有机合成及天然产物化学进展
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• Artemisinin was isolated and its structure resolved by Chinese researchers in the early 1970s
(Klayman D. L. et al., Science, 1985)
• In 1979, the Chinese reported that artemisinin drugs are rapidly acting, effective and safe for the treatment of patients with P. vivax or P. falciparum infection
Liu Y, Ding K L, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127: 10488-10489
（2）小分子有机催化剂催化不对称合成 脯胺类小分子催化不对称反应
Enders D, Huttle M R M, Gondal C, Raabe G, Nature, 20006, 441:861-863
HISTORY
• Artemisinin is the extraction product from the herb Artemisia annua L.
• Was used in traditional Chinese Medicine for the treatment of febrile diseases.
2、自由基介导的合成反应
Guindon Y, Bencheqroun M, Bouzide A, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127: 554-558.
3、“一个反应瓶”内的多步反应
“一个反应瓶”内的多步反应可以从相对简单、易得的原 料出发，不经中间体的分离直接获得结构复杂的分子，是在 经济上和环境友好上较为有利的反应方法学。
以前，奎宁(Quinine)是治疗疟疾的首选药物，但疾 病已经对这类药物产生了抗药性。经过多年的犹豫不决， 全球的医疗机构终于改变过去的作法，转而采用新的中 药制剂青蒿素(Artemisinin)作为治疗疟疾的首选药物， 以青蒿素为基础的综合治疗
(Artemisininbased combination therapies, ACTs) 是目前最有效的治疗方法。
(Tracy J. W. et al., Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., 2001)
CHEMISTRY
• Artemisinin is a so-called sesquiterpene with a molecular weight of 282
钯催化分子间烷基化和紧接着的分子内芳基化环化反应。
Bressy C, Alberico D, Lautens M, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127: 13148-13149
Cozzi和Rivalta将亚胺的Reformatsky反应改进为三组份的对 映选择性反应，为合成β－氨基酸提供了新的方法。
(Webster H. K. et al., Trans R Soc Trop Med Hyg, 1994)
• It is a tetracyclic structure with a trioxane ring and a lactone ring.
• The trioxane ring contains a peroxide bridge, the active moiety of the molecule.
采用负载于TO2上的纳米金能选择氢化还原硝基，而不影 响分子内其它部位的双键、羰基、氰基等，优于相应的钯、铂 类催化剂。
Corma A, Serna P, Science, 2006, 313: 332-334
Shi X D, Corin D J, Toste F D, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127: 5802-5803
用金催化的苯并噻吩衍生物的合成显示了金催化的又一特色， 这时钯因中毒问题而不能促进相应反应。
Nakamura I, Sato T, Yamamoto Y, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45: 4473-4475.
（3）其它
Coossen L J, Deng G J, Levy L M, Science, 2006, 313: 662-664
2004年7月底，世界卫生组织表示：计划2005年在重庆 酉阳采购1亿人份的青蒿制剂；过去不赞成采用青蒿素
的美国、英国等主要捐助国家以及联合国儿童基金会和
世界银行都欢迎这种新药，新的“艾滋病、肺结核和疟 疾全球基金”已经批准11个国家购买青蒿素，并且指示 其他34个国家减少对两种旧药──氯喹(Chloroquine)和 周效磺胺(Sulfadoxine pyrimethamine)的需求，转为使 用新药。据法国RHON公司、SANOFI公司及瑞士诺华 公司预测，未来5～10年青蒿素类产品将在世界市场上 形成15亿美元的销售额。作为新型药物，青蒿素类抗疟 药至少有20～30年生命周期。而我国的现单、复方青 蒿制剂药品年出口额只在700万美元左右，所占份额不 足1%，市场发展潜力巨大。
手性纯化合物合成的另一方面是通过不对称合成，包括 底物诱导的、化学剂量手性试剂参与的不对称合成反应以及 手性催化剂参与的催化不对称合成反应。
（1）金属催化的不对称反应
Kato N, Mita T, Kanai M, Therrien B, Kawano M, et al, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128: 6768-6769
Lalonde M P, Chen Y G, Jacobsen E N, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45: 6366-6370
手性磷酸类Brönsted酸（质子酸）催化不对称反应
Rueping M, Sugiono E, Azap C, Angew.Chem. Int. Ed., 2006, 45: 2617-2619
据世界卫生组织最新报告，疟疾是除艾滋病以外世
界上有明显上升趋势的传染病，它是热带和亚热带地区 的一个传播性疾病，危害着二十亿人口的身体健康；恶 性疟疾每年造成4亿多人感染和至少100万人死亡，特别 是在非洲已成为头号杀手。为此在2004年，Nature杂志 专门刊登了多篇评述和展望，探讨如何预防、治疗疟疾 以及相关研究进展 (Nature, 19 August 2004, 430:(7002))。
