五种DPP四抑制剂比较讲解讲义

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DPP-4抑制剂的临床应用及优势知识讲稿

90 -
NGT* (n = 8) T2DM (n = 8)
60 -
30 0
PG50
100
200
300
400
PG50 = 对AGRarg的抑制达最大值的一半时所需的血糖水平； T2DM = 2型糖尿病; * 健康者平均年龄 18–29岁
500
600
700
血糖水平 (mg/dL)
1.Ward WK, et al. J Clin Invest.1984(74):1318–1328. 2.Dunning BE, et al.Diabetologia.2005;48:1700–1713.
肝糖生成增多神经递质功能障碍
改编自DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–795. Wolters Kluwer Health
脂解作用增强葡萄糖重吸收增加
葡萄糖摄取减少
T2DM患者胰岛α细胞对葡萄糖的敏感性降低
对精氨酸的平均急性胰高糖素反应 (pg/mL)
180 150 120 -
2型糖尿病现有口服药物治疗选择
治疗2型糖尿病
延缓肠道吸收葡萄糖（胃肠道反应）
α-糖苷酶抑制剂
二甲双胍
减少肝糖原分解改善胰岛素抵抗
（胃肠道反应）
噻唑烷二酮
磺脲类格列奈类
促进胰岛素分泌（低血糖）
DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003;3(Suppl 1): S24-40.
新药安立泽®上市引发的思考：
DPP-4抑制剂的临床应用及优势
推广材料编号： ONG-SL-0002-0312-0313
主要内容
2型糖尿病的发病机制

DPP4抑制剂的同与异

五种DPP-4i的化学结构
共价键结合DPP-4
维格列汀 α-氨基酸衍生物
非共价键结合DPP-4
阿格列汀嘧啶二酮衍生物
沙格列汀氰基吡咯烷衍生物
模拟肽类底物竞争
性抑制
DPP-4
西格列汀 β－氨基酸衍生物
利格列汀黄嘌呤类衍生物
直接与 DPP-4活性部位结合发挥抑制作用
不同DPP-4抑制剂中，阿格列汀对GLP-1的升高作用最为显著
DPP-4（二肽基肽酶4 ）抑制剂通过阻止DPP-4酶降解体内 GLP-1 ，有效减少 GLP-1 的失活，使得 GLP-1在生理浓度范围内有一定程度的升高，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素释放，并降低胰高糖素水平，发挥降低糖化血红蛋白(HbAlc)、空腹血糖及餐后血糖的作用。
• 阿格列汀不经过广泛代谢，给药剂量的
60%至71%以原型通过尿液排泄。体外数据显示，CYP2D6和CYP3A4参013年
2011年 2011年
50mg bid
5mg qd
2013年 5mg qd
2013年 25mg qd
• 胰高血糖素样肽1 ( GLP-1）--刺激胰岛素
释放的肠促胰素。
• 促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放
胰岛素
• 肠促胰素引起的胰岛素分泌能力约占全部胰
岛素分泌量的50%一70% ，而且肠促胰素刺激胰岛素分泌的作用具有葡萄糖浓度依赖的特点，故在调节血糖的同时，引起低血糖的风险很低。
预计 2014
已完成 2013
心血管病死亡，心梗，卒中，或，不 6000 稳定型心绞痛
预计 2018
• 不良反应
• DPP-4抑制剂的主要不良反应有鼻咽炎，

5种DPP-4抑制剂分子结构差异及药代动力学特性

5种DPP-4抑制剂分子结构差异及药代动力学特性李春杏;纪立伟【摘要】二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制剂是近年上市的治疗2型糖尿病的新型口服降糖药,其作用机制独特,以葡萄糖依赖性促进胰岛B细胞分泌胰岛素,同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素,可有效降低血糖,减少低血糖发作,同时不增加体重,被临床广泛应用.本文将对常见的5种DPP-4抑制剂的化学结构、亲和力、选择性差异、药代动力学特性及特殊人群用药逐项进行分析,因为尽管都是口服小分子化合物,但其化学结构、对DPP-4的亲和力、选择性、吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学特性各异,以便为临床合理用药提供参考.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2019(016)008【总页数】8页(P3-9,16)【关键词】DPP-4抑制剂;化学结构;亲和力;选择性;药代动力学;肾功能不全;肝功能不全【作者】李春杏;纪立伟【作者单位】航天中心医院药剂科,北京 100049;北京医院药学部国家老年医学中心,北京 100730【正文语种】中文【中图分类】R587.1二肽基肽酶-4(DPP-4)也被称之为淋巴细胞表面蛋白CD26，与同源酶DPP-2、DPP-8、DPP-9和成纤维细胞活化蛋白(Fibroblast activation protein，FAP)统称为DPP家族，广泛分布于肝、肺、肾、小肠、淋巴细胞和内皮细胞等部位。

