第八章 抗生素1
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08 第8章 抗生素
第8章抗生素一、教学大纲基本要求抗生素的定义、拮抗作用、抗生素的抗菌性能、抗菌机制以及一些重要抗生素的化学和医疗特性。
二、本章知识要点（一）抗生素的概况早期抗生素的定义是指是微生物在代谢过程中产生的，在低浓度下就能抑制它种微生物的生长和活动，甚至杀死他种微生物的化学物质。
随着抗生素研究和生产的发展，抗生素的来源已不仅仅限于微生物，也包括高等动、植物产生的代谢物，甚至包括用化学方法合成或半合成的化合物；在性能方面也不仅仅限于抗细菌的物质，某些抗肿瘤、抗原虫、抗病毒、抗真菌、抗藻类、抗寄生虫以及杀虫除草等的物质也包括在抗生素这个范畴内。
目前已知的天然抗生素有上万种，其中近半数为放线菌所产生。
一类微生物抑制或杀死它类微生物的作用称为微生物间的拮抗作用。
拮抗作用是微生物界的普遍现象，人们正是通过对它的深入研究陆续分离得到了多种抗生素的。
（二）抗生素的抗菌性能各种抗生素的抗菌效果，多数呈抑菌作用，少数具杀菌作用或溶菌作用。
抗生素的抗菌作用和一般消毒剂有所不同，抗生素是作用到菌类的生理方面，通过生物化学方式干扰菌类的一种或几种代谢机能，使菌类受到抑制或杀死。
由于抗生素的这种特殊作用方式，使它的抗菌作用具有以下特点：1、选择性作用因为各种微生物各有固定的结构和代谢方式，各种抗生素的作用方式也不相同，所以一种抗生素只对一定种类的微生物有抗菌作用，即所谓的抗菌谱。
有的抗生素抗菌谱较窄，有的则较宽，这类抗生素称为广谱抗生素。
2、选择性毒力抗生素对人体及动、植物组织的毒力，一般远小于它对致病菌的毒力，这称为抗生素的选择性毒力。
通常抗生素在极高的稀释度仍能有选择地抑制或杀死微生物。
选择性毒力构成感染症的化学治疗的基础。
3、引起细菌的耐药性细菌在抗生素的作用下，除了大批敏感菌被抑制或杀死外，常常会有一些菌株调整或改变代谢途径，从敏感菌变为不敏感菌，即产生细菌的耐药性。
耐药菌的出现是医学上的严重问题。
目前除设法寻找新的抗耐药菌的抗生素外，在临床上应该合理使用，避免滥用，以防止耐药菌的产生。
药物化学第八章抗生素1β内酰胺类
半 胱氨 酸 Cys
O HH
结构特点
RN H
S N
O
COOH
❖ 分解1、β-内酰胺环、四氢噻唑环、 缬氨酸 Val
酰胺侧链
❖ 分解2、半胱氨酸、缬氨酸、侧链；
➢ 两个环张力都较大（故体内活性和体外易失 活）：β-内酰胺环，四氢噻唑环；
➢ 两个环不在一个平面上，致使β-内酰胺环中 的羰基与氮原子的孤电子对不能共轭，羰基
分类—按化学结构
β-内酰胺类 四环素类 氨基糖苷类 大环内酯类 其它类
OH H N
Cl Cl
O2N
O OH
OH HH
NMe2 OH
OH
O HH
N
S
H
N
O
COOH
OH O
OH O
CONH2
HO
HO HO
O
OH
OH
O NHMe OH
H2N O
O
O HN
O
HO
OH O
HO OO
NMe2
O
O OMe
阻止侧链羰基电子向β-内酰胺环转移，增
加对酸的稳定性。
O
HH
O N
S
H
N
O
COOH
青霉素V
青霉醛
青霉胺
胺，醇
H R'CONH
O
H S
N COOH
RNH2 or ROH
青霉素
HH
RCONH
S
O HN OH
COOR
青霉酸酯 or
HH
RCONH
S
O HN OH
CONHR
青霉酰胺
性质小结
由以上稳定性可见： ❖ 青霉素只能注射给药 ❖ 在肠胃中，青霉素易分解失活
药物化学第七版第八章 抗生素
S N O 青霉烯 Penem O N
O N O 单 环 -内 酰 胺 M o n o b a c ta m
氧青霉烷 O x yp e n a m
青霉素类 头孢菌素类 非典型的β-内酰胺抗生素类：碳青霉烯，青霉烯，氧 青霉烷和单环的β-内酰胺
结构类型和发展
1、青霉素类 2、头孢菌素类 3、单环的β-内酰胺 4、碳青霉烯 5、β-内酰胺酶抑制剂
不能口服给药，只能注射给药，常用钠盐或钾盐。水溶液在 室温下易分解，用粉针，注射前新鲜配制。 (胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解，失去活性) 某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡(皮试针) 体内作用时间短 ，每天至少注射两次；肌注疼痛。 耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶，如β内酰胺酶，产生耐药性。
交叉过敏反应
H RCO N H N H OH H S 抗原决定簇 CO O 青霉噻唑基
连接点
1,7位开环，聚合 β-内酰胺类抗生素都 能形成相同结构的缺 原决定簇，因此产生强烈的交叉过敏反应。 使用前皮试
青霉素V
Penicillin V
H N O O N O H OH O H H S
O O
手性碳:
青霉素类的绝对构型：2S、5R、6R 头孢菌素类的绝对构型：6R、7R
O H N H NH2 O O OH H H S . H2O N
