羧酸酯酰化剂
羧酸与酯的结构与化学反应
羧酸与酯的结构与化学反应在有机化学中，羧酸和酯是两种常见的有机化合物。
它们在结构上有一些相似之处，但在化学反应上却有着明显的差异。
本文将探讨羧酸和酯的结构以及它们所参与的一些重要化学反应。
首先，我们来了解一下羧酸的结构。
羧酸是一类含有羧基（-COOH）的有机化合物。
羧基由一个碳原子与一个氧原子和一个氢原子组成。
在羧酸分子中，羧基连接在一个碳原子上，而这个碳原子还与其他的碳原子或氢原子相连。
羧酸的通用分子式为R-COOH，其中R代表一个有机基团。
酯是另一类含有酯基（-COOR）的有机化合物。
酯基由一个碳原子与一个氧原子和一个有机基团组成。
在酯分子中，酯基连接在一个碳原子上，而这个碳原子还与其他的碳原子或氢原子相连。
酯的通用分子式为R-COOR，其中R代表一个有机基团。
羧酸和酯之间的区别在于它们的官能团不同。
羧酸的官能团是羧基（-COOH），而酯的官能团是酯基（-COOR）。
这种差异导致了羧酸和酯在化学反应中表现出不同的性质。
羧酸和酯都可以发生酸碱中和反应。
在这种反应中，羧酸中的羧基失去一个质子（H+），形成相应的羧酸盐，而酯中的酯基则不发生变化。
这是因为羧基具有酸性，而酯基不具有酸性。
酸碱中和反应可以用来制备羧酸盐或酯盐。
另一个重要的反应是羧酸的酯化反应。
在酯化反应中，羧酸与醇反应生成酯。
这种反应通常需要酸催化剂，例如硫酸或盐酸。
在反应中，羧酸中的羧基失去一个质子，生成一个羧酸中间体。
然后，羧酸中间体与醇发生酯化反应，生成酯和水。
这种反应在有机合成中非常常见，可以用来制备各种酯类化合物。
除了酯化反应，羧酸还可以发生其他一些重要的化学反应。
例如，羧酸可以发生酰基取代反应，其中羧基中的氧原子被一个取代基取代。
这种反应通常需要酰化试剂，例如酰氯或酸酐。
酰基取代反应可以用来合成酰化产物，这些产物在药物合成和有机合成中具有重要的应用。
另一个重要的反应是羧酸的脱羧反应。
在脱羧反应中，羧酸中的羧基失去一个碳原子，生成相应的醛或酮。
有机化学基础知识点整理羧酸的酯化与酰化反应
有机化学基础知识点整理羧酸的酯化与酰化反应羧酸的酯化与酰化反应在有机化学领域中，羧酸是一类重要的化合物，具有羧基（COOH）的结构。
羧酸的酯化与酰化反应是一种常用的有机合成方法，它们在化学合成、药物合成和天然产物的合成等方面都有重要的应用。
本文将对羧酸的酯化与酰化反应进行详细的整理和总结。
一、羧酸的酯化反应酯化反应是羧酸与醇反应生成酯的过程，一般可以通过酸催化或酸性条件下进行。
在酸催化的条件下，羧酸的羧基（COOH）和醇的氧化氢（-OH）发生酯交换，生成酯。
酯化反应的一般机理如下：1. 酸催化条件下，酸（如硫酸、磷酸等）将羧酸的羧基质子化（COOH → COOH2+），醇的氧化氢也会质子化（-OH → -OH2+）。
2. 质子化的羧基和质子化的氧化氢发生酯交换，形成酯（RCOOH2+ + ROH2+ → RCOOR + H3O+）。
3. 最后，脱质子化反应生成酯（RCOOR + H3O+ → RCOOR +H2O）。
通过酯化反应，可以合成各种不同的酯化合物，常见的有乙酸乙酯、甲酸乙酯等。
酯化反应的产物具有广泛的应用领域，包括涂料工业、香料合成、塑料添加剂等，因此酯化反应在工业中有着重要的地位。
二、羧酸的酰化反应酰化反应是羧酸与酰化试剂（如酰氯、酸酐等）反应生成酰化产物的过程。
酰化试剂通过与羧酸的羧基发生酰基交换反应，形成酰化产物。
酰化反应的一般机理如下：1. 酰化试剂（如酰氯、酸酐等）与羧酸的羧基发生酰基交换，生成酸酰化物（RCOCl + R'COOH → RCOOR' + HCl）。
2. 酸酰化物可以通过水解反应转化为酯（RCOOR' + H2O → RCOOH + R'COOH）。
酰化反应也是一种常见的有机合成方法，可以用于合成酰基化合物、酸酯类天然产物等。
在药物合成中，酰化反应被广泛应用于构建药物骨架和引入功能基团。
总结：羧酸的酯化与酰化反应是常见的有机合成方法，通过这些反应可以合成各种重要的有机化合物。
羧酸 酯知识点总结
羧酸酯知识点总结一、羧酸酯的结构和性质1. 结构羧酸酯是羧酸和醇发生缩合反应得到的化合物，其一般结构示意图如下：其中R和R'分别表示有机基团，可以是脂肪族和芳香族的烷基、烯基、炔基等。
羧酸酯中含有极性的羧酸官能团和非极性的烃基团，因此具有一定的亲水性和疏水性，这种结构使得羧酸酯具有良好的溶解性和反应活性。
2. 性质羧酸酯具有许多特殊的化学性质，主要表现在以下几个方面：（1）溶解性：由于羧酸酯中同时含有极性和非极性官能团，因此具有良好的溶解性。
一般来说，具有较长碳链的羧酸酯在有机溶剂中溶解度较高，而短链羧酸酯在水中溶解度更高。
（2）稳定性：羧酸酯具有较好的热稳定性，可以在较高温度下进行加热反应而不发生分解。
这一点使得羧酸酯在有机合成中，特别是在高温条件下的反应中得到广泛应用。
（3）反应活性：羧酸酯具有较强的化学反应活性，可以与醇、胺、酚等发生缩合、酯化、酰胺化等反应，生成酯、酰胺等化合物。
此外，羧酸酯还可以发生与金属、碱金属等离子的络合反应，形成稳定的金属盐。
（4）氧化性：羧酸酯中的羧酸基团具有较强的氧化性，可以在适当条件下发生氧化反应，生成酸醛、醛等化合物。