1974年中科院上海有机所开始了测定青蒿素 结构的研究。它是一个罕见的含过氧基团的倍半 萜内酯。在结构测定以后从1979年开始进行了 全合成的研究。
目前人工合成青蒿素由于其工艺复杂、毒副作
用大、成本高而不能投入生产。世界上青蒿素药物 的生产主要依靠中国从野生和栽培青蒿中直接提取。 但是青蒿中青蒿素的含量很低(0.1%-1% w/w),且受 地域性种植影响较大。由于野生资源已远远不能满 足世界范围内对青蒿素原料日益增长的需求，我国 四川、云南、广东、贵州等地区正在使用大量土地 进行人工种植以获取原料。最近世卫组织又再次呼 吁扩大青蒿素原料生产并已着手在非洲大陆推广青 蒿的本土化种植甚至青蒿素药品的本土化生产。开 展生物技术研究大幅度提高青蒿中的青蒿素含量， 将可以部分缓解原料紧张的局面，节约土地的使用。
Cozzi P G, Rivalta E, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44: 3600-3603
4、Fra Baidu bibliotek对称反应
除拆分方法外，手性纯化合物的合成可由易得的手性纯 天然产物（糖、萜类等）为原料，然后进一步构筑到目标分 子，包括进行非对映选择性不对称反应形成新的手性中心。
其它有机催化剂催化的不对称反应
Lou S, Moquist P N, Schaus S E, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128: 12660-12661
三、复杂天然产物全合成方面的进展
• 天然产物化学是有机化学学科的重要组成 部分，天然产物特有的化学结构复杂性和 生物活性多样性，不仅直接激发有机化学 学科的发展，而且是有机化学进入生命科 学的自然通道，并可导致从分子水平认识 并揭示生命的奥秘。
有机合成及天然产物化学进 展
Collins等采用RCM的方法合成了一系列的螺旋烃。
Schrock等采用手性卡宾催化剂，在酰胺或胺上进行 了不对称RCM反应。
Furstner A, Turet L, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44: 3462-3466
（2）金参与的有机合成反应
Hayashi Y, Aratakc S, Okano T, Takahashi J, Sumiya T, Shoji M, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45: 5527-5529
奎宁类生物碱小分子催化不对称反应
Wang J, Li H, Zu L S, Jiang W, Xie H X, Duan W H, Wang W, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128: 12652-12653
（1）串联反应
科学家感兴趣的是烯烃复分解反应后，在同一反应瓶中 利用原烯烃复分解反应的催化剂再催化第二个类型不同的反 应，这样的串联反应曾被形象地称之为“一石二鸟”反应。 早年（2001年）Grubbs等的串联反应合成麝香酮是这方面 的先驱工作。
Louie J, Bielawski C W, Grubbs R H, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123: 11312-11313
Gellman等则用同样的脯氨酸衍生物催化实现了醛与甲醛 衍生物的Mannich型反应，从而合成手性的β－氨基醇
Chi Y G, Gellman S H, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128: 6804-6805
Westermann B, Neuhaus C, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44: 4077-4079
CHEMICAL STRUCTURE
CHEMICAL STRUCTURE
• 青蒿素是中国学者在20世纪70年代初从青 蒿(Artemisia annua L.)中分离得到的抗疟 有效单体，是含有过氧桥结构的新型倍半 萜内酯化合物，是目前世界上最有效的治 疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物，被 世界卫生组织称为“治疗疟疾的最大希 望”，具有快速、高效、无抗药性、低毒 副作用的特征。最新研究表明，青蒿素不 仅能抗疟疾，而且在抗病毒、肿瘤等方面 都有独特效果，其医药价值具有很大的开 发空间 。
Yang C G, He C , J. Am. Chem. Soc., 2005, 127: 6966-6967
2006年Krause等报到了第一例金催化的碳硫键形成反应。
Morita N, Krause N, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45: 1897-1899.
• 从常用中药青蒿中发现的抗疟疾新药青蒿 素，开辟了抗疟疾药的新类型，且疗效奇 特。
• 紫杉醇是从红豆杉中发现的二萜类生物碱， 结构新奇，对多种癌症具有明显的疗效。
青蒿含有挥发油、 青蒿素等成分，有 明显的降温解热作 用，还能帮助排汗。 所以，夏日将青蒿 水煎液作为清凉饮 料，是防治中暑的 良药。
Poulsen T B, Bernardi L, Bell M, Jorgensen K A, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45: 6551-6554
手性脲、硫脲类小分子催化不对称反应
Yoon T P, Jacobsen E N, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44: 466-468
(Klayman D. L. et al., Science, 1985)
• In 1979, the Chinese reported that artemisinin drugs are rapidly acting, effective and safe for the treatment of patients with P. vivax or P. falciparum infection
Liu Y, Ding K L, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127: 10488-10489
（2）小分子有机催化剂催化不对称合成 脯胺类小分子催化不对称反应
Enders D, Huttle M R M, Gondal C, Raabe G, Nature, 20006, 441:861-863
HISTORY
• Artemisinin is the extraction product from the herb Artemisia annua L.
