呼吸道细菌感染的抗生素治疗

作者单位:山东省立医院(济南,250021)

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专家经验谈

文章编号:1005-2194(2005)02-0112-03

呼吸道细菌感染的抗生素治疗

陶仲为

中图分类号:R5 文献标识码:A

陶仲为,1926年生,男,辽宁沈阳人,山东大学、山东省立医院内科教授、主任医师,山东省中西医结合呼吸学会主任委

员,中华医学会山东省呼吸学会原主任委员。从事呼吸内科疑难疾病的诊治研究。

1　呼吸道常见感染菌的

耐药和抗生素的选用

呼吸道常见的感染菌中社区获得性肺炎(CAP )至今仍以肺炎链球菌为多,约占CAP 病原的1/3,其次为乙型链球菌、金葡菌和流感嗜血杆菌等,医院获得性肺炎(HAP )则以革兰阴性(G -)杆菌为常见,包括肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、绿脓杆菌、不动杆菌、军团菌等,其次有金葡菌、肠球菌等。故CAP 常选用抗球菌为主的药物而联用抗G -杆菌药物,而HAP 则以抗G -杆菌为主联用抗G +球菌药物。按此,分述于下。

111　G +球菌的耐药及抗生素选用　抗生素对细菌的敏感

度随着不适当应用而诱导细菌产酶,以及改变PBPs 、细胞膜通透性、生物胶膜、主动外排功能等使由敏感菌渐变为耐药菌,如肺炎链球菌的耐青霉素机制是由于青霉素不适当应用致细菌胞壁PBP 基因编码核苷酸序列突变,造成

PBP 2增多而与青霉素亲和力降低所致,故对病情严重的暴

发性肺炎、休克性肺炎因危及生命已选用和肺炎链球菌

PBP 2亲和力高的泰能,或选用对球菌感染敏感率高的糖肽

类抗生素(万古霉素、替考拉宁)1。呼吸道感染的球菌中以金葡菌、肠球菌耐药最突出,糖苷类抗生素对大多数球菌均敏感,亦为治疗MRSA 的有效药物,但亦有少数病人出现耐万古霉素的肠球菌(VRE ),VRE 有4种表型:Van A 、

Van B 、Van C 、Van D ,机制为降低其与万古霉素的亲和力

而耐药。对糖苷类抗生素耐药的球菌以往常选用头孢硫脒,目前多选用恶唑烷酮类抗生素其中利奈唑胺(linezolid )

已供应市场,其为细菌蛋白合成的抑制剂,半衰期5h ,PAE

2h ,血浆蛋白结合率31%,口服吸收完全,1～2h 达峰浓

度,Linezolid 016g 、每12h 1次口服的血峰浓度和谷浓度各为16～18mg/L 和315～318mg/L ,体外对金葡菌、溶血性链球菌的MIC 90均为1～4mg/L ,对VRE MIC 90为2～4

mg/L ,对肺炎球菌MIC 90为1mg/L ,对脆弱拟杆菌MIC 90

为8mg/L ,消化链球菌MIC 90为2mg/L ,故对以上病原感染均可收效2。

112　G -杆菌的耐药及抗生素选用　G -杆菌和肺炎球菌

相似,亦因细胞壁PBP 基因突变对β内酰胺抗生素亲和力降低而耐药,其中碳青霉烯类抗生素对流感嗜血杆菌和大肠埃希菌等G -杆菌PBP 2亲和力强,第4代头孢菌素对流感嗜血杆菌PBP 3有较强亲和力故均有良好疗效。但G -杆菌耐药机制中PBP 并不占主要地位,如肠杆菌属、肺炎克雷伯菌、变形杆菌、沙雷菌及大肠埃希菌至今尚未发现与

PBP 有关的耐药。G -杆菌主要耐药是由于β内酰胺类抗

生素所诱导产生的β内酰胺酶,其可水解β内酰胺类抗生素而失效。按Ambler 对β内酰胺酶分子结构划分为丝氨酸β内酰胺酶包括Class A 、Class C 、Class D ,和金属β内酰胺酶Class B ,各自相当于Bush 功能分类的Group2、