DPP-4是一种由766个氨基酸组成的跨膜丝氨酸蛋白酶，具有切割多肽N末端Xproline二肽的催化活性，可降解各种炎症趋化因子和肽类激素而发挥生物学效应。

DPP-4的主要底物有胰高血糖素样肽-1(Glucagonlike peptide 1, GLP-1)、葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)、生长素、血管活性多肽及神经肽。

DPP-4抑制剂概述解析

四、DDP-4抑制剂简介——用法用量（肝肾）
肾功能不全者抑制剂 GFR≥50 GFR30-49 GFR＜30 轻度中度重度肝功能不全者
西格列汀维格列汀
沙格列汀阿格列汀利格列汀
无需 100mg/d
1/2剂量禁用
1/2剂量 1/2剂量无需
1/4剂量禁用
禁用 1/4剂量无需
无需不推荐
四、DDP-4抑制剂——疗效
完成方案人群（第24周）
0.0
基线A1c=7.2%
-0.2
Δ自基线的A1c改变-%
基础胰岛素/ 每日1-2次预混胰岛素
来源：2013年中国2型糖尿病防治指南
三、DDP-4抑制剂在指南中的地位
来源：2013年AACE指南：综合的糖尿病管理步骤
四、DDP-4抑制剂简介
上市概况
1 2 5
4
疗效相互作用
药动学药代学用法用量
3
6
安全性评价
四、DDP-4抑制剂简介——国内外上市概况
β细胞 α细胞
β细胞葡萄糖依赖性胰岛素释放增加 (GLP-1和GIP)
胰腺
α细胞葡萄糖依赖性胰高血糖素释放减少
血糖控制更稳定
DPP-4抑制剂
DPP-4酶
无活性的 GLP-1和GIP
肝糖入血减少
二、DPP-4抑制剂的作用机制
胰岛素胃肠道吸收葡萄糖胰岛素抵抗分泌不足
β细胞
功能异常
胰高糖素抑制不足细胞功能失调
二甲双胍；其他替
2 二线用药
DPP-4抑制剂、噻唑烷二酮或GLP-1类似物）。
二甲双胍+磺脲类；
代方案包括磺脲类
或格列奈类或糖苷酶抑制剂

DPP-4抑制剂概述ppt课件

＞87
Tmax/h
1-4h
蛋白结合率/%
38
代谢酶（途径） ~16%代谢
t1/2 h
8-14
85%
＞75
＞75
92
1-2
2 谢物4h
代 1-2
1-3
4-17
＜10
20
80
69%肾代谢
CYP3A4/5 （肝脏）
＜8%代谢 ~26%代谢
2-3
2.5 代谢物3.1h
12.4-21.4
113-131
肾脏清除率/%
‡根据试验设计非劣效性检验界值上限=0.4%，非劣效性成立
17
四、DDP-4抑制剂简介——疗效
18
四、DDP-4抑制剂简介——药物相互作用
DPP-4抑制剂西格列汀沙格列汀维格列汀阿格列汀利格列汀
代谢酶 CYP3A4，CYP2C8 CYP3A4/5 非酶的水解代谢极少被代谢极少被代谢
待解决
待解决
3
一、传统的2型糖尿病治疗药物的局限性
双胍类
A
胃肠道反应 (恶心、腹泻), 乳酸酸中毒 (罕见)
磺脲类及格列奈类 B 低血糖、体重增加
噻唑烷二酮 C 体重增加、水肿、肝脏毒性、充血性心力衰竭
α-糖苷酶抑制剂 D 胃肠道反应 (腹胀、腹泻)
4
二、DPP-4抑制剂的作用机制
进食
肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取和储存增加
最近研究表明有保护心血管作用
ADR 心血管病
急性胰腺炎
目前结论不一，有待进一步研究
23
四、DPP-4抑制剂简介——安全性评价
降低血脂保护内皮功能
改善血压心血管
降低血糖降低体重