这一特性使得羧酸酯在有机合成中可以作为氧化剂使用。
（5）酸碱性：羧酸酯中的羧基团可以发生酸碱反应，生成羧酸或羧酸盐。
这种酸碱性质使得羧酸酯在催化剂、氢离子载体等方面有着重要的应用价值。
由于羧酸酯具有上述特殊的结构和化学性质，使得其在有机合成、医药、香料、染料、聚合物材料等领域得到了广泛的应用。
二、羧酸酯的合成方法羧酸酯的合成方法多种多样，根据不同的底物和条件，可采用醇缩合法、酸催化酯化法、酸催化酯缩合法、催化剂法等多种方法。
下面将分别对各种合成方法进行介绍。
1. 醇缩合法醇缩合法是羧酸酯的常见合成方法之一，在酸性或碱性条件下，羧酸和醇经缩合反应得到对应的羧酸酯。
该方法操作简单、原料易得、反应条件温和，因此被广泛应用于实验室和工业生产中。
《药物合成反应》-闻韧主编第三章酰化反应-知识点总结
#2.11打卡# 完成学习目标第三章酰化反应Acylation Reaction1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应.2 分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3 用途：药物本身有酰基活性化合物的必要官能团结构修饰和前体药物羟基、胺基等基团的保护。
酰化机理：加成-消除机理加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。
根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲，无疑其亲核性越强越容易被酰化。
具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为；RCH2－＞R—NH－＞R—O－＞R—NH2＞R—OH。
在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向：L-碱性越强，越不容易离去，Cl- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。
RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2＞RCONR2′R: R为吸电子基团利于进行反应；R为给电子基团不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行酸碱催化碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。
酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。
氧原子的酰化反应是一类形成羧酸酯的反应，是羧酸和醇的酯化反应，是羧酸衍生物的醇解反应醇的结构对酰化反应的影响伯醇(苄醇、烯丙醇除外）＞仲醇＞叔醇1) 羧酸为酰化剂：提高收率：(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。
（无水CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。
）加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)催化剂(1)质子酸催化法: 无机酸：浓硫酸,氯化氢气体,有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等。
第四章酰化反应
RCOCl N
SH
Et3N
N
该活性酯（21）常用于合成大环内酯及β-内酰胺类化合 物，收率较高。
OH CH3 COOH HO O O O O
(21)/Ph3P/AcOH/THF
OH O
CH3 (75%)
O
O
O
4．活性酯及其应用 ．
羧酸三硝基苯酯
COONa H3C ROH H3C CH3 H3C COOR Cl TNB H3C CH3 R=CH3 (96%) R= i Pr (22%) R= t Bu (7%)
羧酸吡啶酯
Et3N/RCOOH
I
N CH3
Cl
OH ( CH2 )n
Hale Waihona Puke IN CH3OCOR
I
N CH3
HO(CH2)nCOOH Cl
Et3N ,7.5~8h
I
N CH3
C O O
(CH2 )n C O O N CH3 O
三、酸酐酰化剂
(RCO)2O R'OH( ArOH )
酸或碱
RCOOR'( RCOOAr )
Ac2O DMAP 95
(CH3CH2CO)2O DMAP/Et3N 94
Ac2O PPY/Et3N 92
Ac2O PPY/Et3N 86
1、主要影响因素
催化剂
当醇、酚羟基共存时，采用三氟化硼为催化剂可对醇羟基进行选择性酰化
BF3 Et2O
HO
CH2OAc
(68%)
HO
CH2OH
Ac2O Py
AcO
NO2
COOC2H5
NH2 HOOCCH2CH2CHCOOH
ROH/HBF4/Na2SO4 25~60
引入羧基的方法
引入羧基的方法羧基是有机化合物中的一种官能团，其化学式为-COOH。