• Was used in traditional Chinese Medicine for the treatment of febrile diseases.
2、自由基介导的合成反应
Guindon Y, Bencheqroun M, Bouzide A, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127: 554-558.
3、“一个反应瓶”内的多步反应
“一个反应瓶”内的多步反应可以从相对简单、易得的原 料出发，不经中间体的分离直接获得结构复杂的分子，是在 经济上和环境友好上较为有利的反应方法学。
以前，奎宁(Quinine)是治疗疟疾的首选药物，但疾 病已经对这类药物产生了抗药性。经过多年的犹豫不决， 全球的医疗机构终于改变过去的作法，转而采用新的中 药制剂青蒿素(Artemisinin)作为治疗疟疾的首选药物， 以青蒿素为基础的综合治疗
(Artemisininbased combination therapies, ACTs) 是目前最有效的治疗方法。
(Tracy J. W. et al., Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., 2001)
CHEMISTRY
• Artemisinin is a so-called sesquiterpene with a molecular weight of 282
钯催化分子间烷基化和紧接着的分子内芳基化环化反应。
Bressy C, Alberico D, Lautens M, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127: 13148-13149
Cozzi和Rivalta将亚胺的Reformatsky反应改进为三组份的对 映选择性反应，为合成β－氨基酸提供了新的方法。
(Webster H. K. et al., Trans R Soc Trop Med Hyg, 1994)
• It is a tetracyclic structure with a trioxane ring and a lactone ring.
• The trioxane ring contains a peroxide bridge, the active moiety of the molecule.
采用负载于TO2上的纳米金能选择氢化还原硝基，而不影 响分子内其它部位的双键、羰基、氰基等，优于相应的钯、铂 类催化剂。
Corma A, Serna P, Science, 2006, 313: 332-334
Shi X D, Corin D J, Toste F D, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127: 5802-5803
用金催化的苯并噻吩衍生物的合成显示了金催化的又一特色， 这时钯因中毒问题而不能促进相应反应。
Nakamura I, Sato T, Yamamoto Y, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45: 4473-4475.
（3）其它
Coossen L J, Deng G J, Levy L M, Science, 2006, 313: 662-664
2004年7月底，世界卫生组织表示：计划2005年在重庆 酉阳采购1亿人份的青蒿制剂；过去不赞成采用青蒿素
的美国、英国等主要捐助国家以及联合国儿童基金会和
世界银行都欢迎这种新药，新的“艾滋病、肺结核和疟 疾全球基金”已经批准11个国家购买青蒿素，并且指示 其他34个国家减少对两种旧药──氯喹(Chloroquine)和 周效磺胺(Sulfadoxine pyrimethamine)的需求，转为使 用新药。据法国RHON公司、SANOFI公司及瑞士诺华 公司预测，未来5～10年青蒿素类产品将在世界市场上 形成15亿美元的销售额。作为新型药物，青蒿素类抗疟 药至少有20～30年生命周期。而我国的现单、复方青 蒿制剂药品年出口额只在700万美元左右，所占份额不 足1%，市场发展潜力巨大。
手性纯化合物合成的另一方面是通过不对称合成，包括 底物诱导的、化学剂量手性试剂参与的不对称合成反应以及 手性催化剂参与的催化不对称合成反应。
（1）金属催化的不对称反应
Kato N, Mita T, Kanai M, Therrien B, Kawano M, et al, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128: 6768-6769
Lalonde M P, Chen Y G, Jacobsen E N, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45: 6366-6370
手性磷酸类Brönsted酸（质子酸）催化不对称反应
Rueping M, Sugiono E, Azap C, Angew.Chem. Int. Ed., 2006, 45: 2617-2619
据世界卫生组织最新报告，疟疾是除艾滋病以外世
界上有明显上升趋势的传染病，它是热带和亚热带地区 的一个传播性疾病，危害着二十亿人口的身体健康；恶 性疟疾每年造成4亿多人感染和至少100万人死亡，特别 是在非洲已成为头号杀手。为此在2004年，Nature杂志 专门刊登了多篇评述和展望，探讨如何预防、治疗疟疾 以及相关研究进展 (Nature, 19 August 2004, 430:(7002))。
1974年中科院上海有机所开始了测定青蒿素 结构的研究。它是一个罕见的含过氧基团的倍半 萜内酯。在结构测定以后从1979年开始进行了 全合成的研究。