H N O O
H
H S
C
N H
O ONa
1.青霉素类
分为： 天然青霉素 从天然发酵中得到 半合成青霉素 以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，引入适当的侧链而获得的， 其稳定性更好，抗菌谱更广，耐酸、耐酶
第八章
第八章 抗生素
第八章抗生素第一节概述一、发现一类微生物抑制或杀死其他种类微生物的作用称为拮抗作用。
拮抗作用是微生物界的普遍现象，早在微生物发现之前，人们已经利用拮抗作用治病，如我国人利用豆腐上的霉治疗疮，美洲人用发霉的面包治疗伤口化脓等。
随着微生物学的发展，人们认识到了拮抗作用的本质，开始有意识地研究。
本世纪初，已经分离出多种抗生素，但其效率不高，毒性较大，没有实用价值。
1929年，英国人Flemming在培养葡萄球菌时，发现从空气中落到培养基上的一种青霉菌能抑制其周围的葡萄球菌生长。
他进一步研究发现青霉菌分泌一种抗菌物质，能抑制葡萄球菌生长，于是把它命名为青霉素。
他没有进行动物试验，青霉素也没有用于临床。
直到1940年，牛津大学研究小组提出“青霉素是一种化学治疗剂”，才将它应用于临床。
同年，瓦克斯曼发现链霉素，抗生素时代开始，陆续发现了许多抗生素，成功地治疗了肺炎、结核等传染病，使人类寿命显著提高。
此后三十年间，发现的抗生素有数千种，有上百种被广泛应用，抗生素已经成为一个独立的工业部门。
二、概念抗生素是能以低浓度抑制或影响活的机体生命过程的次级代谢产物及其衍生物。
抗生素的概念是不断扩大的，最初只包括对微生物的作用，现在已经有抗肿瘤、抗真菌、抗病毒、抗原虫、抗寄生虫以及杀虫、除草的抗生素。
近年来把来源于微生物的酶抑制剂也包括在抗生素中，总数已超过9000种。
三、作用机理（一）作用特点1.选择性作用一种抗生素只对一定种类的微生物有作用，即抗菌谱。
青霉素一般只对革兰氏阳性菌有作用，多粘菌素只对革兰氏阴性菌有作用，它们的抗菌谱较窄。
氯霉素、四环素等对多种细菌及某些病毒都有抑制作用，称为广谱抗生素。
2.选择性毒力抗生素对人和动物的毒力远小于对病菌的毒力，称为选择性毒力。
通常抗生素可在极低浓度下有选择地抑制或杀死微生物。
选择性毒力是化学治疗的基础。
3.耐药性细菌在抗生素的作用下，大批敏感菌被抑制或杀死，但也有少数菌株会调整或改变代谢途径，变成不敏感菌，产生耐药性。
药理学g08-1第八章 抗生素
– – – –抗肿瘤抗生素 抗肿瘤抗生素 –抗真菌抗生素 抗真菌抗生素 –和抗结核的抗生素 和抗结核的抗生素
..不介绍生物合成(发酵） ..不介绍生物合成(发酵）方法 不介绍生物合成
抗生素杀菌作用的主要机制
细菌对抗生素的耐药机制
..1、 ..1、使抗生素分解或失去活性 ..2、 ..2、使靶点发生改变 ..3、 ..3、细胞特性的改变 ..4、 ..4、细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素 泵出细胞
第一节 β-内酰胺抗生素
β-Lactam Antibiotics
β-内酰胺抗生素
β-Lactam Antibiotics
β-内酰胺环的作用
..四元环张力较大 ..四元环张力较大
– –使化学性质不稳定 使化学性质不稳定
• ..易发生开环导致失活 ..易发生开环导致失活
– –发挥生物活性的必需基团 发挥生物活性的必需基团
– –常用钠盐或钾盐 常用钠盐或钾盐
..水溶液在室温下易分解 ..水溶液在室温下易分解 ..用粉针 用粉针， ..用粉针，注射前新鲜配制
稳定性
..1 ..1，强酸性 ..2， ..2，弱酸性 ..3， ..3，碱性或酶 ..4， ..4，胺和醇
强酸裂解 弱酸重排 碱酶开环
1，强酸性
1，强酸性
抗生素与消炎药的区别
老百姓一般所指的消炎药估计就是抗生素， 老百姓一般所指的消炎药估计就是抗生素， 但实际上严格意义上讲消炎药和抗生素应该 是不同的两类药物。 是不同的两类药物。 我们所用的抗生素不是直接针对炎症来发挥 作用的，而是针对引起炎症的微生物， 作用的，而是针对引起炎症的微生物，是杀 灭微生物的，而消炎药是针对炎症的， 灭微生物的，而消炎药是针对炎症的，比如 常用的阿斯匹林等等非甾体类消炎镇痛药。 常用的阿斯匹林等等非甾体类消炎镇痛药。
..不介绍生物合成(发酵） ..不介绍生物合成(发酵）方法 不介绍生物合成
抗生素杀菌作用的主要机制
细菌对抗生素的耐药机制
..1、 ..1、使抗生素分解或失去活性 ..2、 ..2、使靶点发生改变 ..3、 ..3、细胞特性的改变 ..4、 ..4、细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素 泵出细胞
第一节 β-内酰胺抗生素
β-Lactam Antibiotics
β-内酰胺抗生素
β-Lactam Antibiotics
β-内酰胺环的作用
..四元环张力较大 ..四元环张力较大
– –使化学性质不稳定 使化学性质不稳定
• ..易发生开环导致失活 ..易发生开环导致失活
– –发挥生物活性的必需基团 发挥生物活性的必需基团
