肺动脉高压靶向药物治疗的中国证据
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CO不变或增加
JACC 2004: roceedings of the Third World Symposium Chest 2004: ACCP Evidence-based Guidelines
a
6
急性肺血管扩张试验药物
JACC 2009
a
7
WHO肺动脉高压功能分级
I 级 (轻度) II级 (轻度) III级 (中度) IV级 (重度)
cm
右房压 > 15 mmHg 或 CI ≤ 2.0 L/min/m2
9
肺动脉高压的进展
Preclinical
Symptomatic / stable
Progressive / declining
Cardiac output at peak
exercise
Pulmonary pressure
Cardiac output at rest
系统性异常: 血管炎, 结节病, 肺朗格罕氏细
胞增多
症, 多发性神经纤维瘤病
代谢异常: 糖原累积病, 高雪氏病, 甲状腺异
常
其他: 肿瘤阻塞, 纤维纵隔炎, 肾衰或透析, 其
他a
2
肺血管进行性重塑
正常
疾 PV病R进增展加
内皮
轻度
血清渗出
基层 损伤
重度
SMC
介质释放
SMC迁移和血管闭塞
SMC增殖和肥大
2. 左心疾病相关性肺动脉高压
收缩功能障碍 舒张功能障碍 瓣膜病
3. 慢性肺病或缺氧性疾病相关肺动脉高压
COPD 间质性肺病 其他混合性通气功能或限制性通气功能障碍 呼吸睡眠暂停 慢性高原病 发育异常
4. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压
5. 机制不明或多重机制肺动脉高压
血液学异常:骨髓异常增生，脾切除
心肺运动试验
有 IV级 更短(< 300 米) 峰值氧耗量 < 12 ml/min/kg
正常或接近正常
血浆BNP/NT-proBNP水平
无心包积液 三尖瓣环收缩期运动幅度> 2.0 cm
右房压 < 8 mmHg且 CI ≥ 2.5 L/min/m2
超声心动图发现
血流动力学参数 a
很高且正在升高
心包积液 三尖瓣环收缩期运动幅度< 1.5
静滴依前列醇 (A) 静注依洛前列素 (C)
静滴曲前列素 (C) 吸入依洛前列素 (B) 皮下注射曲前列素(B) 5型磷酸二脂酶抑制剂(B)
临床治疗效果不佳 联合治疗
•Galiè et al. Eur Heart J. 2009
5型磷酸二+脂(B) 酶抑制剂
波生坦
+ (E/B)
a
+ (B) 前列环素
肺动脉高压靶向药物治疗的 中国证据
何建国 国家心血管病中心 中国医学科学院阜外医院 心血管疾病国家重点实验室
a
1
肺动脉高压临床分类
1. 肺动脉高压
特发性肺动脉高压 遗传性
BMPR2
ALK1, endoglin 未知突变 药物或毒物 相关性 结缔组织病 先天性体肺分流 门脉高压 HIV 感染 血吸虫病 慢性溶血性贫血 1′肺静脉闭塞病，肺毛细血管瘤样病
Epoprostenol
Iloprost
a
15
万他维药理特性
▪ 标准雾化器形成2.5~5μm的药物颗粒，沉积
临床治疗效果不佳
房间隔造口术 (E/B) 和/或 肺移植 (E/B)
12
靶向药物治疗的作用途径
内皮素途径
内皮细胞
前内皮素原
内皮素原
一氧化氮途径
血管腔
前列环素途径
花生四烯酸
前列腺素 I2
内皮素受体 A
内皮素受体 拮抗剂
内皮素-1
内皮素受体 B
L-精氨酸
L-瓜氨酸
前列环素（前列腺 素I2）
一wenku.baidu.com化氮
前列环素衍生物
选自Rabinovitch. Isr J Med Sci 1996
a
3
病理改变
中层肥厚
内膜增殖/增厚-洋葱皮样改变
丛样病变
a
www.phachina.com4
右心导管检查－－诊断金标准
明确诊断
分析病情轻重
急性肺血管 扩张试验
必要性
肺动脉造影
判断靶向药物治疗效果
介入治疗
a
5
急性血管扩张试验
mPAP < 40 mm Hg: mPAP下降≥10mmHg
a
11
欧洲PAH循证治疗指南
WHO 心功能 II级 波生坦 (A)
或5型磷酸二脂酶抑制剂
(A)
WHO 心功能 III级 波生坦(A)
