二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析-20180714
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二氢吡啶环C4为手性 碳原子，有旋光性
理化性质
沈阳药科大学
二氢吡啶环 的还原性
01
02
硝基的氧化性
Hale Waihona Puke Baidu
苯环上的硝基有氧化 性，可被还原为芳伯 胺进而用重氮-偶合反 应鉴别
遇光极不稳定，易发 生光化学歧化作用， 分析应避光操作
质子解离性
03
04
稳定性
旋光性
05
06
吸收光谱特性
芳环在紫外光区有 特征吸收
沈阳药科大学
第九章 二氢吡啶类钙通道阻滞药物的 分析
沈阳药科大学 药学院 80K药物分析
沈阳药科大学
1 2
二氢吡啶类药物的结构与性质
鉴别试验 有关物质的检查 含量测定
CONTENTS 3
4
目录
沈阳药科大学
CONTENTS
第一节
二氢吡啶类药物的 结构与性质
1
结构特点
沈阳药科大学
母核：苯基-1,4-二氢吡啶
手性C 二氢吡啶环 酯键 苯环
1
化学鉴别法
沈阳药科大学
3
沉淀反应
1,4-二氢吡啶结构可与重金属盐类形成沉淀。
尼群地平 + 碘化铋钾 → 橙红色沉淀 尼群地平软胶囊的鉴别(ChP2010): 取本品内容物约4g，加乙醇稀释至10ml，加碘化铋钾试液1ml，即 生成橙红色沉淀。
1
化学鉴别法
沈阳药科大学
4
重氮化-偶合反应
二氢吡啶类药物苯环硝基具有氧化性，在酸性环境下被锌粉还原为芳伯胺
①Ce(SO4)2标准溶液稳定，长时间放置、曝光、加热都不会引起浓度的变化；
②Ce4+还原为Ce3+是单电子转移，不生成中间价态产物，反应简单，副反应少； ③大部分有机物不与Ce(SO4)2作用，不干扰测定； ④特别适合于糖浆剂、片剂等制剂的测定。 硝苯地平的含量测定（ChP2010）： 测定原理：
品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集600，图9-1）一致。
3
色谱法
沈阳药科大学
1
高效液相色谱法
当药物采用高效液相色谱法测定含量时，可同时进行鉴别。各国药
典均有许多二氢吡啶类药物用HPLC法鉴别。 尼莫地平片的鉴别（ChP2010）： 在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与 对照品溶液主峰的保留时间一致。。
邻二氮菲指示液应临用新制。
二、紫外 - 可见分光光度法
尼群地平软胶囊的含量测定（ChP2010）：避光操作
沈阳药科大学
①取本品10粒置小烧杯中，用剪刀剪破囊壳，加无水乙醇少量，振摇使溶解
后，将内容物与囊壳全部转移至具塞锥形瓶中，用无水乙醇反复冲洗剪刀及 小烧杯，洗液并入锥形瓶中，密塞，置40℃水浴加热15min，并时时振摇； ②将内容物移入100ml量瓶中，用无水乙醇反复冲洗囊壳和锥形瓶，洗液并 入量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度摇匀； ③精密量取2ml置100ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度摇匀，在353nm波长 处测定吸光度。 ④另取尼群地平对照品适量，精密称定，用无水乙醇溶解并定量稀释制成 1ml中约含20μ g的溶液，同法测定，计算即得。
得超过0.5%。
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CONTENTS
第四节
1
铈量法 紫外 - 可见分光光度法
含量测定
2 3
高效液相色谱法
一、铈量法
利用二氢吡啶类药物的还原性，可用铈量法测定含量。
沈阳药科大学
ChP2010收载的二氢吡啶类原料药，BP2010收载的尼莫地平、尼群地平、非
洛地平、硝苯地平，USP33收载的尼莫地平均采用该法测定含量。 铈量法也称硫酸铈法，是以Ce(SO4)2为标准溶液的氧化还原滴定法。由于
1
化学鉴别法
沈阳药科大学
2
与氢氧化钠试液反应
二氢吡啶类药物的丙酮溶液与氢氧化钠试液反应显橙红色。ChP2010