– –常用钠盐或钾盐 常用钠盐或钾盐
..水溶液在室温下易分解 ..水溶液在室温下易分解 ..用粉针 用粉针， ..用粉针，注射前新鲜配制
稳定性
..1 ..1，强酸性 ..2， ..2，弱酸性 ..3， ..3，碱性或酶 ..4， ..4，胺和醇
强酸裂解 弱酸重排 碱酶开环
1，强酸性
1，强酸性
抗生素与消炎药的区别
老百姓一般所指的消炎药估计就是抗生素， 老百姓一般所指的消炎药估计就是抗生素， 但实际上严格意义上讲消炎药和抗生素应该 是不同的两类药物。 是不同的两类药物。 我们所用的抗生素不是直接针对炎症来发挥 作用的，而是针对引起炎症的微生物， 作用的，而是针对引起炎症的微生物，是杀 灭微生物的，而消炎药是针对炎症的， 灭微生物的，而消炎药是针对炎症的，比如 常用的阿斯匹林等等非甾体类消炎镇痛药。 常用的阿斯匹林等等非甾体类消炎镇痛药。
药物化学人卫版 第八章 抗生素
3
N2
O
O COOH
8 1 N 2
A COOH
药物化学
4、立体化学
• 稠合环不共平面 – 沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折 叠 – 取代基的立体化学用α和β表示 • 青霉素类 2S、5R、6R • 头孢类 6R、7R
药物化学
主要学习内容
• 一、青霉素类 • 二、头孢菌素类 • 三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内 酰胺酶抑制剂
• 使抗生素分解或失去活性（水解酶或钝 化酶） • 使靶点发生改变 （自身突变或产生某种 酶的修饰） • 细胞特性的改变 • 细菌产生药泵 将进入细胞的抗菌素泵出 细胞
药物化学
第一节 β-内酰胺抗生素
β-Lactam Antibiotics
药物化学
1、β-内酰胺抗生素
• 含四元β-内酰胺环（必需 基团）抗生素 • β-内酰胺环开环与细菌发 生酰化作用，抑制细菌的 生长 • 四个原子组成，分子张力 比较大，化学性质不稳定， 易发生开环，导致失活
O N H N O COOH
药物化学
H
H S
2、青霉素的结构特征
•由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成
药物化学
4、发现
• 第一个用于临床的抗生素 • 由青霉菌的培养液中分离而得
药物化学
药物化学
5、理化性质
• 有机酸（pKa 2.65~2.70） • 不溶于水，可溶于有 机溶媒（醋酸丁酯） – 常用钠盐或钾盐 • 水溶液在室温下易分 解 -用粉针，注射前新鲜 配制
药物化学
11、天然存在的青霉素
O
HO O N H N H H S
H N H
H S N
O H COOH
青霉素X
N2
O
O COOH
8 1 N 2
A COOH
药物化学
4、立体化学
• 稠合环不共平面 – 沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折 叠 – 取代基的立体化学用α和β表示 • 青霉素类 2S、5R、6R • 头孢类 6R、7R
药物化学
主要学习内容
• 一、青霉素类 • 二、头孢菌素类 • 三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内 酰胺酶抑制剂
• 使抗生素分解或失去活性（水解酶或钝 化酶） • 使靶点发生改变 （自身突变或产生某种 酶的修饰） • 细胞特性的改变 • 细菌产生药泵 将进入细胞的抗菌素泵出 细胞
药物化学
第一节 β-内酰胺抗生素
β-Lactam Antibiotics
药物化学
1、β-内酰胺抗生素
• 含四元β-内酰胺环（必需 基团）抗生素 • β-内酰胺环开环与细菌发 生酰化作用，抑制细菌的 生长 • 四个原子组成，分子张力 比较大，化学性质不稳定， 易发生开环，导致失活
O N H N O COOH
药物化学
H
H S
2、青霉素的结构特征
•由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成
药物化学
4、发现
• 第一个用于临床的抗生素 • 由青霉菌的培养液中分离而得
药物化学
药物化学
5、理化性质
• 有机酸（pKa 2.65~2.70） • 不溶于水，可溶于有 机溶媒（醋酸丁酯） – 常用钠盐或钾盐 • 水溶液在室温下易分 解 -用粉针，注射前新鲜 配制
药物化学
11、天然存在的青霉素
O
HO O N H N H H S
H N H
H S N
O H COOH
青霉素X
08抗生素
非奈西林 phenethillin
丙匹西林 propicillin
阿度西林 azidocillin
2.2 耐酶青霉素
由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生β-内酰胺酶，使青霉素分 解失去活性。 最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空间位阻， 阻止了化合物与酶活性中心的结合。
2.2 耐酶青霉素
• 哺乳动物细胞无细胞壁； • 细菌细胞有细胞壁：