由于羧基具有一定的酸性，因此在有机化学领域中有着广泛的应用。
本文将介绍几种引入羧基的方法，以及这些方法在有机合成中的应用。
1. 羧酸化反应羧酸化反应是一种最常用的引入羧基的方法之一。
它通常使用酰化试剂来将羧酸转化为酯。
酰化试剂可以是酰氯、酸酐或酯化剂。
常用的酰化剂有二甲基亚砜（DMSO）、二甲基甲酰胺（DMF）和吡啶。
酰化反应可以在常温下进行，反应时间通常在几小时内完成。
羧酸化反应在有机合成中有着广泛的应用。
例如，可以利用羧酸化反应将异戊烯基酸酯转化为相应的酰氨基酸酯，以用作药物合成的中间体。
2. 羧酸酐化反应羧酸酐化反应是将羧酸转化为酸酐的方法。
通常使用酸催化剂，如硫酸、甲酸或磷酸来催化反应。
反应条件可以是高温或高压，反应时间通常在几小时内完成。
羧酸酐化反应在有机合成中也有着广泛的应用。
例如，可以利用羧酸酐化反应将羧酸转化为酸酐，然后将其用作药物合成的中间体。
3. 羧酸还原反应羧酸还原反应是将羧酸转化为醛或醇的方法。
通常使用还原剂，如亚硫酸钠或氢化钠来催化反应。
反应条件可以是高温或高压，反应时间通常在几小时内完成。
羧酸还原反应在有机合成中也有着广泛的应用。
例如，可以利用羧酸还原反应将羧酸转化为醛，然后将其用作药物合成的中间体。
4. 羧酸脱羧反应羧酸脱羧反应是将羧酸转化为烯醇或烯醇酮的方法。
通常使用碱性条件来催化反应，如氢氧化钠或氢氧化钾。
反应条件可以是高温或高压，反应时间通常在几小时内完成。
羧酸脱羧反应在有机合成中也有着广泛的应用。
例如，可以利用羧酸脱羧反应将羧酸转化为烯醇酮，然后将其用作药物合成的中间体。
羧基是有机化合物中的一种重要官能团，其化学性质和结构决定了其在有机合成中的重要性。
通过上述介绍的方法，可以有效地引入羧基，为有机合成提供了有力的工具。
药物合成反应第三章酰化反应
•③催化剂 •i提高羧酸反应活性
•(a)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等
O H+ OH RCOH RCOH
H
OH RCOH
H
C H 2C O O H T sO H /PhH
O H
△,
O
H
O
H
•(b)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等)
A lC l3
O
A lC l3
O
+C
CH 3
CH 3
+O
C
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
属于SN1机理
CH3OH
CH 3
OH
C-
O
+
CH3 CH 3
-H+
CH 3
O
C- O C H 3 CH 3
CH 3
CH 3
78%
仅有少量空阻大的羧酸按此反应机理进行
（3）影响因素
① 醇结构影响
•醇的结构对酰化反应的影响 •立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇、烯丙醇 •叔碳正离子倾向与水反应而逆转
• （4）应用特点 • 单一酸酐应用有限，一般使用混合酸酐
• i 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组 较大的羧酸的酯化，临时制备）
OO
( C F 3 C O ) 2 O + R C O O H F 3 CCOCR+ C F 3 C O O H
羧 酸 - 三 氟 乙 酸 混 合 酸 酐 的 制 备
故逆向反应比正向反应易进行。所以3oROH的酯化 反应产率很低。
该反应机理也 从同位素方法 中得到了证明
药物合成反应酰化反应
( C H 2 ) n
INX + H O ( C H 2 ) n C O O H△ ,7 .5 - 8 h
CO IN O
C H 3
C H 3
n ( H 2 C ) C O +
No O
C H 3
c.羧酸三硝基苯酯
Cl-TNB
O O2N RCO
NO2
O2N
O
O2N
R''OH+R-C-OH+Cl
NO2
O2N
(1)H+ 催化
O
RC H
O RC
O
O RC
O H RC
O
O
O
RCO H + RC
(2)Lewis酸催化
O R C
O
RC O
A lC l3
OO
RC+ R C O A lC l3
(3)吡啶碱催化
3、影响因素
(1)酸酐结构的影响 羰基α 位有吸电子基，亲电性增强
(2)催化剂的影响 酸催化 碱催化 三氟甲磺酸盐催化
二、羧酸酯为酰化剂
1、反应通式
酰化剂：各种脂肪族和芳香族的羧酸酯 被酰化物：伯、仲、叔醇 催化剂：质子酸、醇钠 溶剂：醇类、醚类、卤代烃类等
2、反应机理
(1)酸催化机理：增强羧酸酯的活性
O R ''O H+RCO HR '
R '' O H
O CH OR '
HR
O
O
R '' H OCR ' -H + R '' OCR '
如何提高收率：
(1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)水添A加l2脱(S水O4剂)3，或(分CF子3C筛O除)2O水，。D（CC无。水）CuSO4，无
药物合成反应 三、酰化
丁卡因
C2H5OH
16
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