用该反应鉴别硝苯地平及其制剂、尼群地平及其制剂、尼索地平。 硝苯地平的鉴别： 取本品约25mg，加丙酮1ml溶解，加20%氢氧化钠溶液3-5d，振摇， 溶液显橙红色。
1
化学鉴别法
沈阳药科大学
2
代表药物
H
沈阳药科大学
遇光不稳定，丙酮或 氯仿中易溶，乙醇中 01 微溶，水中几乎不溶
遇光不稳定，丙酮、 氯仿中易溶，溶于乙 醇，微溶于乙醚，几 乎不溶于水
遇光易变质，丙酮或 氯仿中易溶，甲醇、 乙醇中略溶，水中几 乎不溶
甲醇中易溶，乙 醇和水中微溶
3
可与氧化剂发生氧化 还原反应进行鉴别或 含量测定 与碱作用，母核1,4位 H均可解离，形成p-π 共轭而发生颜色变化 ，可进行鉴别
三、高效液相色谱法
沈阳药科大学
高效液相色谱法通过分离可消除有关物质及制剂中辅料的干扰，准确测定药 物含量。各国药典二氢吡啶类药物的原料及制剂大多采用本法测定含量。 尼莫地平分散片的含量测定（ChP2010）： (1)色谱条件与系统适应性试验：
填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶；
流动相：甲醇-乙腈-水（35:38:27）； 检测波长：235nm；
，即显红色（持续5min以上）。
2
分光光度法
沈阳药科大学
1
紫外分观光度法
本类药物均具有芳环，在紫外光区有特征吸收，可用此法鉴别。各
国药典均采用该法鉴别二氢吡啶类药物的原料或制剂。
尼群地平软胶囊的鉴别（ChP2010）：
避光操作。取本品内容物约1g，置100ml量瓶中，用无水乙醇稀释至 刻度摇匀，取10ml置100ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，在 353nm与303nm波长处分别测定吸光度，两吸光度比值应为2.1-2.3。
CONTENTS
第二节
1
化学鉴别法 分光光度法
鉴别试验
2 3
色谱法
1
化学鉴别法
沈阳药科大学
1
与亚铁盐反应
二氢吡啶类药物苯环硝基具有氧化性，可将氢氧化亚铁氧化为红棕
色氢氧化铁沉淀。ChP2010尼莫地平及其制剂均用该反应进行鉴别。 尼莫地平的鉴别： 取本品约20mg，加乙醇2ml溶解后，加新制的5%硫酸亚铁铵溶液2ml， 1.5mol/L硫酸溶液1d与0.5mol/L氢氧化钾溶液1ml，强烈振摇，1min 内沉淀由灰绿色变为红棕色。
一、铈量法
硝苯地平的含量测定（ChP2010）：
沈阳药科大学
取本品约0.4g，精密称定，加无水乙醇50ml微热使溶解，加高氯酸溶液 （取70%高氯酸8.5ml，加水至100ml）50ml、邻二氮菲指示液3d，立即用硫 酸铈滴定液（0.1M）滴定，至近终点时，在水浴中加热至50℃左右，继续 缓缓滴定至橙红色消失，并将滴定结果用空白试验校正。 每1ml硫酸铈滴定液（0.1M）相当于17.32mg的C17H18N2O6。 终点时：稍过量的Ce4+将指示液中的Fe2+氧 化成Fe3+，使橙红色消失，以指示终点。
杂质Ⅱ。
杂质Ⅰ
硝苯地平
杂质Ⅱ
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具体方法（ P259-260 ）
01 02 03 04
沈阳药科大学
供试液Ⅰ和
Ⅱ的制备
供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液的主斑点一致。
沈阳药科大学
CONTENTS
第三节
有关物质的检查
沈阳药科大学
二氢吡啶类药物遇光极不稳定，易发生光化学歧化作用引入杂质，因此各国 药典标准中均规定在避光条件下进行有关物质检查，大多采用HPLC法。 硝苯地平在光照和氧化剂存在条件下分别生成两种降解氧化产物：杂质Ⅰ和
3
沉淀反应
1,4-二氢吡啶结构可与重金属盐类形成沉淀。
尼莫地平 + 氯化汞 → 白色沉淀 尼莫地平注射液的鉴别（ChP2010）： 取本品适量(约相当于尼莫地平20mg）,置分液漏斗中加乙醚30ml振摇 提取，静置，分取乙醚层，置水浴上蒸干，放冷，残渣加乙醇2ml，搅 拌使溶解，移至试管中，加1%氯化汞溶液3ml，即产生白色沉淀。
酸度较低时，Ce4+易水解，故本滴定在强酸性条件下进行。 终点指示：