––G+的细胞壁黏肽含量比G-高； ––青霉素对G+的活性比较高。
二、青霉素类
1.天然青霉素 – 从青霉素培养液和头孢菌素发酵液中得到共七种。 – 苄青霉素(青霉素G，Penicillin G)具有临床应用价值，第一个临床应用的抗 生素，生物发酵得到。
5 氯霉素类抗生素 (chloramphenicol antibiotics )
抗生素定义
• 是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢 产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰 物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀 灭或抑制作用的药物。
– 抑制病原菌的生长——用于治疗细菌感染性疾病； – 某些具有抗肿瘤活性——用于肿瘤的化学治疗； – 免疫抑制、刺激植物生长作用。
• 1945年发现头孢菌素；1962年第一代头孢菌素 用于临床。
• 头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来 发展最迅速、上市品种最多的一类抗生素， 先后出现第二代、第三代和第四代。
• 具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性 低等特点，在临床上得到了大量的应用。
• 头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市场中 占较大比重，目前其销售额约占抗感染药物 销售额的40%。
[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid • 由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰胺侧链构成。
抗生素ppt课件
因细菌产生耐药性 7）聚合反应：在生产、储存中，内酰胺开
环，发生分子间成酰胺的聚合反应成高聚物
8）鉴别反应：羧酸衍生物具有异羟肟酸铁盐反 应，用于鉴别（与NH2-0H/0H-；FeCl3）
5、用途：G+引起的局部或全身感染 优点：安全、价廉、疗效确切 缺点：代谢快-------如何解决 不耐酸-------耐酸的青霉素 不耐酶-------耐酶的青霉素 窄 谱-------广谱的青霉素 过 敏-------皮试
b
O
NH S H
O
H+ or HgCl2
HN
aO H
OH
O
NH S H
N PenilloicAcid HH
+
O
OH
a
NH b
O CHO
HOOC
HOCO
Penaldic Acd
β-环开裂,-CO2
-CO2
NH O
Penilloaldehyde
CHO
β-内酰胺环对水、光、热、酸、碱、酶、醇、
胺不稳定，β-环开裂、活性降低或消失
O
NH S H
O
OH
HN
O HH
OH
HN
H
O
NH S H
O
OH
HN O HH
OH n
HN
H
O
NH S H
O
HN
OH
OH
青霉素的构效关系
3位二甲基为 非活性基团
3个手性中心构 型是必须基团
NH
S
O
H
O
R基的不同影响活
性、抗菌谱、稳定 H
N H
性、肠道的吸收
O
OH
第八章 第一节 青霉素
单环β-内酰胺
14
3. β-内酰胺类抗生素的化学结构特点
• β-内酰胺环：β-内酰胺环与另一个五元环或六元 环相稠合。
• 羧基：与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。 • 酰胺基侧链：β-内酰胺环羰基邻位都有一个酰胺
基侧链。
5
6
1
1
青霉素
头孢菌素
15
• 立体化学：
– β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不 共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿 N1-C6轴折叠。
Glc NA c
D-Ala m-DAP D-Glu L-Ala
Mur NA c Glc NA c
31
作用 机制
结合
黏肽
细胞壁
黏肽D-丙氨酰 -D-丙氨酸
（D-Ala-D-Ala）
黏肽转肽酶 （维持细菌胞浆高渗状态)
32
5.临床应用及特点 ★ 选择性
• 哺乳动物细胞无细胞壁； • 细菌细胞有细胞壁：
物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质； • 内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过
程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子 聚合物。
35
5.临床应用及特点—过敏反应
β-内酰胺类抗生素都能形成相同结构的抗原决 定簇，因此产生强烈的交叉过敏反应。
使用前皮试
36
5.临床应用及特点—优缺点
• 优点：安全、副作用小、价廉、疗效确切。
