肺动脉高压的靶向药物治疗进展
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肺动脉高压的靶向药物治疗研究进展
王 蕾 （ 天津市第一中心医院高干病房，天津 300192）
〔关键词〕 肺动脉高压； 靶向药物 〔中图分类号〕 R543 〔文献标识码〕 A
〔文章编号〕 1005-9202（ 2012） 11-2432-03； doi： 10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2012. 11. 113
第一作者： 王 蕾（ 1972-） ，女，副主任医师，硕士，主要从事老年内科疾 病研究。
法。目前临床应用的前列环素制剂有： 静脉应用的依前列醇 （ epoprostenol） 、皮下注射制剂曲前列环素（ treprostinil） 、吸入制 剂伊洛 前 列 环 素 （ 有 效 成 分 为 iloprost） 、口 服 制 剂 贝 前 列 素 （ beraprost） 等。
肺动脉高压（ PAH） 是以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生和 重构为主要特征的一种疾病。血管收缩、血管壁重建及原位血 栓形成 3 种因素的综合作用使肺血管阻力进行性升高，最终引 起右心功能衰竭和死亡。WHO 定义 PAH 的诊断标准为： 静息 状态下肺动脉平均压大于 25 mmHg，运动状态下大于 30 mmHg。PAH 发现后平均生存期为 2. 8 年，治疗棘手，预后极差。 近年来，随着对 PAH 发病机制认识的不断深入，开发了一批针 对 PAH 不同发病机制的靶向治疗药物，使得 PAH 患者的生存 质量及寿命均明显提高。本文主要针对目前 PAH 的靶向药物 治疗进展做一阐述。在 PAH 的发生发展过程中，主要涉及三 种途径，包括前列环素途径、内皮素途径及一氧化氮（ NO） -鸟 苷酸环化酶（ sGC） -环磷酸鸟苷（ cGMP） 途径。针对这 3 种途径 所开发的药物包括前列环素及其类似物、内皮素受体拮抗剂和 磷酸二酯酶-5 抑制剂等。
1. 2 曲前列环素 曲前列环素是一稳定的前列环素类似物， 半衰期为 4. 5 h，皮下注射使用，美国 FDA 于 2002 年批准皮下 注射曲前列环素用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级的 PAH 患者，2006 年得到欧
Baidu Nhomakorabea
王 蕾 肺动脉高压的靶向药物治疗研究进展 第 11 期
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盟批准。一项长期、开放研究中，平均随访时间达 26 个月，特 发性 PAH 或者慢性血栓栓塞性肺高血压患者接受皮下注射曲 前列环素后，运动耐量、症状得到持续的改善〔3〕。皮下注射曲 前列环素引起的注射部位疼痛比较常见，已经引起了关于静脉 输注曲前列环素有效性和安全性的研究。有一项针对 12 例 PAH 患者为期 12 w 的前瞻性、开放性研究表明，将治疗快速转 变为静脉输注曲前列环素是可行的，且不良事件发生率也无明 显变化。虽然曲前列环素的使用剂量是依前列醇的 2 倍多，在 12 w 内所有病例显示曲前列环素不良反应相对较少〔4〕。2004 年，美国 FDA 批准其静脉用药可用于不能耐受皮下注射的替 代用药。但该静脉用 药 同 样 有 感 染 风 险，特 别 是 革 兰 阴 性 菌 血症。 1. 3 伊洛前列环素 伊洛前列环素是一种化学稳定的前列环 素类似物，雾化吸入，药物可直达肺阻力血管，改善肺通气血流 比，半衰期相对较短，20 ～ 25 min，每日需吸入 6 ～ 9 次。Sablotzki 等〔5〕对 45 例等待心脏移植的患者吸入伊洛前列素 20 μg，吸 人后患者的肺动脉平均压、肺血管阻力明显下降，心输出量增 加，并且由于该药是气道雾化吸入，具有选择性作用，没有其他 同类药物静脉用时的全身性不良反应如： 低血压。该药也于 2004 年被 FDA 批准用于Ⅲ、Ⅳ级的 PAH 患者。伊洛前列素吸 入治疗的初始剂量为 2. 5 μg，如果能够耐受，随后剂量增加到 5 μg，肝肾功能不全患者应适当减少用量。常见不良反应包括 面部潮热、咳嗽、低血压、头痛、晕厥，另外由于本药对血小板的 作用可能会使出血的风险性增加。 1. 4 贝前列素 贝前列素是一种口服有活性的前列环素类似 物，半衰期较短（ 35 ～ 40 min） ，口服后吸收迅速，尤其在空腹情 况下吸收更迅速，主要不良反应为皮肤潮红。目前贝前列素已 在日本和韩国等国家批准治疗 PAH。