五种DPP四抑制剂比较讲解讲义
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• 维格列汀半衰期短(2-3h)，产物无 活性，不能保持对DPP-4酶 24小 时的抑制作用
Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 7–18.
目录
• 基础研究篇
PK/PD DPP-4选择性 药物间相互作用
• 临床研究篇 • 全球获批情况及中国适应症比较
五种DPP四抑制剂比较讲 解
DPP-4抑制剂的化学结构
一、氨基酰类
1、α-氨基酰类
维格列汀
2、β-氨基酰类
二、尿嘧啶类
西格列汀
利格列汀
Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 648–658, 2010.
沙格列汀 阿格列汀
DPP-4抑制剂的相似点和不同点
• 而DPP-8、9均定位于 胞浆，DPP-8、9 的 生理底物或酶活性作 用 尚待体内研究验证
体外研究显示， DPP-4抑制剂对DPP-8、9的亲和性远低于DPP-4
沙格列汀
西格列汀
维格列汀
阿格列汀
2
1-4
1.75
1-2
24ng/mL 78ng·h/mL
817±250ng/mL
245±65.7ng/ mL
110ng/mL
7.9±1.22μmol/ h
1090±280ng· h/mL
1223ng·h/mL
75
87
85
63
<10
38
9
20
利格列汀
0.7-3 9.6ng/mL 124nmol·h
DPP-4家族简介
• DPP-4属于蛋白酶家族的成员之一 • 另外两个具有催化活性的DPP-4家族成员为DPP-8和DPP-9 • DPP-8和DPP-9蛋白序列中分别有26%和21%的氨基酸与
DPP-4相同 • 部分临床前实验显示，DPP-8和DPP-9与T-细胞活化和增殖
的抑制作用相关
Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 7–18 Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.
2.6(活性代谢产
13
18
物)
50
T1/2(min)
23(活性代谢产
3.5
<2
物)
活性GLP-1水平 的增加1,2
2-3倍
2倍
3倍
IC50: 半数抑制浓度，Ki:抑制系数；反映对DPP-4酶的抑制效力 T1/2：半数解离时间，反映与DPP-4酶的结合时间 -文献未报道
1. 安立泽说明书 2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-514 3. Wang et al. BMC Pharmacology 2012, 12:2
7 2-3倍
1 2-3倍
DPP-4抑制剂的代谢、生物转化和清除
沙格列汀
西格列汀
维格列汀
阿格列汀
2.5
半衰期(h)1
3.1(活性代谢
12.4
产物)
2-3
12.4-21.4
肝脏代谢(%) 2
主要CYP异构 体2
51 CYP3A4/5
主要代谢产物2
羟基化物
与原型相比代谢 产物活性2
主要排泄途径2
50% 肝肾
目录
• 基础研究篇 • 临床研究篇 • 全球获批情况及中国适应症比较
目录
• 基础研究篇
PK/PD DPP-4选择性 药物间相互作用
• 临床研究篇 • 全球获批情况及中国适应症比较
DPP-4抑制剂的吸收和分布
达峰时间(h)1
最大药物浓度2
药物曲线下面 积2 生物利用度 (%)2
蛋白结合率 (%)2
DPP-4和DPP-8、9在细胞定位不同
细胞膜
细胞核
FAP：成纤维细胞激活蛋白，也是DPP-4超家族成员之一 Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.
• DPP-4酶有游离、细 胞膜结合2种形式，广 泛分布于平滑肌与内 皮细胞，肾、肺、胰、 等器官和中枢。
不同点
相似点
• 化学结构 • 选择性(体外实验) • 代谢(改变/未改变；代谢产物有/无
活性) • 清除(肾/肝) • 药效(治疗剂量) • 给药频率(每天一次/两次) • 特殊人群应用(如肝/肾功能不全)
• 疗效(HbA1c下降) • 耐受性 • 安全性
Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 7–18.
30 75-99
分布容积(L)2
151
198±30
70.5±16.1
581
1110-3060
1. Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010; 12: 648–658. 2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-514
21
2
10
CYP3A4 CYP2C8
氧化物、羟基化 硫酸盐和葡糖苷
酸轭合物
未发现
水解葡糖苷酸轭 合物
未发现
去甲基化、乙 酰化
无活性
无活性
无活性
肾
肝
肾
利格列汀 128-184
10 CYP3A4 去甲基化 无活性
胆道
相对清除速度2
迅速
中等
迅速
中等
在肾脏中清除慢
1. Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010; 12: 648–658. 2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-514
பைடு நூலகம்
安立泽®是强效、持久的DPP-4酶抑制剂
剂量(mg)2
与DPP-4结合 方式2
沙格列汀
5mg 每天一次
西格列汀
100mg 每天一 次
维格列汀
阿格列汀
50mg 每天两次 25mg 每天一次
利格列汀
5mg 每天一次
共价键
非共价键
共价键
非共价键
非共价键
IC50(nmol/ml)2
0.5
18
3.5
1.3
Ki (nM) 3
沙格列汀一天一次给药，有效维持全天24小时 对DPP-4活性的抑制作用
• 西格列汀、阿格列汀、利格列汀的 半衰期长，一天一次给药，保持24 小时对DPP-4活性抑制作用
• 沙格列汀虽然半衰期短(2.5h)，但 其和DPP-4为共价键结合，解离缓 慢，并且代谢产物有活性，因此保 一天一次给药，能够保持24小时对 DPP-4活性的抑制作用
Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 7–18.