或5型磷酸二脂酶抑制剂 (A) 吸入依洛前列 素(A)
皮下注射曲前列素 (B) 静滴依前列醇 (A)
静注依洛前列 素(C) 静滴 曲前列素 (C)
贝前列素 (C)
WHO 心功能 IV级 波生坦(B)
西地那非 万艾可
Phosphodiesterase Type 5 inhibitor
Bosentan (dual)
波生坦 全可利(2006年10月在中国上市）
endothelin antagonists
a
14
前列环素类药物
SC Treprostinol
IV
Inhaled Iloprost
Level
Time, months to years
a
. Rich S. Prog Card Res 1988; 31:2051-2038
PAH的治疗
肺动脉高压是进展迅速的致死性疾病， 只要确诊肺动脉高压，无论是WHO功能 分级是II级还是 III级，甚至Ⅳ级，无论 是轻度肺动脉高压还是中重度肺动脉高 压，应及早治疗，尽早获益，避免病情 进一步恶化。
cGMP
外源性一氧化氮
cAMP 血管舒张和抗增殖
血管舒张和抗增殖
5型磷酸二酯酶 血管舒张和抗增殖
平滑肌细胞
5型磷酸二酯酶抑制剂
Humbert. NEJM 2004
a
13
靶向性治疗 (SFDA获准)
Iloprost
伊洛前列素 万他维(2006年4月在中国上市）
prostanoids
Sildenafil
。静息状态下可出现呼吸困难和（或）乏力，并且任
何体力活动几乎都可以加重这些症状。
a
8
评价PAH疾病严重程度、稳定性和预后的参数
预后较好 无
预后因子 右室衰竭的临床证据
预后较差 有
慢
临床恶化（TTCW）
快
无 I, II级 更长 (> 500 米)* 峰值氧耗量 > 15 ml/min/kg
晕厥 WHO心功能分级 6分钟步行距离
体力活动不受限。一般的体力活动不会引起呼吸困难 、乏力、胸痛加剧、或晕厥。
体力活动轻度受限。静息状态下无症状，但一般的体
力活动会引起呼吸困难、乏力、胸痛加剧、或晕厥。
体力活动明显受限。静息状态下无症状，但轻微的体力
活动即会引起呼吸困难、乏力、胸痛加剧、或晕厥。
不能从事任何体力活动，并可能出现右心衰竭的体征
JACC 2004: roceedings of the Third World Symposium Chest 2004: ACCP Evidence-based Guidelines
a
6
急性肺血管扩张试验药物
JACC 2009
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7
WHO肺动脉高压功能分级
I 级 (轻度) II级 (轻度) III级 (中度) IV级 (重度)
cm
右房压 > 15 mmHg 或 CI ≤ 2.0 L/min/m2
9
肺动脉高压的进展
Preclinical
Symptomatic / stable
Progressive / declining
Cardiac output at peak
exercise
Pulmonary pressure
Cardiac output at rest
系统性异常: 血管炎, 结节病, 肺朗格罕氏细
胞增多
症, 多发性神经纤维瘤病
代谢异常: 糖原累积病, 高雪氏病, 甲状腺异
常
其他: 肿瘤阻塞, 纤维纵隔炎, 肾衰或透析, 其
他a
2
肺血管进行性重塑
正常
疾 PV病R进增展加
内皮
轻度
血清渗出
基层 损伤
重度
SMC
介质释放
SMC迁移和血管闭塞
SMC增殖和肥大
2. 左心疾病相关性肺动脉高压
收缩功能障碍 舒张功能障碍 瓣膜病
3. 慢性肺病或缺氧性疾病相关肺动脉高压
COPD 间质性肺病 其他混合性通气功能或限制性通气功能障碍 呼吸睡眠暂停 慢性高原病 发育异常
4. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压
5. 机制不明或多重机制肺动脉高压
血液学异常:骨髓异常增生，脾切除
心肺运动试验
有 IV级 更短(< 300 米) 峰值氧耗量 < 12 ml/min/kg
正常或接近正常
血浆BNP/NT-proBNP水平
无心包积液 三尖瓣环收缩期运动幅度> 2.0 cm
右房压 < 8 mmHg且 CI ≥ 2.5 L/min/m2
超声心动图发现