2-carboxylic acid
21
1.结构与命名
➢ β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不在同一 平面，故不能共轭
• 易受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺 环破裂
• 进攻来源于细菌，产生药效 • 进攻来源于其它，则失效
14
3. β-内酰胺类抗生素的化学结构特点
• β-内酰胺环：β-内酰胺环与另一个五元环或六元 环相稠合。
• 羧基：与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。 • 酰胺基侧链：β-内酰胺环羰基邻位都有一个酰胺
基侧链。
5
6
1
1
青霉素
头孢菌素
15
• 立体化学：
– β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不 共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿 N1-C6轴折叠。
Glc NA c
D-Ala m-DAP D-Glu L-Ala
Mur NA c Glc NA c
31
作用 机制
结合
黏肽
细胞壁
黏肽D-丙氨酰 -D-丙氨酸
（D-Ala-D-Ala）
黏肽转肽酶 （维持细菌胞浆高渗状态)
32
5.临床应用及特点 ★ 选择性
• 哺乳动物细胞无细胞壁； • 细菌细胞有细胞壁：
物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质； • 内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过
程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子 聚合物。
35
5.临床应用及特点—过敏反应
β-内酰胺类抗生素都能形成相同结构的抗原决 定簇，因此产生强烈的交叉过敏反应。
使用前皮试
36
5.临床应用及特点—优缺点
• 优点：安全、副作用小、价廉、疗效确切。
2-carboxylic acid
21
1.结构与命名
➢ β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不在同一 平面，故不能共轭
• 易受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺 环破裂
• 进攻来源于细菌，产生药效 • 进攻来源于其它，则失效
第八章 抗生素-98页PPT资料
2）-NH2用COOH；SO3H替换， 得到羧苄和磺苄青霉素
3)侧链的NH2与取代的酸酰化， 得到哌拉西林等，抗菌谱更广
（三）半合成青霉素的合成
PG经青霉素酰化酶(Penicillin acylase)进行酶 解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，
青霉素酰胺酶/大肠杆菌酰胺酶
H H4 CH2CONH 6 5 S 3
C ephalosporins
分类：非典型结构药物 P259
碳青霉烯(Carbapenem) 青霉烯(Penem)
6
5
4 3
7 N1 2
O
亚胺培南（泰能）
C氧a rb青a p霉e n e烷m (Oxypenam)
O
6 54
7
Nn酸am
S
6
5
4 3
7 N1 2
O
单环的Pβen e-m内酰胺 (Monobactam)
4）对碱或酶(β-内酰胺酶)不稳定，水解 P262
OH+
青霉酸
△ -CO2
青霉噻唑酸 HgCl2
青霉醛 青霉胺
O
NH S H
OH- or Enzyme
O OH+ or Enzyme
O
NH S H
O - C-OC2 O2
H
N
OH
OH
Penicillonic Acid
H
N
O
HH OH
OH
OH-
Penicilloic acid
R=
★
HO-C -H CO-
NHR构型
阿莫西林
R=
★
-CH CO-
NRH 构型
氨苄西林
2、耐酶青霉素结构特点及设计原理
3)侧链的NH2与取代的酸酰化， 得到哌拉西林等，抗菌谱更广
（三）半合成青霉素的合成
PG经青霉素酰化酶(Penicillin acylase)进行酶 解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，
青霉素酰胺酶/大肠杆菌酰胺酶
H H4 CH2CONH 6 5 S 3
C ephalosporins
分类：非典型结构药物 P259
碳青霉烯(Carbapenem) 青霉烯(Penem)
6
5
4 3
7 N1 2
O
亚胺培南（泰能）
C氧a rb青a p霉e n e烷m (Oxypenam)
O
6 54
7
Nn酸am
S
6
5
4 3
7 N1 2
O
单环的Pβen e-m内酰胺 (Monobactam)
4）对碱或酶(β-内酰胺酶)不稳定，水解 P262
OH+
青霉酸
△ -CO2
青霉噻唑酸 HgCl2
青霉醛 青霉胺
O
NH S H