Group1、Group2d 和Group33。上述呼吸道感染的G -杆菌Class A 类酶主要有TEM 及SHV 等,其可水解青霉素但第3代头孢菌素仍有效,而在不适当应用第3代头孢菌素诱

导后使A 类酶基因发生变异后则称为ESBL ,而对广谱青霉素、头孢菌素、单环类抗生素均水解,但对头霉素、碳青霉烯类抗生素及加酶抑制剂的青霉素、头孢菌素或非β内酰胺类抗生素则敏感,ESBL 为β内酰胺酶中最多见的,且多由质粒介导故能在不同菌种间水平传播。G -杆菌Class C 酶主要有AMP C 酶其可水解第3代头孢菌素、头霉素,不被EDTA 和克拉维酸抑制,但对碳青霉烯类抗生素和第4代头孢菌素、喹诺酮类较敏感,G -杆菌Class D 类酶主要有

OXA 酶,它能水解氧哌嗪青霉素、第3代头孢菌素、碳青霉

烯类抗生素,但可被克拉维酸部分抑制,不被EDTA 抑制,故临床治疗可选用加酶抑制剂的抗生素或非β内酰胺类抗生素。G -杆菌Class B 类主要有IMP 酶,通常在嗜麦芽窄食假单胞菌、绿脓杆菌产生,亦可在不动杆菌,军团菌、黄杆菌、沙雷菌、脆弱类杆菌产生,其能水解第3代头孢菌素、头

霉素和碳青霉烯类抗生素,不被克拉维酸和氯唑西林所抑制,但可被EDTA 抑制。且对氨基糖苷类、喹诺酮类抗生

素亦大多耐药,也常具备细菌外膜通透性下降,主动外排功能减退等耐药机制,故治疗困难,目前临床推荐应用SMZ/ TMP、替卡西林/克拉维酸(特美汀)、环丙沙星等。此外IMP酶中除IMP5外,氨曲南和氧哌嗪青霉素对IMP酶1、2、3、4均敏感亦可应用,尤其氨曲南为单环结构对β内酰胺酶稳定性高、不诱导产生β内酰胺酶,对G-杆菌细胞膜PBP3高度亲和,且肺组织的浓度较高,剂量为每天4～8g 分次用。

对β内酰胺类抗生素无效的呼吸道感染,应考虑ESBL 和AMP C酶共存,或名为超超广谱酶(SSBL S)的细菌感染则耐药性强,对第3、4代头孢菌素和酶抑制剂均无效,但碳青霉烯类抗生素有效。当泰能、美平无效时应考虑由产金属酶菌感染引起,可选用氨曲南、特美汀等。有的细菌尚产生耐酶抑制剂的β内酰胺酶,其属分子结构分类Class A,常见于大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等,对克拉维酸耐药,但第1代头孢菌素和氧哌嗪青霉素或他唑巴坦(帮达)仍敏感。有的细菌(绿脓杆菌、大肠埃希菌、表皮葡萄球菌等)形成生物被膜则影响抗生素疗效,可在被膜形成早期应用渗透性强的药物,如喹诺酮,碳青霉烯类抗生素,或以14元(罗红霉素)、15元(阿奇霉素)大环内酯类抗生素与敏感抗生素联用。有的细菌细胞膜孔蛋白较少,或蛋白通道较小而成为固有耐药则治疗困难。但亦有因不适当应用抗生素致细菌外膜结构发生突变致关闭蛋白通道而耐药,对这种耐药亦难选择到有效抗生素,需要时可检测头孢菌素、头霉素、碳青霉烯类抗生素以及EDTA和克拉维酸,非β内酰胺类抗生素对细菌的敏感性以帮助选择有效抗生素。