①Ce4+为黄色，Ce3+为无色，Ce4+自身可作为指示剂，但不够灵敏； ②常用邻二氮菲作为指示剂，即稍过量的Ce4+将指示液中的Fe2+氧化成Fe3+，
使橙红色配合物离子呈无色，以指示终点到达，终点敏锐。
一、铈量法
优点：
沈阳药科大学
中约含20μ g的溶液，同法测定。
按外标法以峰面积计算，即得。
沈阳药科大学
3
色谱法
沈阳药科大学
2
薄层色谱法
薄层色谱法具有分离功能，可排除原料中有关物质、制剂中辅料的干扰，
可用于药物的鉴别。
硝苯地平的鉴别(BP2010)：
①取本品加甲醇制成每1ml约含1mg的溶液作为供试品溶液，另取硝苯地平 对照品适量，加加甲醇制成每1ml约含1mg的溶液作为对照品溶液。 ②吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶F254薄层板上，以乙酸乙酯 -环己烷(40：60）为展开剂展开，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。
2
分光光度法
沈阳药科大学
2
红外分观光度法
此法是一种有效而可靠的定性分析手段，各国药典收载的二氢吡啶
类药物原料和部分制剂均采用该法鉴别。 尼群地平片的鉴别（ChP2010）： 避光操作。取本品（约相当于尼群地平100mg）研细，加丙酮10ml振 摇使溶解，滤过，滤液暗处挥干，残渣经减压干燥，依法测定。本
基，可用重氮化-偶合反应鉴别。BP2010、JP15均用该反应鉴别硝苯地平。 硝苯地平的鉴别(BP2010)： 取本品25mg，加10ml盐酸-水-乙醇混合溶液(1.5:3.5:5),温热，加入锌 粒0.5g放置5min，滤过，滤液加亚硝酸钠溶液(10g/L)5ml放置2min，再
加入氨基磺酸铵溶液(50g/L)2ml摇匀，加入盐酸萘乙二胺溶液(5g/L)2ml
理论塔板数按尼莫地平峰计算不低于8000；
尼莫地平峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
三、高效液相色谱法
尼莫地平分散片的含量测定（ChP2010）： (2)测定法：避光操作
沈阳药科大学
①取本品20片精密称定，研细，精密称取适量（约相当于尼莫地平10mg）， 置50ml量瓶中，加流动相适量，超声处理15min使尼莫地平溶解，放冷，用 流动相稀释至刻度，摇匀，离心10min(3000r/min)； ②精密量取上清液5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精 密量取10μ l注入液相色谱仪，记录色谱图； ③另取尼莫地平对照品，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml
有关杂质对照品 液Ⅰ和Ⅱ的制备
色谱条件： 填充剂：十八烷基硅烷键 合硅胶 流动相：甲醇-水（3:2） 检测波长：235nm
结果：
供试品溶液色谱图中如有与杂质 Ⅰ、Ⅱ峰保留时间一致的色谱峰，
按外标法以峰面积计算，均不得
超过0.1%，其他单个杂质的峰面 积不得大于对照品溶液中硝苯地
平峰面积（0.2%），杂质总量不
理化性质
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二氢吡啶环 的还原性
01
02
硝基的氧化性
Hale Waihona Puke Baidu
苯环上的硝基有氧化 性，可被还原为芳伯 胺进而用重氮-偶合反 应鉴别
遇光极不稳定，易发 生光化学歧化作用， 分析应避光操作
质子解离性
03
04
稳定性
旋光性
05
06
吸收光谱特性
芳环在紫外光区有 特征吸收
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第九章 二氢吡啶类钙通道阻滞药物的 分析
沈阳药科大学 药学院 80K药物分析
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1 2
二氢吡啶类药物的结构与性质
鉴别试验 有关物质的检查 含量测定
CONTENTS 3
4
目录
沈阳药科大学
CONTENTS
第一节
二氢吡啶类药物的 结构与性质
1
结构特点