OH- or Enzyme
O OH+ or Enzyme
O
NH S H
O - C-OC2 O2
H
N
OH
OH
Penicillonic Acid
H
N
O
HH OH
OH
OH-
Penicilloic acid
R=
★
HO-C -H CO-
NHR构型
阿莫西林
R=
★
-CH CO-
NRH 构型
氨苄西林
2、耐酶青霉素结构特点及设计原理
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– 增加稳定性 – 降低毒副作用 – 扩大抗菌谱 – 减少耐药性 – 改善生物利用度 – 提高疗效
6
抗生素的作用机制
• 干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。
─包括青霉素类和头孢菌素类
• 损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。
─包括多黏菌素和短杆菌素
• 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。
─包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和 氯霉素
2
Introduction
• 应用
– 抑制病原菌的生长，用于治疗细菌感染 性疾病；
– 抑制肿瘤细胞生长，用于肿瘤化疗； – 免疫抑制作用和刺激植物生长作用。
3
发展
• 1929年: 英国Fleming发现青霉素, 未得到纯品; • 1941年: 英国Florey 提取得到青霉素纯品; • 1945年: 意大利Broton 撒丁岛海滩土分离出头孢
– Fleming
– 化学家和经过生物 学训练或具有生物 学知识的行家之间 的合作是非常关键 之处，这也是在此 之前对大批已知抑 制剂的研究成果甚 少的原因之所在。
– Florey
26
1、青霉素G （Penicillin G）
O HH
N
S
H
N
O
COOH
苄基青霉素（Benzylpenicillin），青霉素
（2S, 5R, 6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸
来源、制剂（钠盐、钾盐、普鲁卡因盐）
27
1.1 结构特征
• 由－内酰胺环、四氢噻唑环、酰胺侧链三部 分组成；
• 由Cys、Val和侧链组成；
O HH
N
S
H
N
O
COOH
Cys
O HH
OH O
CONH2
O HO
O
O
OH
Cl
H N
Cl
O
H2N
OH
OH
Me HO
N
O
O
O O
O OH
9
链霉素
氨基糖苷类
10
细菌耐药性的产生机制
1. 产生特定酶，使抗生素分解或结构 修饰而失去活性；
2. 使药物作用靶点的结构发生改变， 使抗菌药物无法发挥作用；
3. 改变细胞膜渗透性，使药物无法进 入细胞内；
19
20
－内酰胺类抗生素的作用机理
• －内酰胺类抗生素的结构与粘肽的D-丙氨酰-D丙氨酸末端结构和构像相类似，竞争性与粘肽转
肽酶的活性中心以共价键结合；
• 不可逆的抑制粘肽转肽酶活性，使细菌的细胞壁 不能合成。
• 选择性强：对哺乳动物细胞无作用
H3C
O
O
O
N
O
O
N
O
H N
R
H CH3
H
S
N
R
O
D-丙氨酰-D-丙氨酸末端构像
第八章 抗生素 Antibiotics
β-内酰胺类抗生素 四环素类抗生素
氨基糖苷类抗生素 大环内酯类抗生素
氯霉素类抗生素
Introduction
• 定义
–抗生素 antibiotics – 是某些微生物（细菌、真菌、放线
菌）的次级代谢产物或化学合成的 类似物，在低浓度下对各种病源性 微生物（或肿瘤细胞）有选择性杀 灭和抑制作用，而对宿主细胞不会 产生严重毒性的药物。
菌素 • 1955年: 英国Newton 头孢菌素液中分离出头孢
菌素C • 1962年: 半合成头孢菌素的诞生 • 70-80年代: 头孢菌素的发展时期 • 90年代后: 复合制剂及三代、四代头孢
4
来源
• 生物合成
– 微生物发酵 – 提取纯化
5
来源
• 化学合成
– 半合成 – 全合成
• 结构改造的目的
H RCO N
S
N
A
O
COOH
16
•4、稠合环不共平面，两个环以稠合边为轴折叠；
17
5、 －内酰胺类抗生素的活性不仅与母核的构型 有关，还与取代基的构型有关：
青霉素类有3个手性碳，2S/5R/6R为活性构型； 头孢菌素类有2个手性碳，6R/7R为活性构型。
RCO
XH
H 6R N
5R
S Me
O N 2SMe
N
S
H
N
O
COOH
6-氨基青霉烷酸
Val
（6-APA)
28
1.2 稳定性
• －内酰胺环高度不稳定； • 在酸、碱、 －内酰胺酶作用下发生水解开环 • 遇胺、醇时， －内酰胺环可被破坏。 • 金属离子、升温、氧化剂可促进开环反应
O
青霉素构像
21
粘肽
三维网状结构 细胞壁
粘肽转肽酶
-内酰胺类 抗生素
22
一、青霉素类 Penicillins
天然青霉素（7） 半合成青霉素
Alexander Fleming in 1929.