贝前列素 1995 年在日本 开始用于治疗 PAH。Vizza 等〔6〕对 8 例慢性血栓、栓塞性肺动 脉高压（ CTEPH） 和 8 例特发性 PAH（ IPAH） 患者口服贝前列素 治疗，6 个月后患者的心功能分级得到改善。贝前列素钠由于 半衰期短，需多次给药，可能导致血药浓度不稳定，同时影响患 者服 药 的 依 从 性。目 前 长 效 制 剂 的 口 服 贝 前 列 素 （ TRK100STP） 已在进行相关临床研究〔7，8〕。多项研究综合显示，单 用贝前列素治疗 PAH 的短期疗效肯定，远期疗效没有更多的 研究。联合治疗可以利用药物的不同作用机制，贝前列素联合 西地那非成功治疗重度 PAH 的病例报道不少见〔9〕。
1. 1 依前列醇 依前列醇是第一个被批准用于 PAH 治疗的 前列环素类似物，因其半衰期短，仅有 3 ～ 6 min，只能持续静脉 注射给药。一般从小剂量开始，1 ～ 2 ng·kg － 1 ·min － 1 ，随后根 据药物的副反应及患者的耐受性以 0. 5 ～ 1. 0 ng·kg － 1 ·min － 1 的速 度 缓 慢 上 调，直 至 适 合 患 者 的 稳 态 剂 量，一 般 在 20 ～ 40 ng·kg － 1 ·min － 1 。McLanghlin 等〔2〕随访 162 例诊断为 PAH 且应用依前列醇治疗患者，平均 36. 3 个月，用依前列醇治疗的 观察组中生存率明显高于对照组。由于药物在常温下性质不 稳定，需要每天进行配液，并且要使用冰袋保持低温，患者不论 在任何时候均需要携带便携式输液泵，也造成治疗上的不便。 常见副反应有咀嚼时下颌关节痛、头痛、腹泻、恶心、面色潮红 等，一般比较轻微，且呈剂量依赖性。该药的缺陷是药效短，病 人必须持续静脉用药，其中心静脉置管存在感染的风险，甚至 死于导管脓毒血症。虽然依前列醇在使用方面有诸多不便，但 是静脉输入依前列醇的经验最多、获益时间最大，因而它仍然 是治疗严重 PAH 的重要方法，也是经常用于与其他治疗方法 进行比较的参比方法。
1 前列环素类的药物 血管内皮细胞和平滑肌细胞都可以产生前列环素，前列环
素与受体结合后，激活腺苷环化酶，增加细胞内环磷酸腺苷的 浓度，从而发挥扩张血管的作用。前列环素还有抑制血小板聚 集和血管平滑肌增殖的作用〔1〕。在 PAH 时，血管内皮细胞产 生的前列环素 减 少，因 此 使 用 前 列 环 素 类 似 物 是 一 种 替 代 疗
王 蕾 （ 天津市第一中心医院高干病房，天津 300192）
〔关键词〕 肺动脉高压； 靶向药物 〔中图分类号〕 R543 〔文献标识码〕 A
〔文章编号〕 1005-9202（ 2012） 11-2432-03； doi： 10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2012. 11. 113
第一作者： 王 蕾（ 1972-） ，女，副主任医师，硕士，主要从事老年内科疾 病研究。
法。目前临床应用的前列环素制剂有： 静脉应用的依前列醇 （ epoprostenol） 、皮下注射制剂曲前列环素（ treprostinil） 、吸入制 剂伊洛 前 列 环 素 （ 有 效 成 分 为 iloprost） 、口 服 制 剂 贝 前 列 素 （ beraprost） 等。
肺动脉高压（ PAH） 是以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生和 重构为主要特征的一种疾病。血管收缩、血管壁重建及原位血 栓形成 3 种因素的综合作用使肺血管阻力进行性升高，最终引 起右心功能衰竭和死亡。WHO 定义 PAH 的诊断标准为： 静息 状态下肺动脉平均压大于 25 mmHg，运动状态下大于 30 mmHg。PAH 发现后平均生存期为 2. 8 年，治疗棘手，预后极差。 近年来，随着对 PAH 发病机制认识的不断深入，开发了一批针 对 PAH 不同发病机制的靶向治疗药物，使得 PAH 患者的生存 质量及寿命均明显提高。本文主要针对目前 PAH 的靶向药物 治疗进展做一阐述。在 PAH 的发生发展过程中，主要涉及三 种途径，包括前列环素途径、内皮素途径及一氧化氮（ NO） -鸟 苷酸环化酶（ sGC） -环磷酸鸟苷（ cGMP） 途径。针对这 3 种途径 所开发的药物包括前列环素及其类似物、内皮素受体拮抗剂和 磷酸二酯酶-5 抑制剂等。
1. 2 曲前列环素 曲前列环素是一稳定的前列环素类似物， 半衰期为 4. 5 h，皮下注射使用，美国 FDA 于 2002 年批准皮下 注射曲前列环素用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级的 PAH 患者，2006 年得到欧