2)羧酸酯为酰化剂
例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成
HO C COOCH2CH3 + OH
CH3CH2ONa N 60-80℃,45min
CH3
CH3Br
C COO OH
·Br
N ch3 CH3
(77%)
C COO
OH
N
CH3
17
第一节 氧原子的酰化反应
2 分类：
根据接受酰基原子的不同可分为：
氧酰化、氮酰化、碳酰化
2
概 述常用的酰化试剂
常用的酰化试剂
O 羧酸 * C OH
O 羧酸酯 * C O R
酸酐 酰胺
O C
O C
O
O
C NH2 ,
O 酰卤 * C X
O C NR2
乙烯酮 CH2=C=O
3
概 述酰化机理
酰化机理：加成-消除机理
酰化剂活性影响因素
是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应
7
第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂
1) 羧酸为酰化剂（可逆反应）
R-OH + R'COOH
R'COOR + H2O
提高收率:(1)增加反应物浓度
(2)不断蒸出反应产物之一
(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSO4，无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O， DCC。）
CDI碳 酰 二 咪 唑
O RC N
N
HN
+ CO2 +
N H
28
羧酸活化方式总结
羧酸活化方式总结引言羧酸是一类含有羧基（-COOH）的有机化合物，在化学反应中起着重要的作用。
羧酸的活化方式是指在化学反应中引入一种化学基团或利用其他方法增加羧酸反应性的过程。
本文将总结常见的羧酸活化方式，包括酯化反应、酰化反应、酰氯化反应和醇酸反应。
一、酯化反应酯化反应是指通过酯化剂将羧酸与醇反应生成酯的过程。
酯化反应是羧酸常用的活化方式之一，具有简单且高效的特点。
常用的酯化剂有二甲基亚砜（DMS）、二乙基亚砜（DES）、二甲基甲酰胺（DMF）等。
酯化反应通常在低温下进行，反应物的选择和反应条件的设置能够有效地提高反应的产率和选择性。
酯化反应在有机合成中广泛应用，例如合成酯类化合物、脂肪酸甲酯等。
二、酰化反应酰化反应是指通过酰化剂将羧酸与醇反应生成酰化产物的过程。
酰化反应是羧酸的常见活化方式之一，在有机合成中有着重要的应用价值。
常用的酰化剂有磷酰氯（POCl3）、三氯化磷（PCl3）、氯化亚砜（SOCl2）等。
酰化反应通常在惰性气体保护下进行，反应条件的设置对反应的产率和选择性具有重要影响。
酰化反应是合成酰类化合物的重要方法，常用于有机合成中。
三、酰氯化反应酰氯化反应是指将羧酸与氯化剂反应生成酰氯化合物的过程。
酰氯化反应是羧酸活化的常用方式之一，具有高效、高选择性的特点。
常用的氯化剂有氯化亚砜（SOCl2）、氯化磷（PCl3）等。
酰氯化反应通常在低温下进行，反应条件的选择能够影响反应的产率和选择性。
酰氯化反应在有机合成中广泛应用，例如合成酰氯化合物、酰亚胺等。
四、醇酸反应醇酸反应是指通过酸性条件下将羧酸与醇反应生成酯的过程。
醇酸反应是活化羧酸的常见方式之一，反应条件的选择对反应的产率和选择性具有重要影响。
常用的酸性条件有硫酸（H2SO4）、氯化亚砜（SOCl2）等。
醇酸反应在有机合成中广泛应用，例如合成酯类化合物等。
结论羧酸的活化方式影响着化学反应的产率和选择性。
本文总结了常见的羧酸活化方式，包括酯化反应、酰化反应、酰氯化反应和醇酸反应。
有机化学基础知识点整理羧酸的酰化与酯化反应
有机化学基础知识点整理羧酸的酰化与酯化反应有机化学基础知识点整理：羧酸的酰化与酯化反应羧酸（carboxylic acid）是有机化合物的一类，含有一个羧基（—COOH）。
羧酸的酰化与酯化反应是有机化学中重要的反应类型之一。
本文将对羧酸的酰化与酯化反应进行整理和说明。
一、羧酸的酰化反应羧酸的酰化反应是指羧酸与酰化试剂反应，生成酰化产物的过程。
酰化试剂可以是无机酸，如HCl、H2SO4，也可以是有机酸酐。
酰化试剂与羧酸反应后，羧酸中的羟基（—OH）被酰化试剂中的酰基（—R）取代，生成酰化产物，同时产生水。
羧酸的酰化反应可用以下方程式表示：R—COOH + R'—OH → R—CO—OR' + H2O其中，R表示羧酸中的基团，R'表示酰化试剂中的基团。
羧酸的酰化反应通常是在酸性条件下进行，如在无水醋酸中加入无水硫酸，加热反应混合物，即可进行酰化反应。
由于水的生成会逆向影响酰化反应的进行，因此通常需要采取脱水措施，如加入干燥剂或使用惰性气氛。
二、羧酸的酯化反应羧酸的酯化反应是指羧酸与醇反应，生成酯的过程。
酯化反应是有机合成中常用的一种方法，可以通过酯化反应合成多种有机化合物。
羧酸的酯化反应可用以下方程式表示：R—COOH + R'—OH → R—CO—OR' + H2O与酰化反应的方程式相同，酯化反应中也生成酯和水。
只需要将酰化试剂替换为醇即可进行酯化反应。
羧酸的酯化反应通常在酸性或碱性条件下进行。