DPP-4抑制剂比较PPT-82.406,022资料

DPP-4和DPP-8、9在细胞定位不同
细胞膜
细胞核
• DPP-4酶有游离、细胞膜结合2种形式，广泛分布于平滑肌与内皮细胞，肾、肺、胰、等器官和中枢。 • 而DPP-8、9均定位于胞浆，DPP-8、9 的生理底物或酶活性作用尚待体内研究验证
FAP：成纤维细胞激活蛋白，也是DPP-4超家族成员之一 Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.
羟基化物
21
CYP3A4 CYP2C8 氧化物、羟基化硫酸盐和葡糖苷酸轭合物无活性肾中等
2 未发现
水解葡糖苷酸轭合物无活性肝迅速
10 未发现
去甲基化、乙酰化无活性肾中等
10 CYP3A4
去甲基化
50% 肝肾迅速
无活性胆道在肾脏中清除慢
1. Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010; 12: 648 –658. 2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-514
DPP-4抑制剂的代谢、生物转化和清除
沙格列汀 2.5 3.1(活性代谢产物) 西格列汀维格列汀阿格列汀利格列汀
半衰期(h)1
12.4
2-3
12.4-21.4
128-184
肝脏代谢(%) 2
主要CYP异构体2 主要代谢产物2 与原型相比代谢产物活性2 主要排泄途径2 相对清除速度2
51 CYP3A4/5
0.7-3
最大药物浓度2
药物曲线下面积2 生物利用度 (%)2 蛋白结合率 (%)2 分布容积(L)2

DPP-4抑制剂说课讲解

D P P-4抑制剂中国实用内科杂志2014-11-04发表评论分享作者：第二军医大学肥胖与糖尿病诊疗中心邹大进美国医学会杂志（JAMA）2013年发表的文章显示，目前成年中国人糖尿病发病率为11.6%，而其中绝大部分为2型糖尿病，需要新的治疗手段进行全面管理。

目前一类通过抑制体内胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分解代谢而起作用的口服降糖药物——二肽基肽酶-4（DP4）抑制剂，已经成为治疗2型糖尿病的重要措施。

其不仅在降糖疗效方面与传统降糖药物相似，而且还具有不增加患者体重，降低患者低血糖风险，修复胰岛和保护心血管等优点。

市场上陆续上市的DPP-4抑制剂包括西格列汀、沙格列汀、维格列汀、阿洛列汀以及利格列汀。

鉴于西格列汀（Sitagliptin）是全球第一个获得批准的DPP-4抑制剂，已拥有上市7 年的临床应用经验，本文将以西格列汀为代表，根据以往研究的文献资料，并结合本人的临床实践经验，综合评估DPP-4抑制剂在2型糖尿病治疗中的地位。

DPP-4抑制剂的降糖疗效作为最新一代口服降糖药物，已有大量临床数据显示，无论患者病程长短和采用何种治疗方案，DPP-4抑制剂全程有效降糖，并且对亚洲人群其降糖疗效更优。

1、与安慰剂比较及联合治疗的疗效西格列汀上市已久，大量临床双盲试验结果显示其降糖效果显著，单药治疗与安慰剂相比，糖化血红蛋白（HbA1c）较基线下降1%左右，辅助其他药物联合治疗相对安慰剂来说也效果明显（表1）。

美国食品药品监督管理局（FDA）已批准的联合治疗适应证有与二甲双胍的固定复方，与磺脲类联用，与TZD联用，与磺脲类和二甲双胍三药联用以及与胰岛素联合治疗。

2、与其他降糖药比较Aschner等进行了一项包括1050例2型糖尿病初始用药患者的随机双盲对照实验，患者分别经西格列汀（100mg）或者二甲双胍（2000mg）治疗24周，结果显示两组HbA1c降幅（分别为0.43%和0.57%）和达标率（分别为69%和76%）差异无统计学意义。

DPP 抑制剂比较篇

血糖水平。
DPP-4抑制剂的副作用相对较小安全性较
高。
DPP 抑制剂的应用领域
糖尿病治疗：DPP-4抑制剂是治疗2型糖尿病的主要药物之一心血管疾病：DPP-4抑制剂可以降低心血管疾病的风险肥胖症治疗：DPP-4抑制剂可以用于治疗肥胖症免疫调节：DPP-4抑制剂具有免疫调节作用可以用于治疗自身免疫性疾病
DPP 抑制剂在肥胖治疗中的应用案例
案例一：某患者使用DPP 抑制剂后体重下降明显血脂水平改善
案例三：某患者使用DPP 抑制剂后血糖水平得到控制体重减轻
添加标题
添加标题
添加标题
添加标题
案例二：某患者使用DPP 抑制剂后食欲降低体重减轻
案例四：某患者使用DPP 抑制剂后血压水平得到控制体重减轻
DPP 抑制剂的未来发展方向
研发新型DPP 抑制剂：提高疗效降低副作用探索DPP 抑制剂与其他药物的联合治疗：提高治疗效果降低耐药性研究DPP 抑制剂在糖尿病并发症治疗中的应用：扩大治疗范围提高治疗效果研究DPP 抑制剂在非糖尿病患者中的应用：拓展治疗领域提高治疗效果
DPP 抑制剂的案例分析