目前人工合成青蒿素由于其工艺复杂、毒副作
用大、成本高而不能投入生产。世界上青蒿素药物 的生产主要依靠中国从野生和栽培青蒿中直接提取。 但是青蒿中青蒿素的含量很低(0.1%-1% w/w),且受 地域性种植影响较大。由于野生资源已远远不能满 足世界范围内对青蒿素原料日益增长的需求，我国 四川、云南、广东、贵州等地区正在使用大量土地 进行人工种植以获取原料。最近世卫组织又再次呼 吁扩大青蒿素原料生产并已着手在非洲大陆推广青 蒿的本土化种植甚至青蒿素药品的本土化生产。开 展生物技术研究大幅度提高青蒿中的青蒿素含量， 将可以部分缓解原料紧张的局面，节约土地的使用。
Cozzi P G, Rivalta E, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44: 3600-3603
4、Fra Baidu bibliotek对称反应
除拆分方法外，手性纯化合物的合成可由易得的手性纯 天然产物（糖、萜类等）为原料，然后进一步构筑到目标分 子，包括进行非对映选择性不对称反应形成新的手性中心。
其它有机催化剂催化的不对称反应
Lou S, Moquist P N, Schaus S E, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128: 12660-12661
三、复杂天然产物全合成方面的进展
• 天然产物化学是有机化学学科的重要组成 部分，天然产物特有的化学结构复杂性和 生物活性多样性，不仅直接激发有机化学 学科的发展，而且是有机化学进入生命科 学的自然通道，并可导致从分子水平认识 并揭示生命的奥秘。
有机合成及天然产物化学进 展
Collins等采用RCM的方法合成了一系列的螺旋烃。
Schrock等采用手性卡宾催化剂，在酰胺或胺上进行 了不对称RCM反应。
Furstner A, Turet L, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44: 3462-3466
（2）金参与的有机合成反应
Hayashi Y, Aratakc S, Okano T, Takahashi J, Sumiya T, Shoji M, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45: 5527-5529
奎宁类生物碱小分子催化不对称反应
Wang J, Li H, Zu L S, Jiang W, Xie H X, Duan W H, Wang W, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128: 12652-12653
（1）串联反应
科学家感兴趣的是烯烃复分解反应后，在同一反应瓶中 利用原烯烃复分解反应的催化剂再催化第二个类型不同的反 应，这样的串联反应曾被形象地称之为“一石二鸟”反应。 早年（2001年）Grubbs等的串联反应合成麝香酮是这方面 的先驱工作。
Louie J, Bielawski C W, Grubbs R H, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123: 11312-11313
Gellman等则用同样的脯氨酸衍生物催化实现了醛与甲醛 衍生物的Mannich型反应，从而合成手性的β－氨基醇
Chi Y G, Gellman S H, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128: 6804-6805
Westermann B, Neuhaus C, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44: 4077-4079
CHEMICAL STRUCTURE
CHEMICAL STRUCTURE
• 青蒿素是中国学者在20世纪70年代初从青 蒿(Artemisia annua L.)中分离得到的抗疟 有效单体，是含有过氧桥结构的新型倍半 萜内酯化合物，是目前世界上最有效的治 疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物，被 世界卫生组织称为“治疗疟疾的最大希 望”，具有快速、高效、无抗药性、低毒 副作用的特征。最新研究表明，青蒿素不 仅能抗疟疾，而且在抗病毒、肿瘤等方面 都有独特效果，其医药价值具有很大的开 发空间 。
Yang C G, He C , J. Am. Chem. Soc., 2005, 127: 6966-6967
2006年Krause等报到了第一例金催化的碳硫键形成反应。
Morita N, Krause N, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45: 1897-1899.
• 从常用中药青蒿中发现的抗疟疾新药青蒿 素，开辟了抗疟疾药的新类型，且疗效奇 特。
• 紫杉醇是从红豆杉中发现的二萜类生物碱， 结构新奇，对多种癌症具有明显的疗效。
青蒿含有挥发油、 青蒿素等成分，有 明显的降温解热作 用，还能帮助排汗。 所以，夏日将青蒿 水煎液作为清凉饮 料，是防治中暑的 良药。
Poulsen T B, Bernardi L, Bell M, Jorgensen K A, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45: 6551-6554
手性脲、硫脲类小分子催化不对称反应
Yoon T P, Jacobsen E N, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44: 466-468