在酸性条件下，常用的酸催化剂包括硫酸、离子交换树脂等；在碱性条件下，常用的碱催化剂包括碱金属醇盐和有机胺等。
三、应用与拓展羧酸的酰化与酯化反应在有机合成中具有广泛的应用。
通过合理选择酰化试剂和醇，可以合成不同结构的酯化产物。
酯化反应可以用于酯的合成、酰基的转移和酯键的断裂等反应。
此外，羧酸的酰化与酯化反应还与其他反应类型相结合，形成更加复杂的有机合成反应。
例如，羧酸酯与有机卤化物可以进行醇醚交换反应，生成醚化合物；羧酸与氨基化试剂反应，生成酰胺化合物等。
酯化反应的原理
酯化反应的原理
酯化反应是一种通过酸催化剂的参与，将醇和羧酸（或酸性化合物）反应生成酯的化学反应。
酯化反应的原理主要涉及酸催化剂的作用和弱酸或酰化试剂的活性。
在反应中，酸催化剂通常是质子酸，如无机酸（硫酸、盐酸等）或有机酸（磺酸、磺酸盐等）。
酸催化剂的存在可以通过离子化和质子化反应中间体来促进酯化反应的进行。
首先，酸催化剂质子化羧酸中的羧基（-COOH），生成活化
的羧基阳离子或羧基溶液，使其更易于反应。
然后，醇中的醇羟基（-OH）与活化的羧基进行核酰基取代反应，生成酯。
此
反应通常发生在室温下，但在较低温度下，反应速率较慢。
反应机制中的一种常见方式是亲核加成消除机制。
在该机制中，醇中的醇羟基（亲核试剂）首先进攻羧基碳上的δ+带电荷，
形成化学键。
同时，由于酯中的羧基碳上的氧负电荷增加，生成的反应中间体倾向于释放出一个中性当量的水分子（消除）。
最终，形成酯键（-COO-）。
需要注意的是，酯化反应是一个平衡反应，可以达到化学平衡。
因此，在反应时，通常需要提供足够的特定底物浓度和较长的反应时间，以确保较高的转化率和产率。
同时，可以通过将反应产物分离或使用过量底物来推动反应平衡，提高产物的纯度和收率。
总的来说，酯化反应的原理涉及酸催化剂的作用和亲核取代机制的实施。
通过调整反应条件和反应体系的设计，可以实现有效的酯化反应，并获得所需的酯化产物。
酰化反应原理与实例解析
精心整理第四章酰化技术本章教学设计工作任务通过本章的学习及本课程实训，完成以下三个方面的工作任务：1.围绕典型产品的生产过程,完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂制备酰胺类产品；2.围绕典型药品生产过程，完成以酸酐、酰氯为酰化剂生产酰胺类产品；实训项目项目一：对氯苯甲酰苯甲酸的制备项目二：扑热息痛的制备项目三：草酸二乙酯的制备学习目标●掌握羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化中的应用；●掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法。
●掌握生产中操作及注意事项●了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用第四章酰化技术第一节概述一、酰化反应1．概念酰化反应是指有机物分子中与氧、氮、碳、硫等原子相连的氢被酰基取代的反应。
酰基是指从含氧的有机酸、无机酸或磺酸等分子中脱去羟基后所剩余的基团。
2．反应通式代表RR基反应精馏脱水法主要用于乙酸与芳胺的N-酰化，例如，将乙酸和苯胺加热至沸腾，用蒸馏法先蒸出含水乙酸，然后减压蒸出多余的乙酸，即可得N-乙酰苯胺。
溶剂共沸脱水法主要用于甲酸（沸点100.8℃）与芳胺的N-酰化反应。
（以上方法大多在较高温度下进行，因此，不适合热敏性酸或胺）（2）催化剂强酸作催化剂适用于活性较强的胺类的酰化缩合剂作催化剂适用于活性弱的胺类、热敏性的酸或胺类常用的此类缩合剂有★DCC（Dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺）DIC（DiisopropylCarbodiimide,二异丙基碳二亚胺）等。
DCC是一个良好的脱水剂，以DCC作脱水剂用羧酸直接酰化，条件温和，收率高，在复杂结构的酰胺、半合成抗生素及多肽的合成中有较多的应用。
二、羧酸酯酰化剂反应过程1．反应物活性（1）对于羧酸酯（RCOORˊ）的合成）将７—ACA、水、丙酮加入反应体系中，降温，加入三乙胺、活性酯，反应至７－ACA 基本消失后，加有机酸酸，有头孢噻肟酸沉淀生成。
羧酸酯的合成方法
羧酸酯的合成方法羧酸酯是一类重要的有机化合物，在合成有机化合物、药物和涂料等领域有着广泛的应用。
下面将介绍几种常见的羧酸酯的合成方法。
1.酸醇缩合法酸醇缩合法是合成羧酸酯最常用的方法之一、其反应原理是由酸醇缩合生成酯。
一般来说，使用过量的醇和酸进行反应，通过脱除水分生成酸酯。
反应方程示例：酸+醇→酯+H2O反应需要在酸性催化剂的存在下进行，常见的催化剂有硫酸、甲酸、氯化亚砜等。
2.羧酸和氯化酸酐反应法利用酸和氯化酸酐反应生成羧酸酯是另一种常见的合成方法。
反应方程示例：羧酸+氯化酸酐→酯+HCl在反应过程中，氯化酸酐起到了活化酸的作用，加速了酸酯的生成。
该方法适用于反应物中含有羧酸基团的化合物。
3.羧酸和醇氯化反应法羧酸和醇氯化反应法是一种直接在中性条件下进行的合成方法。
反应方程示例：羧酸+氯化亚砜→酯+HCl在该反应中，氯化亚砜（或其他酰化试剂）作为醇氯化试剂，不仅能够将醇氯化为相应的醯基，还能与羧酸反应生成酯。