DPP 抑制剂在心血管疾病治疗中的应用案例
案例一：某患者使用DPP抑制剂后血压、血脂、血糖等指标得到明显改善案例二：某患者使用DPP抑制剂后心绞痛发作次数减少生活质量提高案例三：某患者使用DPP抑制剂后心脏功能得到改善心衰症状减轻案例四：某患者使用DPP抑制剂后动脉粥样硬化进展得到控制心血管事件风险降低
利格列汀：用于治疗 2型糖尿病
替格列汀：用于治疗 2型糖尿病
DPP 抑制剂的作用机制
DPP-4抑制剂是一种新型的降糖药物通过抑制DPP-4酶的活性降低血

DPP四抑制剂的分子结构差异及PKPD特点医学知识讲解讲义

● Feng J. J Med Chem. 2007 May 17;50(10):2297-300.
非拟肽类DPP-4抑制剂阿格列汀：采用SBDD*技术，直接针对DPP-4活性位点设计
DPP-4活性位点表面及结构
根据DPP-4结构设计的以喹唑酮为骨架的先导化合物
3 2
4
2
1ห้องสมุดไป่ตู้
四模结合
SBDD 1 π叠加作用(酪氨酸547) Struct2ur氢e键结B合a作s用e(酪d氨酸D63r1u、精g氨D酸1e25s) ign
阿格列汀药代动力学特点
参数
吸收百分数（%）达最大血药浓度时间(h)
平均稳态分布容积(L) 血浆蛋白结合率(%)
CYP代谢 t1/2(h) 肾清除率(L/hr) 粪便排泄(%) 肝脏排泄(%) 肾脏排泄(%)
阿格列汀
>75 1-2 300 20 很少 21.4 9.6 13(88%原型) 13 76(95%原型)
氟衍生物
阿格列汀
利用高通量筛选和骨架迁越技术得到喹唑酮衍生物
卤代反应生成氟衍生物，延长半衰期
换用尿嘧啶为母核，简化结构得到阿格列汀
喹唑酮骨架产生的活性 DPP4 抑制剂极低浓度即会抑制 CYP3A4和阻断hERG通道
PK/PD改善：实现低nmol的结合亲和力，IC50<10nmol即可抑制DPP-4; 安全性改善：浓度达到30μmol也不会抑制CYP450,也不会阻断hERG通道而hERG功能缺失会延长QT间期，可能导致致命性心律失常
研究中猴子的数量尾部掉落尾部结痂鼻溃疡/糜烂鼻出血生殖部位溃疡/糜烂/结痂/水肿手足溃疡/结痂胸水/腹水
沙格列汀 (10mg/kg/day)

DPP4新药瑞格列汀,四大降糖优势成“新宠”

DPP4新药瑞格列汀，四大降糖优势成“新宠”
提起来列汀类降糖药物，想必大家并不陌生。

市面上常见的有西格列汀，维格列汀、阿格列汀、沙格列汀和利格列汀，这五种列汀药物又被称为“五朵金花”。

这类药物具有全新的作用机制，通过减少内源性胰高血样肽-1的降解，进而发挥降糖作用。

今天咱们要说的是被称为“国货之光”的瑞格列汀。

瑞格列汀同样也属于DPP4抑制剂，是我国国内一家医药公司，自主研发的一款新的DPP4抑制剂。

在2023年6月经过国家药品监督管理局批准上市，为糖尿病患者的个体化治疗，提供了新的选择。

那么，该药物有哪些优势呢？今天咱们就来盘点。

一、进入国家医保
2023年12月国家公布的医保目录中，通过医保谈判，磷酸瑞格列汀片首次纳入国家医保目录，能够让更多的患者享受比较实惠的价格，这对于大多数的糖尿病患者是非常友好的，减轻了他们的经济负担。