2　抗生素对呼吸道细菌感染的应用方法

211　时间依赖型和浓度依赖型抗生素的临床应用方法　抗生素对呼吸道细菌感染的有效治疗可分为时间依赖型和浓度依赖型。时间依赖型包括β内酰胺类、大环内酯类、克林霉素类、恶唑烷酮类、糖肽类、氟康唑等,浓度依赖型包括氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B等。时间依赖型抗生素的Cmax/MIC2～5倍为有效,>5倍亦不再增加疗效,其T>MIC的有效随抗生素种类不同,如碳青霉烯素类为20%～25%,青霉素类为25%～35%,头孢菌素类35%～55%4。笔者对呼吸道感染常首选青霉素和氧哌嗪青霉素,青霉素为治疗G+球菌有效药物,以肠球菌为例,其MIC≤8mg/L为敏感,≥16mg/L为耐药,青霉素200万U静滴2h的平均血药浓度32mg/L,则为敏感肠球菌Cmax/MIC的4倍故有效,如以480万U静滴215h(以160万U/50mL生理盐液、随配随用)则Cmax/MIC应>5倍以每12h1次应用时则每日静滴5h,故Cmax/MIC>5倍的T>MIC可达26%,如以Cmax/MIC>2倍为有效则T>MIC应更长。氧哌嗪青霉素对G-杆菌的MIC≤16 mg/L为敏感,≥128mg/L为耐药,氧哌嗪青霉素为抗绿脓杆菌青霉素类中抗绿脓杆菌活性最强者,并对嗜麦芽窄食假单胞菌、洋葱假单胞菌的抗菌活性比替卡西林强4倍5,且帮达为含他唑巴坦的青霉素复合剂,其较含克拉维酸的青霉素复合剂对耐酶抑制剂的β内酰胺酶菌更为有效3,故邦达等应较特美汀等青霉素含酶抑制的复合剂对嗜麦芽窄食假单胞菌、绿脓杆菌等为有效。以氧哌嗪青霉素1g 静滴1h的血药浓度58mg/L为敏感菌的316倍,如以5g 静滴215h(2g于60mL生理盐液、1mL/min滴速、随配随用)则Cmax/MIC应>5倍,以每12h1次时则每日静滴5 h故Cmax/MIC>5倍的T>MIC达26%故应该有效。但不少疾病为混合感染,需青霉素和氧哌嗪青霉素二者联用,其剂量可不减少,可相应缩短静滴时间,使各自T>MIC 25%即可。同时抗生素尚有PAE作用,β内酰胺抗生素对G+球菌的体内PAE为2～6h,G-杆菌<1h,而氨基糖苷、喹诺酮、大环内酯、氯霉素、利福霉素类抗生素等对G+球菌的体内PAE为4～10h,G-杆菌则为2～8h6,PAE虽未延长T>MIC的时间,但可延长抗生素的有效作用时间。笔者多年对呼吸道感染首选青霉素和氧哌嗪青霉素联用,大多数病人感染能得到顺利的控制,尤其在感染初期尚未用其它抗生素时选用,不致于像第3代头孢菌素易于诱导ESBL产生而造成耐药菌感染的迁延后果。同时也观察到除重度感染外,每日1次静滴亦对大多数病人取得良好疗效。浓度依赖型抗生素则以Cmax/MIC>10(浓度越高越有效,但不应有毒副作用)或Auc/MIC>125为有效剂量,以氟喹诺酮的环丙沙星和氧氟沙星为例,归纳为表11。

表内均为常见呼吸道感染致病菌,可看出环丙沙星和氧氟沙星不论口服或静脉用药对一般细菌的24h Auc/ MIC均>125,故均有效,但对绿脓杆菌仅环丙沙星750mg 口服2次/d可>125,而金葡菌则氧氟沙星400mg口服或静脉2次/d的疗效相似均>125。此表亦为笔者对青霉素过敏时按表选用,有效率约为80%。

表1　大肠埃希菌等24h Auc/MIC在两种抗生素间的比较

环丙沙星

400mg静滴,2次/d500mg口服,2次/d750mg口服,2次/d

氧氟沙星

400mg静滴,2次/d400mg口服,2次/d

大肠埃希菌760～>1000713～1000>1000450～903473～947肺炎杆菌190～380178～357280～560216～452227～473阴沟肠杆菌380～760357～713560～>1000452～903473～947金葡菌46～9143～8667～134108～217114～227绿脓杆菌23～9122～8634～13414～5414～56