4.酯化反应法酯化反应法是羧酸酯的常见合成方法之一、该方法通过酸催化剂或酶催化剂促使醇和羧酸进行酯化反应。
反应方程示例：酸+醇→酯+H2O该反应可以在中性或酸性条件下进行，并且常常需要较长的反应时间。
5.偶联反应法偶联反应法是合成羧酸酯的一种方法，该方法通常需要两种不同化合物的反应。
反应方程示例：醛+羧酸→酯这种方法常用于合成催化剂、功能材料和药物等领域。
在反应过程中，需要有适当的催化剂的存在。
总结起来，羧酸酯可以通过酸醇缩合法、羧酸和氯化酸酐反应法、羧酸和醇氯化反应法、酯化反应法和偶联反应法等多种方法来合成。
不同的方法适用于不同的反应物，根据具体的实验要求选择合适的方法进行合成。
酸酐酰化剂
酰化机理
O R C O CF3 C O H
OH R C OH CF3 R'NH2 C O O H O R C O C CF3 _CF COOH 3 O R C
RCONHR' H
酸酐酰化剂
5.生产实例
（１）头孢拉定的生产 头孢拉定是以双氢苯甘氨酸(DHPC） 为原料，成盐后经两次缩合制成混酐，再与 7-ADCA进行酰化反应，而后经水解、中和、 结晶和精制等过程制得的。
NHOC
NO2
90 NO2 NO2 NO2
酰氯酰化剂
O C NH (97%) C O
O C O PhCH2CHCOOH C O NH2
Tol ,2h
O C N CHCOOH C O CH2Ph (95%)
酸酐酰化剂
4. 混合酸酐
特点 反应活性更强 应用范围更广 位阻大或离去基团离去能力强
制备 混合酸酐由某些位阻大的羧酸与一些试剂作用制得
O R C RCOOH (CF3CO)2O O CF3 C O CF3COOH
第二讲
N-酰化
酸酐酰化剂 酰氯酰化剂
工作任务
围绕典型药品生产过程, 以酸酐、酰氯为酰化剂生产酰胺类产品.
学习目标
掌握酸酐酰化剂、酰氯酰化剂的特点、适用 范围、使用条件及其在N-酰化中的应用； 掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、 反应条件的方法。 掌握主要产品生产中操作及注意事项
•对于高级的脂肪酰氯
•高级脂肪酰氯亲水性差，而且容易分解
•应在无水有机溶剂如氯仿、乙酸、苯、甲苯、乙 醚、二氯乙烷以及吡啶等中进行。 •吡啶既可做溶剂，又可中和氯化氢，还能促进反 应，但由于其毒性大，在工业上应尽量避免使用。
【推选】用羧酸酯的N酰化反应PPT资料
2
用羧酸酯的N-酰化反应
用羧酸酯的N-酰化反应
N
30~35 ,2h
H C O H C 2）实例：哌拉西林等青霉素药物中间体乙基-2，3-哌嗪二酮（32）、催眠药苯巴比妥（Phenobarbital,33）等的合成。
3
3
N O
(31)
用羧酸酯的N-酰化反应
③羧酸二酯与二胺类化合物
1）反应规律：反应后能得到稳定的六元环，则反应易发生。
4）实例：肟酯在酰胺的合成中的应用。
O
R ON ( 35 )
R'NH2
FeCl3 or CuCl2 r.t.
RCONHR'
HO N
谢谢！
Thanks！
2)HCl
C2H5 C C N Ph C N
O
H
( 33 ) O
用羧酸酯的N-酰化反应
1）碱催化剂： 醇钠或更强的碱（NaNH2、n-BuLi、LiAlH4、NaH、Na），过
量的反应物胺。 2)反应物活性越高，则可选用较弱的碱催化；
反之，则需用较强的碱催化。
用羧酸酯的N-酰化反应
实例：
CH3COCH2COOC2H5
用羧酸酯的N-酰化反应
用羧酸酯的N-酰化反应
羧酸酯为酰化剂
羧酸酯是弱的N-酰化试剂，一般情况下，只有当羧酸酯比相应的羧酸、酸 酐或酰氯容易获得，或者使用方便时，才用羧酸酯作N-酰化试剂。
机理：羧酸酯为酰化试剂的N-酰化反应也可看作做酯的氨解反应。
O R C OR' R''NH2
O R C OR'
HNH2R''
OH R C OR' 碱
NHR''
羧酸酯化反应常用催化剂
1、无机酸 除了硫酸以外磷酸、硼酸等无机酸也可用作羧酸醋化
反应的催化剂，而且不同酸的合理组合对羧酸醋化反应的 催化能产生一 定的协同效应。
2、无机盐 由于一些金属阳离子外层轨道未被完全充满，能与未用电子对配位。金属
阳离子与羰基化合物有配合作用，它使碳基碳原子上正电荷增加，有利于醇与 之结合，对酯化反应有催化作用。现使用的无机盐催化剂有三氯化铁、硫酸铁、 硫酸亚铁、硫酸锌、氯化锌、硫酸铜、硫酸锆、硫酸铈等。
4、金属氧化物 氧化锌、氧化锡、氧化亚锡和三氧化二锑等金属氧化物
均可作为羧酸醋化反应催化剂。例如，在泥伯金戊酯的合成 中，以甲苯作为带水剂，氧化锡为催化剂，在180℃反应2h左 右，酯收率可达90%，且后处理比较简单催化剂的成本也较低， 具有一定的应用价值。
5、有机酸及其盐类 对甲苯磺酸、乙酸锌、钴、锰、镉和铁均可催化酯化反
应。例如用对甲苯磺酸催化合成乳酸正丁酯，收率可达80%， 较硫酸法操作方便，效果好。
6、阳离子交换树脂
阳离子交换树脂多用磺化交联苯乙烯型强酸性树脂。例
如以001×7型强酸性苯乙烯系 阳离子交换树脂为催化剂， 硫酸铜在使用过程中是稳定的，重复使用性能良好，催化反应10次，结果计算其总收率达96.
