肺动脉高压的靶向治疗进展

（2）前列环素及结构类似物
• 吸入伊洛前列素(商品名为“万他维” )（lloprost) 与内源性前列环素结构类似，化学性质稳定，半 衰期较短。多项临床试验包括著名的AIR研究证 实，伊洛前列素可以安全有效的治疗中重度肺动 脉高压。2004年被美国FDA批准用于治疗WHO 功能分级III-IV级的肺动脉高压患者。由于肺泡内 小动脉与终末细支气管和肺泡解剖关系毗邻，伊 洛前列素吸入后首先沉积在肺泡表面，使紧邻肺 泡的小肺动脉、微动脉平滑肌和毛细血管前括约 肌优先扩张，避免首过效应的影响而最大程度发 挥药物的治疗作用。
正在研究中的其它靶向治疗方法
• 基因治疗 • 血管活性肠肽( VIP):最初是起神经递质作用的神
经肽，现在认为它是有效的体肺循环血管扩张剂。 • PDE-1c抑制剂:研究发现PDE-1c抑制剂可抑制肺
动脉血管平滑肌细胞增殖，从而为治疗肺动脉高 压提供了新的靶点 • 抗癌药物:在20-80％的肺血管疾病病人中可出现 由内皮细胞增殖构成的丛样病变，被特征化为 “微小肿瘤”，
肺动脉高压的靶向治疗进展
肺动脉高压的发病机制
• 目前已明确三条信号传导通路参与 了肺动脉高压的发生发展过程，分别 为内皮素信号传导通路、NO信号传导 通路和前列环素信号传导通路。目前 的靶向治疗药物主要是针对这三条信 号发挥治疗作用的。
前列环素信号传导通路
• 前列环素（PGI2）是由血管内皮细胞中的 花生四烯酸在前列环素合酶的作用下合成。 前列环素通过增加细胞内CAMP含量诱导平 滑肌细胞松弛和增殖，而肺动脉高压患者 体内的前列环素合酶活性降低，前列环素 水平下降，导致血管舒张和抗增生作用相 对不足，而血管收缩物质如血栓素水平却 增加
内皮素-1（ET-1）信号传导通路
• 内皮素是一种21-氨基酸肽，由内皮细胞的内皮素 转换酶催化大内皮素而产生，具有强大的促血管 收缩和强力促有丝分裂作用。研究已经证实，肺 动脉高压患者肺组织内和血浆中内皮素水平明显 增加,肺血管清除ET-1能力下降。内皮素主要通过 血管平滑肌细胞的ETA受体和血管平滑肌细胞与 肺血管内皮细胞的ETB受体发挥作用。ETA和 ETB受体共同介导平滑肌细胞增生，ETA受体介 导血管收缩，ETB受体主要通过内皮素-1的清除 使血管扩张或收缩。血浆内皮素-1水平与肺动脉 高压的严重程度和预后相关
一氧化氮（NO）信号传导通路
• NO主要由NO合酶催化精氨酸合成的，通 过复杂的途径，作用于血管平滑肌细胞的 cGMP使血管扩张。cGMP通过cGMP激酶 降解。 5型磷酸二酯酶抑制剂可抑制cGMP 激酶，从而增强NO扩张肺血管的作用。肺 动脉高压病人NO合成酶表达下降，促进血 管收缩和细胞增殖
靶向治疗
• （2）传统治疗：利尿剂，吸氧，地高辛
• 钙通道阻滞剂
钙通道阻滞剂
• 急性肺血管扩张试验为阳性的患者可服用 钙通道阻滞剂。用药过程中须密切观察钙 通道阻滞剂的安全性和有效性，根据病情 调整剂量。用药原则为基础心率快的患者 考虑地尔硫卓类药物，基础心率慢 （<60bpm）的患者考虑二氢吡啶类药物。
应用钙通道阻滞剂的不良反应
• （1）通气/灌注失调加重，增加肺内分流， 动脉血氧分压下降；（2）矛盾性肺动脉压 升高；（3）诱发心力衰竭或肺水肿；（4） 猝死。因此，重症肺动脉高压患者使用钙 通道阻滞剂时应住院观察，通常从小剂量 开始，并需密切观察用药反应，特别是用 药早期和增加剂量时。如患者服用钙通道 阻滞剂后WHO功能分级不能改善，则不宜 长期应用，需调整使用其他新型血管扩张 药物。
• 需要强调的是，急性பைடு நூலகம்血管扩张试验阴性 患者应用钙通道拮抗剂基本没有益处，还 有可能导致病情恶化。
靶向药物治疗
• （1）内皮素受体拮抗剂: 波生坦（Bosentan）是一种非选择性的内 皮素受体拮抗剂，可竞争性地抑制ET-1与 ET-A受体和ET-B受体的结合，从而阻断 ET-1的作用。适用于WHO功能分级Ⅱ-Ⅳ级 特发性肺动脉高压、先天性心脏病相关性 肺动脉高压和结缔组织病相关性肺动脉高 压患者的治疗。
• 近年来针对以上的肺动脉高压多种发病机 制及其不同环节已开发出或正在研制某些 针对性的靶向治疗药物，与原有的传统治 疗药物联合应用，极大丰富了肺动脉高压 药物治疗手段。其中有5种靶向治疗药物已 经得到美国食品药品监督管理局的批准， 并成功应用于肺动脉高压的治疗。
基线治疗靶点
• （1）改变生活方式:适当运动,消除紧张情 绪,提高机体免疫力,避免服用食欲抑制剂， 收缩鼻窦药
• 伊洛前列素每次吸入的剂量应因人而异， 每次吸入剂量至少在5-20 ug，每天吸入6次。 长期应用该药，可降低肺动脉压力和肺血 管阻力，提高运动耐量，改善生活质量。 吸入伊洛前列素的常见不良反应有咳嗽、 头痛、充血，个别可引起发热。
（3）磷酸二酯酶抑制剂
• 西地那非（Sildenafil）是一强力、高选择 性的磷酸二酯酶-5 （Phosphodiesterase .PDE-5）抑制剂， 可改善肺动脉高压患者的运动耐量、功能 分级及血流动力学新型PDE-5抑制剂伐地那 非和他达那非临床试验中也表现出较好的 降低肺动脉压力的作用。
• 各种PDE-5抑制剂治疗肺动脉高压的机制相 似，主要通过抑制cGMP激酶而抑制CGMP 的降解，从而发挥CGMP挥cGMP扩张血管、 拮抗血小板聚集、抑制血管平滑肌细胞增 殖、抑制白细胞黏附，抗炎等作用。成人 剂量一般为20或25mgtid，口服给药，儿童 患者根据病情可减量应用。西地那非的不 良反应有头痛、脸红、消化不良及鼻出血。