一粒灰作精神的胜利
– 青霉素的发现始 于一个现象的意 外观察，而我唯 一的功劳仅是没 有忽视观察。
15
－内酰胺类抗生素的结构特征
• 1、具有四元的－内酰胺环；并通过N和C3 与五元或六元杂环稠合成二环（除单环类）；
• 2、除单环外，与－内酰胺环稠合的环上 （C-2)均有羧基；
• 3、青霉素类、头孢菌素类、单环类的－内 酰胺环上均有酰胺基(羰基邻位）；
RCO
X
H N
O
S Me N Me
COOH
X
COOH
H
X 7R
H6R S
RCO N
N
A
O
COOH
18
－内酰胺类抗生素的作用机理
• 抑制细菌细胞壁的合成
– 细胞壁的主要成分是粘肽（Pepdidoglycan）； – 粘肽由N-乙酰胞壁酸、N-乙酰葡萄糖胺和多肽
形成线性高聚物； – 线性高聚物在粘肽转肽酶（D-丙氨酰-D-丙氨酸
转肽酶）催化下，经交联反应形成网状的细胞壁。
4. 细菌产生药泵将进入细胞内抗生素 泵出胞外。
11
第一节 β-内酰胺类抗生素 β-Lactam Antibiotics
N O
12
概述
• 主要指青霉素类和头孢菌素类。
▪ β－内酰胺环开环与细菌发生酰化反应，抑 制细菌生长
▪ 4元环张力大，导致化学性质不稳定，易开 环失活。
N O 四原子β－内酰胺环
13
分类
1、青霉素类 Penicillins 2、头孢菌素类 Cephalosporins 3、非经典的－内酰胺类抗生素
RCO
X
H N
O
S Me
N Me
1
COOH
X
H RCO N
S
N
A
O1
COOH
骨架编号！
14
非经典的－内酰胺类抗生素
S
N O
青霉烯
N O
碳青霉烯
O
N O
氧青霉烷
NH O
单环－内酰胺
• 抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。
─包括利福平等
7
分类
• 按结构分类
✓ β-内酰胺类
✓ 青霉素类 ✓ 头孢类
✓ 四环素类 ✓ 大环内酯类 ✓ 氨基糖甙类 ✓ 氯霉素类
8
RCO
H
H N
O
S Me N Me
COOH
RCO
H
H N
S
N O
CH2OAc
COOH
OH
N(CH3)2
OH
H
H
OH
OH O
6
抗生素的作用机制
• 干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。
─包括青霉素类和头孢菌素类
• 损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。
─包括多黏菌素和短杆菌素
• 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。
─包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和 氯霉素
2
Introduction
• 应用
– 抑制病原菌的生长，用于治疗细菌感染 性疾病；
– 抑制肿瘤细胞生长，用于肿瘤化疗； – 免疫抑制作用和刺激植物生长作用。
3
发展
• 1929年: 英国Fleming发现青霉素, 未得到纯品; • 1941年: 英国Florey 提取得到青霉素纯品; • 1945年: 意大利Broton 撒丁岛海滩土分离出头孢
– Fleming
– 化学家和经过生物 学训练或具有生物 学知识的行家之间 的合作是非常关键 之处，这也是在此 之前对大批已知抑 制剂的研究成果甚 少的原因之所在。
– Florey
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1、青霉素G （Penicillin G）
O HH
N
S
H
N
O
COOH
苄基青霉素（Benzylpenicillin），青霉素
（2S, 5R, 6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸
来源、制剂（钠盐、钾盐、普鲁卡因盐）
27
1.1 结构特征
• 由－内酰胺环、四氢噻唑环、酰胺侧链三部 分组成；
• 由Cys、Val和侧链组成；
O HH
N
S
H
N
O
COOH
Cys
O HH
OH O
CONH2
O HO
O
O
OH
Cl
H N
Cl
O
H2N
OH
OH
Me HO
N
O
O
O O
O OH
9
链霉素
氨基糖苷类
10
细菌耐药性的产生机制
1. 产生特定酶，使抗生素分解或结构 修饰而失去活性；
2. 使药物作用靶点的结构发生改变， 使抗菌药物无法发挥作用；
3. 改变细胞膜渗透性，使药物无法进 入细胞内；