血流动力学参数 a
很高且正在升高
心包积液 三尖瓣环收缩期运动幅度< 1.5
静滴依前列醇 (A) 静注依洛前列素 (C)
静滴曲前列素 (C) 吸入依洛前列素 (B) 皮下注射曲前列素(B) 5型磷酸二脂酶抑制剂(B)
临床治疗效果不佳 联合治疗
•Galiè et al. Eur Heart J. 2009
5型磷酸二+脂(B) 酶抑制剂
波生坦
+ (E/B)
a
+ (B) 前列环素
肺动脉高压靶向药物治疗的 中国证据
何建国 国家心血管病中心 中国医学科学院阜外医院 心血管疾病国家重点实验室
a
1
肺动脉高压临床分类
1. 肺动脉高压
特发性肺动脉高压 遗传性
BMPR2
ALK1, endoglin 未知突变 药物或毒物 相关性 结缔组织病 先天性体肺分流 门脉高压 HIV 感染 血吸虫病 慢性溶血性贫血 1′肺静脉闭塞病，肺毛细血管瘤样病
Epoprostenol
Iloprost
a
15
万他维药理特性
▪ 标准雾化器形成2.5~5μm的药物颗粒，沉积
临床治疗效果不佳
房间隔造口术 (E/B) 和/或 肺移植 (E/B)
12
靶向药物治疗的作用途径
内皮素途径
内皮细胞
前内皮素原
内皮素原
一氧化氮途径
血管腔
前列环素途径
花生四烯酸
前列腺素 I2
内皮素受体 A
内皮素受体 拮抗剂
内皮素-1
内皮素受体 B
L-精氨酸
L-瓜氨酸
前列环素（前列腺 素I2）
一wenku.baidu.com化氮
前列环素衍生物
选自Rabinovitch. Isr J Med Sci 1996
a
3
病理改变
中层肥厚
内膜增殖/增厚-洋葱皮样改变
丛样病变
a
www.phachina.com4
右心导管检查－－诊断金标准
明确诊断
分析病情轻重
急性肺血管 扩张试验
必要性
肺动脉造影
判断靶向药物治疗效果
介入治疗
a
5
急性血管扩张试验
mPAP < 40 mm Hg: mPAP下降≥10mmHg
a
11
欧洲PAH循证治疗指南
WHO 心功能 II级 波生坦 (A)
或5型磷酸二脂酶抑制剂
(A)
WHO 心功能 III级 波生坦(A)
或5型磷酸二脂酶抑制剂 (A) 吸入依洛前列 素(A)
皮下注射曲前列素 (B) 静滴依前列醇 (A)
静注依洛前列 素(C) 静滴 曲前列素 (C)
贝前列素 (C)
WHO 心功能 IV级 波生坦(B)
西地那非 万艾可
Phosphodiesterase Type 5 inhibitor
Bosentan (dual)
波生坦 全可利(2006年10月在中国上市）
endothelin antagonists
a
14
前列环素类药物
SC Treprostinol
IV
Inhaled Iloprost
Level
Time, months to years
a
. Rich S. Prog Card Res 1988; 31:2051-2038
PAH的治疗
肺动脉高压是进展迅速的致死性疾病， 只要确诊肺动脉高压，无论是WHO功能 分级是II级还是 III级，甚至Ⅳ级，无论 是轻度肺动脉高压还是中重度肺动脉高 压，应及早治疗，尽早获益，避免病情 进一步恶化。
cGMP
外源性一氧化氮
cAMP 血管舒张和抗增殖
血管舒张和抗增殖
5型磷酸二酯酶 血管舒张和抗增殖
平滑肌细胞
5型磷酸二酯酶抑制剂
Humbert. NEJM 2004
a
13
靶向性治疗 (SFDA获准)
Iloprost
伊洛前列素 万他维(2006年4月在中国上市）
prostanoids
Sildenafil
。静息状态下可出现呼吸困难和（或）乏力，并且任
何体力活动几乎都可以加重这些症状。
a
8
评价PAH疾病严重程度、稳定性和预后的参数
预后较好 无
预后因子 右室衰竭的临床证据
预后较差 有
慢
临床恶化（TTCW）
快
无 I, II级 更长 (> 500 米)* 峰值氧耗量 > 15 ml/min/kg
晕厥 WHO心功能分级 6分钟步行距离
体力活动不受限。一般的体力活动不会引起呼吸困难 、乏力、胸痛加剧、或晕厥。
体力活动轻度受限。静息状态下无症状，但一般的体
力活动会引起呼吸困难、乏力、胸痛加剧、或晕厥。
体力活动明显受限。静息状态下无症状，但轻微的体力
活动即会引起呼吸困难、乏力、胸痛加剧、或晕厥。
不能从事任何体力活动，并可能出现右心衰竭的体征