卤素型固体超强酸例如SbF5-Si02、TaF5-Si02、SbF5-Al2O3、TaF5-Al2O3等，超强酸能诱发碳正离子，促进亲核加成反应的进行，可以用作酯化反应的催化剂。
3、无机酸酯 某些特殊的无机酸酯，如钛酸醋和锆酸醋都是较强的路易斯酸，对羧
酸酯化反应有很强的催化活性。利用钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯、钛酸四 丙酯、钛酸四丁酯、锆酸异丙酯、锆酸正丙酯为催化剂，均能顺利地将巯 基乙酸与醇转变为相应的酯，收率在90%以上，而催化剂用量仅为总投料 量的万分之几。
用羧酸酯的O-酰化反应
用羧酸酯的0-酰化反应
常用的活性酯 （1）羧酸硫醇酯 ①合成机理
将羧酸与2，2-二吡啶二硫化物（20）在三苯膦存在下反应，或 酰氯与2-吡啶硫醇反应，均可得羧酸的2-吡啶硫醇酯（21），（21） 是活性很强的酰化剂。
RCOOH
N
SS (20)
N
Ph3P
Ph3P O
RCOCl
N
SH
Et3N
②应用——合成大环内酯及β-内酰胺类化合物
反应特点：可逆；以第一种方式（也称酯的醇解反应）应用最广。
用羧酸酯的0-酰化反酯的0-酰化反应
用羧酸酯的0-酰化反应
影响因素 条件：参加反应的醇含有对酸敏感的官能团（如含碱性基团的醇、叔醇等），则应采用碱性催化剂。
为了增加酯的酰化能力，扩大其应用范围，近年来开发了许多酰化能力比较强的活性羧酸酯为酰化剂。
①合成机理：羧酸与2-卤代吡啶季铵盐作用可得相应的羧酸吡啶酯。 用羧酸酯的0-酰化反应
用①羧合酸 成酯机的理0：体-酰羧化酸系反与应2中-卤代，吡啶即季铵以盐作沸用可点得相较应的高羧酸的吡啶醇酯。置换出酯分子中沸点较低的醇。
将羧酸与2，2-二吡啶二硫化物（20）在三苯膦存在下反应，或酰氯与2-吡啶硫醇反应，均可得羧酸的2-吡啶硫醇酯（21），（21）是活性很强的酰化剂。
条件：参加反应的醇含有对酸敏感的官能团（如含碱性基团的醇、叔醇等），则应采用碱性催化剂。
用羧酸酯的0-酰化反应
②应用——合成大环内酯及β-内酰胺类化合物
（2）羧酸三硝基苯酯 用羧酸酯的0-酰化反应
t
①酸催化剂——硫酸、对甲苯Et磺O酸O、C等质子酸，或Lewis酸等C。OOEt
BuOH/EtONa t
将羧酸与2，2-二吡啶二硫化物（20）在三苯膦存在下反应，或酰氯与2-吡啶硫醇反应，均可得羧酸的2-吡啶硫醇酯（21），（21）是活性很强的酰化剂。 ①合成机理：羧酸与2-卤代吡啶季铵盐作用可得相应的羧酸吡啶酯。
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(67%)
COOCH2Ph
COOCH2Ph
NH2 O N
Me S Me COOH
RCOOH
DCC
RCONH O N
S
r.t.