19
20
－内酰胺类抗生素的作用机理
• －内酰胺类抗生素的结构与粘肽的D-丙氨酰-D丙氨酸末端结构和构像相类似，竞争性与粘肽转
肽酶的活性中心以共价键结合；
• 不可逆的抑制粘肽转肽酶活性，使细菌的细胞壁 不能合成。
• 选择性强：对哺乳动物细胞无作用
H3C
O
O
O
N
O
O
N
O
H N
R
H CH3
H
S
N
R
O
D-丙氨酰-D-丙氨酸末端构像
第八章 抗生素 Antibiotics
β-内酰胺类抗生素 四环素类抗生素
氨基糖苷类抗生素 大环内酯类抗生素
氯霉素类抗生素
Introduction
• 定义
–抗生素 antibiotics – 是某些微生物（细菌、真菌、放线
菌）的次级代谢产物或化学合成的 类似物，在低浓度下对各种病源性 微生物（或肿瘤细胞）有选择性杀 灭和抑制作用，而对宿主细胞不会 产生严重毒性的药物。
菌素 • 1955年: 英国Newton 头孢菌素液中分离出头孢
菌素C • 1962年: 半合成头孢菌素的诞生 • 70-80年代: 头孢菌素的发展时期 • 90年代后: 复合制剂及三代、四代头孢
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来源
• 生物合成
– 微生物发酵 – 提取纯化
5
来源
• 化学合成
– 半合成 – 全合成
• 结构改造的目的
H RCO N
S
N
A
O
COOH
16
•4、稠合环不共平面，两个环以稠合边为轴折叠；
17
5、 －内酰胺类抗生素的活性不仅与母核的构型 有关，还与取代基的构型有关：
青霉素类有3个手性碳，2S/5R/6R为活性构型； 头孢菌素类有2个手性碳，6R/7R为活性构型。
RCO
XH
H 6R N
5R
S Me
O N 2SMe
N
S
H
N
O
COOH
6-氨基青霉烷酸
Val
（6-APA)
28
1.2 稳定性
• －内酰胺环高度不稳定； • 在酸、碱、 －内酰胺酶作用下发生水解开环 • 遇胺、醇时， －内酰胺环可被破坏。 • 金属离子、升温、氧化剂可促进开环反应
O
青霉素构像
21
粘肽
三维网状结构 细胞壁
粘肽转肽酶
-内酰胺类 抗生素
22
一、青霉素类 Penicillins
天然青霉素（7） 半合成青霉素
Alexander Fleming in 1929.
一粒灰作精神的胜利
– 青霉素的发现始 于一个现象的意 外观察，而我唯 一的功劳仅是没 有忽视观察。
15
－内酰胺类抗生素的结构特征
• 1、具有四元的－内酰胺环；并通过N和C3 与五元或六元杂环稠合成二环（除单环类）；
• 2、除单环外，与－内酰胺环稠合的环上 （C-2)均有羧基；
• 3、青霉素类、头孢菌素类、单环类的－内 酰胺环上均有酰胺基(羰基邻位）；
RCO
X
H N
O
S Me N Me
COOH
X
COOH
H
X 7R
H6R S
RCO N
N
A
O
COOH
18
－内酰胺类抗生素的作用机理
• 抑制细菌细胞壁的合成
– 细胞壁的主要成分是粘肽（Pepdidoglycan）； – 粘肽由N-乙酰胞壁酸、N-乙酰葡萄糖胺和多肽
形成线性高聚物； – 线性高聚物在粘肽转肽酶（D-丙氨酰-D-丙氨酸
转肽酶）催化下，经交联反应形成网状的细胞壁。
4. 细菌产生药泵将进入细胞内抗生素 泵出胞外。
11
第一节 β-内酰胺类抗生素 β-Lactam Antibiotics
N O
12
概述
• 主要指青霉素类和头孢菌素类。
▪ β－内酰胺环开环与细菌发生酰化反应，抑 制细菌生长
▪ 4元环张力大，导致化学性质不稳定，易开 环失活。
N O 四原子β－内酰胺环
13
分类
1、青霉素类 Penicillins 2、头孢菌素类 Cephalosporins 3、非经典的－内酰胺类抗生素
RCO
X
H N
O
S Me
N Me
1
COOH
X
H RCO N
S
N
A
O1
COOH
骨架编号！
14
非经典的－内酰胺类抗生素
S
N O
青霉烯
N O
碳青霉烯
O
N O
氧青霉烷
NH O
单环－内酰胺
• 抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。
─包括利福平等
7
分类
• 按结构分类
✓ β-内酰胺类
✓ 青霉素类 ✓ 头孢类
✓ 四环素类 ✓ 大环内酯类 ✓ 氨基糖甙类 ✓ 氯霉素类
8
RCO
H
H N
O
S Me N Me
COOH
RCO
H
H N
S
N O
CH2OAc
COOH
OH
N(CH3)2
OH
H
H
OH
OH O