二、安全性更高
研究表明，该药物使用过程中，具有不引起体重增加、不产生低血糖、胃肠道副作用低等优势，非常适合于低血糖风险高和需要减重的患者。

且大数据表明，即使是在肝肾功能不全的患者中，也可安全使用。

三、降糖作用温和
瑞格列汀降糖作用比较温和，在众多的口服降糖药物中，属于中等水平。

因此，大多数患者单独服用该药物不能很好的降低血糖水平时，可以与其他降糖药物联合使用。

四、给药方案更加灵活
需要明确的是，该药物可单药也可与二甲双胍等其他降糖药物联合使用。

且药动学结果显示，该药物生物利用度不受进食影响，饭前饭后服用均可。

服用方案也比较灵活，既可一天一次给药，也可以一天两次服用，这在一定程度上也提高了患者的依从性。

《DPP-4抑制剂临床应用专家共识》要点

《DPP-4抑制剂临床应用专家共识》要点传统降糖药物在糖尿病的治疗中发挥着巨大的作用，但是由于糖尿病发病机制的复杂性，传统降糖药物仍然不能满足临床需要。

因此，开发具有新作用机制的抗糖尿病药物具有十分重要的意义。

近年涌现出一些与传统降糖药物作用机制迥异的新药，二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂即是其中之一。

目前已问世的DPP-4抑制剂有几十种，国内上市的有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀。

这些药物被统称为格列汀类，它们能增加肠促胰岛素水平，属于肠促胰岛素增强剂。

(DPP-4抑制剂作用独特，虽上市时间不长，但已受到广泛的重视。

一、作用机制DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4而增强肠促胰岛素效应。

肠促胰岛素效应指的是口服葡萄糖刺激胰岛素分泌的作用强于静脉注射葡萄糖的现象，该现象的存在是由于口服进入肠道的葡萄糖可刺激肠黏膜产生肠促胰岛素。

其中内皮源性DPP-4在GLP-1和GIP的降解中发挥着关键的作用。

DPP-4抑制剂抑制DPP-4,可使内源性活性GLP-1水平升高2～3倍，从而增强β细胞和α细胞对葡萄糖的敏感性，即增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌并增强葡萄糖对胰升糖素分泌的抑制作用，进而改善高血糖。

DPP-4抑制剂升高门脉血GLP-1的能力超过外周血，这有利于其调节胰岛功能。

DPP-4抑制剂刺激胰岛素分泌的作用具有葡萄糖依赖性，即在低糖时并不刺激胰岛素分泌。

目前尚无证据显示DPP-4抑制剂影响胃排空、饱感、食欲及体重。

二、药代动力学特征DPP-4抑制剂口服吸收迅速。

目前在国内上市的DPP-4抑制剂均为日制剂，每日给药１次(维格列汀每日２次)。

三、临床应用DPP-4抑制剂的临床应用近年不断增加，其在指南中的地位也日益重要。

2017年中华医学会糖尿病分会制订的《中国２型糖尿病防治指南》推荐DPP-4抑制剂进入二联治疗主要路径。

DPP-4抑制剂既可降低餐后血糖，又可降低空腹血糖。

DPP-4抑制剂可单药治疗２型糖尿病，也可与其他降糖药联合治疗2型糖尿病。

DPP-4抑制剂概述PPT课件

04 DPP-4抑制剂的疗效与安全性评价
疗效评价
01
02
03
降低血糖
DPP-4抑制剂能够降低血糖水平，改善糖尿病患者的血糖控制。
心血管保护
研究表明，DPP-4抑制剂具有心血管保护作用，能够降低心血管事件的风险。
减少尿蛋白
DPP-4抑制剂能够减少尿蛋白排泄，对肾脏具有保护作用。
安全性评价
低血糖风险
与其它降糖药物相比， DPP-4抑制剂引发低血糖的风险较低。
过敏反应
部分患者可能出现过敏反应，如皮疹、呼吸困难等。
消化系统反应
部分患者可能出现消化系统反应，如恶心、呕吐、腹泻等。
05 DPP-4抑制剂的研究前景与展望
新药研发方向与进展
针对DPP-4抑制剂的创新药物研究正在不断深入，旨在开发出更高效、更安全的药物。
总结词
第三代DPP-4抑制剂在第二代的基础上进一步优化了药物性能，代表药物有阿格列汀和曲格列汀。
详细描述
第三代DPP-4抑制剂在第二代的基础上进一步提高了药物的稳定性和选择性，减少了与其他酶的相互作用。阿格列汀和曲格列汀具有更高的疗效和更小的副作用，是新一代的DPP-4抑制剂药物。
03 DPP-4抑制剂的临Fra bibliotek应用调节免疫系统
DPP-4在免疫系统中发挥重要作用，参与T细胞活化和炎症反应。
DPP-4抑制剂的发现与研发历程
早期研究
DPP-4抑制剂的研究始于20世纪 90年代，旨在寻找能够提高GLP-
1和GIP水平的方法。
药物研发
经过一系列的实验和临床研究，多个DPP-4抑制剂药物被研发出来，并获得批准用于治疗2型糖尿病。
研究方向包括优化药物分子结构、提高药物选择性、降低副作用等方面。