ACE2在心血管疾病中的病理生理作用

ACE2在心血管疾病中的病理生理作用

【摘要】肾素-血管紧张素系统与心血管疾病的发生密切相关。新发现的血管紧张素转换酶2(ace2)与ace是同源物，ace2可能在肾素-血管紧张素系统中有拮抗血管紧张素ⅱ(angii)介导的多种

病理生理作用，与高血压、动脉粥样硬化以及心力衰竭等疾病的发生关系密切，其可能的作用机制是ace2水解angii并产生

ang(1-7)，ang(1-7)可以通过其自身受体在功能上与angⅱ生物学作用相互拮抗。本文就ace2与心血管疾病的相互作用关系做一综述。

【关键词】肾素-血管紧张素系统；血管紧张素转化酶2；

ang(1-7)；心血管疾病

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.13.095

肾素-血管紧张素系统(rennin-angiotensin system，ras)是人类生理功能调节的一个重要机制，它通过对心脏、肾脏和血管等的影响，维持着机体的血压稳定与水盐的平衡。血管紧张素ⅱ(angiotensinii，angⅱ)是ras中的重要产物，也是ras的中心调节者，其生成除经典的血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme ，ace)途径外，还有非经典的旁路途径。近十余年间，人们又相继发现了其他血管紧张素片断，如ang(1-7)、ang(1-9)和ang(2-8)等，其中以ang (1-7)最为重要并且其生物学作用与ang ⅱ相拮抗，这一发现为ras调节开辟了新的通道。2000年donoghue 等[3]和tipnis等[4]分别所属的研究机构几乎同时发现了血管紧

张素转换酶2(angiotensin converting enzyme2，ace2)，它可以将部分angii转化为ang(1-9)或者ang(1-7)。由于ace2及其产物的发现以及对它们在心血管系统中的具体作用研究，使得ras较以前研究所报道的结果更为复杂，从此也极大地扩展了ras的范围，使人们对ras有了新的认识。

1 ace2的概述

1.1 ace2基因随着分子生物学技术的发展以及对染色体基因组的认识与研究，有研究在人心力衰竭互补脱氧核糖核酸(cdna)文库中发现了一个与ace相关的羧肽酶，并且命名为血管紧张素酶2，该基因的cdna序列在基因库中的编号为af291820；同年另一个独立的研究小组从人淋巴瘤cdna文库中也发现这种酶命名为

aceh[4]，亦测得相同的cdna序列，在基因库中的编号为af241254。craekower等[6]发现ace2基因位于染色体xp22(5)，包含18个外显子，其前12个外显子与ace基因前l1个外显子的大小相同，与其功能相关的锌结合片断hexxh 序列位于ace2基因的外显子9，而在ace基因则位于外显子8。加之两者蛋白质的氨基酸序列有42%相同，61%相似，这些特点都提示它们由同一个祖先基因演变而来。除了上述的相似点外，ace与ace2又有许多不同之处。首先，ace 有两个催化活性区域，而ace2仅有一个，在这一点上ace2更接近于ace的另一个同源类似物。

1.2 ace2分子结构 ace2具有膜结合型和溶解型两种存在形式。tipnis等[4]在稳定表达ace2的中国仓鼠卵巢细胞的培养基中检测

到了有活性的溶解型ace2，这提示溶解型ace2亦由膜结合型ace2经蛋白裂解反应而生成。溶解状态的ace2分子量为120 kd，进一步去糖基化后，分子量变为85 kd。人类的ace2蛋白质由805个氨基酸组成，其中包括一个由17个氨基酸组成的n-末端的信号肽区，一个含单一的氨基酸序列hexxh(第374~378位氨基酸残基)的锌结合区和一个锚定在细胞膜上的c-末端的膜锚定区域以及由42个氨基酸组成的细胞质短区域。种系发生学研究证实，ace2和ace具有高度同源性。ace2的催化区域与体细胞型ace的n-端以及c-端任一个催化区域有42%的等同性及56%的相似性，而与睾丸型ace的n-端催化区域的等同性为33%。以上研究均提示ace2与ace起源和分子结构都具有高度相似性。

1.3 ace2的组织学分布 ace的表达广泛分布于整个循环系统以及局部组织器官中，而ace2的表达具有高度的组织特异性，在受检的23处人类组织中，仅在其中的心脏、肾脏和睾丸组织中发现ace2的表达[3-4]，而其他组织器官及血液中未发现它的存在。进一步研究显示，ace2在心脏中主要表达于冠状动脉内皮及平滑肌细胞中；肾脏主要分布于肾血管内皮及平滑肌、肾小管上皮细胞、肾小球壁层上皮细胞及近球细胞刷状缘；在睾丸中则选择性表达于睾丸间质细胞内；harmer等[9]研究发现人类胃肠系统有相对高水平的ace2表达，特别是在回肠、十二指肠、空肠、盲肠、结肠。

1.4 ace2的生物学活性 ace2的发现使传统ras代谢途径变得更为复杂。ace2作为一种单羧基肽酶，不能被传统的ace抑制剂所抑

制。huang等[10]研究发现ace2抑制剂通过混合性竞争抑制和非竞争性抑制，dx512是第一个人工合成的ace2抑制剂，能明显抑制ace2的生物学活性。分别给清醒的大鼠静脉注射dx512和dx510(安慰剂，对ace2无抑制作用)，结果发现，注射dx512组出现药物剂量依赖性血压下降，表明ace2抑制剂可能有抗高血压作用，但也有研究发现，ace2敲除小鼠的血压并没有发生相应的改变，其具体作用机制尚未明确[11-12]。ace作为一种双羧基肽酶，可使无活性的十肽血管紧张素i去掉羧基末端的二肽残基形成有活性的八肽血管紧张素ii，而ace2是一种单羧基肽酶，它仅水解一个氨基酸残基，使angⅱ转变成ang(1-7)，在ace或其他肽酶水解下，ang(1-9)也可以降解形成ang(1-7)，vickers等[13]研究表明ace2催化angii的效率是angi的400倍，表明，ace2的主要作用是转化ang ⅱ为ang(1-7)，ang(1-7)在体内对心血管疾病具有调节血压、抗动脉粥样硬化的形成和改善心功能等重要作用。综上所述，ace2通过降解angii、升高ang(1-7)水平而实现多对抗angii所介导的多种病理生理学作用，但ang(1-7)具体如何发挥对抗作用有待于进一步研究。另有研究表明，ace2除了作用于上述2种底物以外，ace2还可以高效地催化apelin-13和apelin-36的水解，ace2也可以水解缓激肽类似物-去精氨酸9缓激肽(des-arg9-bradvkinin)、神经降压肽(neurotensin)和脑腓肽(enkephalin)等多肽[14-18]。这些肽类物质在局部组织损伤、炎症和血管舒张等方面发挥着重要作用。综上所述，ace2不仅可以通过经典的ras途径，而且可以通过