CH3 CH3 COOH
二、羧酸酯酰化剂
反应过程
O R C OR' R''NH2 O R C OR' HNH2R'' OH R C OR' 碱 NHR''
O R C O R' NH2R'' RCONHR'' R'O
概述
二、常用酰化剂及其活性
常用酰化剂：羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯等 酰化剂的活性规律： 当酰化剂（RCOZ）中R基相同时，其酰化能力 随Z— 的离去能力增大而增加（即酰化剂的酰化能 力随离去基团的稳定性增加而增大） 常用酰化试剂的酰化能力强弱顺序一般为：
酰氯 >酸酐 > 羧酸酯 > 羧酸 > 酰胺
第四章 酰化技术
第一节 概述
一、酰化技术 酰化反应：有机物分子中与氧、氮、碳、硫 等原子相连 的氢被酰基取代的反应。 酰基：从含氧的有机酸、无机酸或磺酸等分子中脱去羟基 后所剩余的基团。 反应通式 O O Z SH R C S H R C Z
式中RCOZ为酰化剂，Z代表X，OCOR，OH，ORˊ,NHR″等；SH为被酰化物，S代表 RˊO 、R″NH、Ar等。
OH CONH S O N CH3 O (8) N
,2h
羧酸酯酰化剂
3．活性酯
制备活性酯时主要考虑增加酯分子中离去基团的稳 定性，以促使其离去
概述
三、酰化技术在化学制药中的应用
永久性酰化
制备含有某些官能团的药物
保护性酰化
(在“基团保护”中讲）
通过酰化反应可以形成酯、酰胺等，这些基团常常是 一些药物的必要的官能团。 如解热镇痛药贝诺酯、镇痛药盐酸哌替啶、麻醉药 盐酸普鲁卡因、β－内酰胺类抗生素等。 如在氯霉素生产过程中用乙酰化保护胺基等。
在此类酰化反应中还可加入BBr3来提高酰化的收率
CH3COCH2COOC2H5
NH2
PhCH2NH2
EtONa/EtOH 0
CH3COCH2CONHCH2Ph
Cl
COOC2H5 COOC2H5
Cl
Na 120
CONH CONH Cl
OH COOCH3 S O N CH3 O H2N N
二甲苯
140
生成稳定的六元环实例
哌拉西林等青霉素药物中间体乙基-2，3-哌嗪二酮（6）
O O NH 2C2H5OH
EtOH 50
C2H5NHCH2CH2NH2
(COOC2H5)2
C2H5
N (6 )
催眠药苯巴比妥（Phenobarbital,7）等的合成
O H2N C NH2
1) EtONa 2)HCl
O C2H5 Ph (7) C
OCOCH3 COO (1) H2N (3) COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl Ph NHCOCH3 CH3 N (2) CHCONH NH2 (4) O
C6H5 HCl COOC2H5 CH3 CH3 COONa
S N
第二节 N－酰化
制备酰胺类化合物 被酰化物为胺类 反应过程
CH2O CO NHCH2 CO OH HO CH 2CHCOOC 2 H5 NH2 HO CH2CHCOOC 2 H5 NHCO CH2 NHCOOCH 2 (83%)
DCC/THF r.t.
Ph3C NHCH O C OH
S HN
CH3 CH3
DCC
Ph3C NH
S O (27) N
CH3 CH3
催化剂
强酸作催化剂 适用于活性较强的胺类的酰化 缩合剂作催化剂 适用于活性弱的胺类、热敏性的酸 或胺类 常用的此类缩合剂有 DCC（Dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺） DIC（Diisopropyl Carbodiimide,二异丙基碳二亚胺）等。
第一讲
药物合成技术 －－酰化技术 (4-1)
制药工程教研室
蒋翠岚
•概述
•N-酰绕典型产品的生成过程, 完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂生产酰胺类产品.
学习目标
掌握羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂的特点、 适用范围、使用条件及其在 N- 酰化中的 应用； 掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰 化剂、反应条件的方法。 掌握生产中操作及注意事项
C2H5 C(COOC2H5)2 Ph
H C N O
C N H O
羧酸酯酰化剂
2．催化剂
强碱作催化剂 由于酯的活性较弱，因此在反应中常 用碱作为催化剂脱掉质子，以增加胺的亲核性。 常用的碱性催化剂有醇钠或更强的碱，如NaNH2、 n-BuLi、LiAlH4、NaH、Na等 反应物胺作催化剂 过量的反应物胺也可起催化作用。 催化剂的选择与反应物的活性有关 反应物活性越高， 则可选用较弱的碱催化；反之，则需用较强的碱催化。
一、羧酸酰化剂
1.反应过程
RCOOH R'NH2 RCOO H3NR' RCONHR' H2O
2.适用对象 3.反应条件 酸过量 脱水 催化剂
活性较强的胺类
脱水方法
高温熔融脱水酰化法 适用于稳定铵盐的脱水 例如苯甲酸和苯胺加热到225℃进行脱水，可制得N苯甲酰苯胺。 反应精馏脱水法 主要用于乙酸与芳胺的N-酰化 例如，将乙酸和苯胺加热至沸腾，用蒸馏法先蒸出 含水乙酸，然后减压蒸出多余的乙酸，即可得N-乙酰 苯胺。 溶剂共沸脱水法 主要用于甲酸（沸点100.8℃）与 芳胺的N-酰化反应 以上方法大多在较高温度下进行，不适合热敏性酸或胺
二、羧酸酯酰化剂
1．反应物活性
对于羧酸酯（RCOORˊ）
电性 有吸电子取代基则活性高，易酰化。 位阻 若酰基中R空间位阻大，则活性小 离去基团的稳定性 离去基团越稳定，则活性越高
对于胺类
胺的碱性 碱性越强，活性越高 空间位阻 空间位阻越小，活性越高 但羧酸二酯与二胺类化合物，如果反应后能得到稳 定的六元环，则反应易发生。
O R C L R'R''NH O R C L HNR'R'' _ HL O R C NR'R''
被酰化胺类的活性与其亲核性及空间位阻均有关 活性规律 伯胺>仲胺 位阻小的胺>位阻大的胺 脂肪胺>芳香胺
N－酰化常用酰化剂
羧酸酰化剂 羧酸酯酰化剂 酸酐酰化剂 酰氯酰化剂