Baidu Nhomakorabea
王 蕾 肺动脉高压的靶向药物治疗研究进展 第 11 期
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盟批准。一项长期、开放研究中，平均随访时间达 26 个月，特 发性 PAH 或者慢性血栓栓塞性肺高血压患者接受皮下注射曲 前列环素后，运动耐量、症状得到持续的改善〔3〕。皮下注射曲 前列环素引起的注射部位疼痛比较常见，已经引起了关于静脉 输注曲前列环素有效性和安全性的研究。有一项针对 12 例 PAH 患者为期 12 w 的前瞻性、开放性研究表明，将治疗快速转 变为静脉输注曲前列环素是可行的，且不良事件发生率也无明 显变化。虽然曲前列环素的使用剂量是依前列醇的 2 倍多，在 12 w 内所有病例显示曲前列环素不良反应相对较少〔4〕。2004 年，美国 FDA 批准其静脉用药可用于不能耐受皮下注射的替 代用药。但该静脉用 药 同 样 有 感 染 风 险，特 别 是 革 兰 阴 性 菌 血症。 1. 3 伊洛前列环素 伊洛前列环素是一种化学稳定的前列环 素类似物，雾化吸入，药物可直达肺阻力血管，改善肺通气血流 比，半衰期相对较短，20 ～ 25 min，每日需吸入 6 ～ 9 次。Sablotzki 等〔5〕对 45 例等待心脏移植的患者吸入伊洛前列素 20 μg，吸 人后患者的肺动脉平均压、肺血管阻力明显下降，心输出量增 加，并且由于该药是气道雾化吸入，具有选择性作用，没有其他 同类药物静脉用时的全身性不良反应如： 低血压。该药也于 2004 年被 FDA 批准用于Ⅲ、Ⅳ级的 PAH 患者。伊洛前列素吸 入治疗的初始剂量为 2. 5 μg，如果能够耐受，随后剂量增加到 5 μg，肝肾功能不全患者应适当减少用量。常见不良反应包括 面部潮热、咳嗽、低血压、头痛、晕厥，另外由于本药对血小板的 作用可能会使出血的风险性增加。 1. 4 贝前列素 贝前列素是一种口服有活性的前列环素类似 物，半衰期较短（ 35 ～ 40 min） ，口服后吸收迅速，尤其在空腹情 况下吸收更迅速，主要不良反应为皮肤潮红。目前贝前列素已 在日本和韩国等国家批准治疗 PAH。贝前列素 1995 年在日本 开始用于治疗 PAH。Vizza 等〔6〕对 8 例慢性血栓、栓塞性肺动 脉高压（ CTEPH） 和 8 例特发性 PAH（ IPAH） 患者口服贝前列素 治疗，6 个月后患者的心功能分级得到改善。贝前列素钠由于 半衰期短，需多次给药，可能导致血药浓度不稳定，同时影响患 者服 药 的 依 从 性。目 前 长 效 制 剂 的 口 服 贝 前 列 素 （ TRK100STP） 已在进行相关临床研究〔7，8〕。多项研究综合显示，单 用贝前列素治疗 PAH 的短期疗效肯定，远期疗效没有更多的 研究。联合治疗可以利用药物的不同作用机制，贝前列素联合 西地那非成功治疗重度 PAH 的病例报道不少见〔9〕。
1. 1 依前列醇 依前列醇是第一个被批准用于 PAH 治疗的 前列环素类似物，因其半衰期短，仅有 3 ～ 6 min，只能持续静脉 注射给药。一般从小剂量开始，1 ～ 2 ng·kg － 1 ·min － 1 ，随后根 据药物的副反应及患者的耐受性以 0. 5 ～ 1. 0 ng·kg － 1 ·min － 1 的速 度 缓 慢 上 调，直 至 适 合 患 者 的 稳 态 剂 量，一 般 在 20 ～ 40 ng·kg － 1 ·min － 1 。McLanghlin 等〔2〕随访 162 例诊断为 PAH 且应用依前列醇治疗患者，平均 36. 3 个月，用依前列醇治疗的 观察组中生存率明显高于对照组。由于药物在常温下性质不 稳定，需要每天进行配液，并且要使用冰袋保持低温，患者不论 在任何时候均需要携带便携式输液泵，也造成治疗上的不便。 常见副反应有咀嚼时下颌关节痛、头痛、腹泻、恶心、面色潮红 等，一般比较轻微，且呈剂量依赖性。该药的缺陷是药效短，病 人必须持续静脉用药，其中心静脉置管存在感染的风险，甚至 死于导管脓毒血症。虽然依前列醇在使用方面有诸多不便，但 是静脉输入依前列醇的经验最多、获益时间最大，因而它仍然 是治疗严重 PAH 的重要方法，也是经常用于与其他治疗方法 进行比较的参比方法。
1 前列环素类的药物 血管内皮细胞和平滑肌细胞都可以产生前列环素，前列环
素与受体结合后，激活腺苷环化酶，增加细胞内环磷酸腺苷的 浓度，从而发挥扩张血管的作用。前列环素还有抑制血小板聚 集和血管平滑肌增殖的作用〔1〕。在 PAH 时，血管内皮细胞产 生的前列环素 减 少，因 此 使 用 前 列 环 素 类 似 物 是 一 种 替 代 疗