越小，活性越高 但羧酸二酯与二胺类化合物，如果反应后能得到稳 定的六元环，则反应易发生。
O R C L R'R''NH O R C L HNR'R'' _ HL O R C NR'R''
ห้องสมุดไป่ตู้

被酰化胺类的活性与其亲核性及空间位阻均有关 活性规律 伯胺>仲胺 位阻小的胺>位阻大的胺 脂肪胺>芳香胺



N－酰化常用酰化剂
羧酸酰化剂 羧酸酯酰化剂 酸酐酰化剂 酰氯酰化剂
第四章 酰化技术
第一节 概述
一、酰化技术 酰化反应：有机物分子中与氧、氮、碳、硫 等原子相连 的氢被酰基取代的反应。 酰基：从含氧的有机酸、无机酸或磺酸等分子中脱去羟基 后所剩余的基团。 反应通式 O O Z SH R C S H R C Z
式中RCOZ为酰化剂，Z代表X，OCOR，OH，ORˊ,NHR″等；SH为被酰化物，S代表 RˊO 、R″NH、Ar等。
概述
二、常用酰化剂及其活性


常用酰化剂：羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯等 酰化剂的活性规律： 当酰化剂（RCOZ）中R基相同时，其酰化能力 随Z— 的离去能力增大而增加（即酰化剂的酰化能 力随离去基团的稳定性增加而增大） 常用酰化试剂的酰化能力强弱顺序一般为：
酰氯 >酸酐 > 羧酸酯 > 羧酸 > 酰胺
第一讲
药物合成技术 －－酰化技术 (4-1)
制药工程教研室
蒋翠岚
•概述
•N-酰化
羧酸酰化剂 羧酸酯酰化剂
工作任务
围绕典型产品的生成过程, 完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂生产酰胺类产品.

学习目标
掌握羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂的特点、 适用范围、使用条件及其在 N- 酰化中的 应用； 掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰 化剂、反应条件的方法。 掌握生产中操作及注意事项

CH2O CO NHCH2 CO OH HO CH 2CHCOOC 2 H5 NH2 HO CH2CHCOOC 2 H5 NHCO CH2 NHCOOCH 2 (83%)
DCC/THF r.t.
Ph3C NHCH O C OH
S HN
CH3 CH3
DCC
Ph3C NH
S O (27) N
CH3 CH3
(67%)
COOCH2Ph
COOCH2Ph
NH2 O N
Me S Me COOH
RCOOH
DCC
RCONH O N
S
r.t.
CH3 CH3 COOH
二、羧酸酯酰化剂
反应过程
O R C OR' R''NH2 O R C OR' HNH2R'' OH R C OR' 碱 NHR''
O R C O R' NH2R'' RCONHR'' R'O

催化剂
强酸作催化剂 适用于活性较强的胺类的酰化 缩合剂作催化剂 适用于活性弱的胺类、热敏性的酸 或胺类 常用的此类缩合剂有 DCC（Dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺） DIC（Diisopropyl Carbodiimide,二异丙基碳二亚胺）等。
生成稳定的六元环实例

哌拉西林等青霉素药物中间体乙基-2，3-哌嗪二酮（6）
O O NH 2C2H5OH
EtOH 50
C2H5NHCH2CH2NH2
(COOC2H5)2
C2H5
N (6 )

催眠药苯巴比妥（Phenobarbital,7）等的合成
O H2N C NH2
1) EtONa 2)HCl
O C2H5 Ph (7) C