目录
• 基础研究篇
PK/PD DPP-4选择性 药物间相互作用
• 临床研究篇 • 全球获批情况及中国适应症比较
五种DPP四抑制剂比较讲 解
DPP-4抑制剂的化学结构
一、氨基酰类
1、α-氨基酰类
维格列汀
2、β-氨基酰类
二、尿嘧啶类
西格列汀
利格列汀
Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 648–658, 2010.
沙格列汀 阿格列汀
DPP-4抑制剂的相似点和不同点
• 而DPP-8、9均定位于 胞浆，DPP-8、9 的 生理底物或酶活性作 用 尚待体内研究验证
体外研究显示， DPP-4抑制剂对DPP-8、9的亲和性远低于DPP-4
沙格列汀
西格列汀
维格列汀
阿格列汀
2
1-4
1.75
1-2
24ng/mL 78ng·h/mL
817±250ng/mL
245±65.7ng/ mL
110ng/mL
7.9±1.22μmol/ h
1090±280ng· h/mL
1223ng·h/mL
75
87
85
63
<10
38
9
20
利格列汀
0.7-3 9.6ng/mL 124nmol·h
DPP-4家族简介
• DPP-4属于蛋白酶家族的成员之一 • 另外两个具有催化活性的DPP-4家族成员为DPP-8和DPP-9 • DPP-8和DPP-9蛋白序列中分别有26%和21%的氨基酸与
DPP-4相同 • 部分临床前实验显示，DPP-8和DPP-9与T-细胞活化和增殖
的抑制作用相关
Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 7–18 Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.
2.6(活性代谢产
13
18
物)
50
T1/2(min)
23(活性代谢产
3.5
<2
物)
活性GLP-1水平 的增加1,2
2-3倍
2倍
3倍
IC50: 半数抑制浓度，Ki:抑制系数；反映对DPP-4酶的抑制效力 T1/2：半数解离时间，反映与DPP-4酶的结合时间 -文献未报道
1. 安立泽说明书 2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-514 3. Wang et al. BMC Pharmacology 2012, 12:2
7 2-3倍
1 2-3倍
DPP-4抑制剂的代谢、生物转化和清除
沙格列汀
西格列汀
维格列汀
阿格列汀
2.5
半衰期(h)1
3.1(活性代谢
12.4
产物)
2-3
12.4-21.4
肝脏代谢(%) 2
主要CYP异构 体2
51 CYP3A4/5
主要代谢产物2
羟基化物
与原型相比代谢 产物活性2
主要排泄途径2
50% 肝肾
目录
• 基础研究篇 • 临床研究篇 • 全球获批情况及中国适应症比较
目录
• 基础研究篇
PK/PD DPP-4选择性 药物间相互作用
• 临床研究篇 • 全球获批情况及中国适应症比较
DPP-4抑制剂的吸收和分布
达峰时间(h)1
最大药物浓度2
药物曲线下面 积2 生物利用度 (%)2
蛋白结合率 (%)2
DPP-4和DPP-8、9在细胞定位不同
细胞膜
细胞核
FAP：成纤维细胞激活蛋白，也是DPP-4超家族成员之一 Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.
• DPP-4酶有游离、细 胞膜结合2种形式，广 泛分布于平滑肌与内 皮细胞，肾、肺、胰、 等器官和中枢。
不同点
相似点
• 化学结构 • 选择性(体外实验) • 代谢(改变/未改变；代谢产物有/无
活性) • 清除(肾/肝) • 药效(治疗剂量) • 给药频率(每天一次/两次) • 特殊人群应用(如肝/肾功能不全)
• 疗效(HbA1c下降) • 耐受性 • 安全性
Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 7–18.
30 75-99
分布容积(L)2
151
198±30
70.5±16.1
581
1110-3060
1. Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010; 12: 648–658. 2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-514
21
2
10
CYP3A4 CYP2C8
氧化物、羟基化 硫酸盐和葡糖苷
酸轭合物
未发现
水解葡糖苷酸轭 合物
未发现
去甲基化、乙 酰化
无活性
无活性
无活性
肾
肝
肾
利格列汀 128-184
10 CYP3A4 去甲基化 无活性
胆道
相对清除速度2
迅速
中等
迅速
中等
在肾脏中清除慢
1. Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010; 12: 648–658. 2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-514
பைடு நூலகம்
安立泽®是强效、持久的DPP-4酶抑制剂
剂量(mg)2
与DPP-4结合 方式2
沙格列汀
5mg 每天一次
西格列汀
100mg 每天一 次
维格列汀
阿格列汀
50mg 每天两次 25mg 每天一次
利格列汀
5mg 每天一次
共价键
非共价键
共价键
非共价键
非共价键
IC50(nmol/ml)2
0.5
18
3.5
1.3
Ki (nM) 3
沙格列汀一天一次给药，有效维持全天24小时 对DPP-4活性的抑制作用
• 西格列汀、阿格列汀、利格列汀的 半衰期长，一天一次给药，保持24 小时对DPP-4活性抑制作用
• 沙格列汀虽然半衰期短(2.5h)，但 其和DPP-4为共价键结合，解离缓 慢，并且代谢产物有活性，因此保 一天一次给药，能够保持24小时对 DPP-4活性的抑制作用