沈阳药科大学
母核：苯基-1,4-二氢吡啶
手性C 二氢吡啶环 酯键 苯环
1
化学鉴别法
沈阳药科大学
3
沉淀反应
1,4-二氢吡啶结构可与重金属盐类形成沉淀。
尼群地平 + 碘化铋钾 → 橙红色沉淀 尼群地平软胶囊的鉴别(ChP2010): 取本品内容物约4g，加乙醇稀释至10ml，加碘化铋钾试液1ml，即 生成橙红色沉淀。
1
化学鉴别法
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4
重氮化-偶合反应
二氢吡啶类药物苯环硝基具有氧化性，在酸性环境下被锌粉还原为芳伯胺
①Ce(SO4)2标准溶液稳定，长时间放置、曝光、加热都不会引起浓度的变化；
②Ce4+还原为Ce3+是单电子转移，不生成中间价态产物，反应简单，副反应少； ③大部分有机物不与Ce(SO4)2作用，不干扰测定； ④特别适合于糖浆剂、片剂等制剂的测定。 硝苯地平的含量测定（ChP2010）： 测定原理：
品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集600，图9-1）一致。
3
色谱法
沈阳药科大学
1
高效液相色谱法
当药物采用高效液相色谱法测定含量时，可同时进行鉴别。各国药
典均有许多二氢吡啶类药物用HPLC法鉴别。 尼莫地平片的鉴别（ChP2010）： 在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与 对照品溶液主峰的保留时间一致。。
邻二氮菲指示液应临用新制。
二、紫外 - 可见分光光度法
尼群地平软胶囊的含量测定（ChP2010）：避光操作
沈阳药科大学
①取本品10粒置小烧杯中，用剪刀剪破囊壳，加无水乙醇少量，振摇使溶解
后，将内容物与囊壳全部转移至具塞锥形瓶中，用无水乙醇反复冲洗剪刀及 小烧杯，洗液并入锥形瓶中，密塞，置40℃水浴加热15min，并时时振摇； ②将内容物移入100ml量瓶中，用无水乙醇反复冲洗囊壳和锥形瓶，洗液并 入量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度摇匀； ③精密量取2ml置100ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度摇匀，在353nm波长 处测定吸光度。 ④另取尼群地平对照品适量，精密称定，用无水乙醇溶解并定量稀释制成 1ml中约含20μ g的溶液，同法测定，计算即得。
得超过0.5%。
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第四节
1
铈量法 紫外 - 可见分光光度法
含量测定
2 3
高效液相色谱法
一、铈量法
利用二氢吡啶类药物的还原性，可用铈量法测定含量。
沈阳药科大学
ChP2010收载的二氢吡啶类原料药，BP2010收载的尼莫地平、尼群地平、非
洛地平、硝苯地平，USP33收载的尼莫地平均采用该法测定含量。 铈量法也称硫酸铈法，是以Ce(SO4)2为标准溶液的氧化还原滴定法。由于
1
化学鉴别法
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2
与氢氧化钠试液反应
二氢吡啶类药物的丙酮溶液与氢氧化钠试液反应显橙红色。ChP2010
用该反应鉴别硝苯地平及其制剂、尼群地平及其制剂、尼索地平。 硝苯地平的鉴别： 取本品约25mg，加丙酮1ml溶解，加20%氢氧化钠溶液3-5d，振摇， 溶液显橙红色。
1
化学鉴别法
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2
代表药物
H
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遇光不稳定，丙酮或 氯仿中易溶，乙醇中 01 微溶，水中几乎不溶
遇光不稳定，丙酮、 氯仿中易溶，溶于乙 醇，微溶于乙醚，几 乎不溶于水
遇光易变质，丙酮或 氯仿中易溶，甲醇、 乙醇中略溶，水中几 乎不溶
甲醇中易溶，乙 醇和水中微溶
3
可与氧化剂发生氧化 还原反应进行鉴别或 含量测定 与碱作用，母核1,4位 H均可解离，形成p-π 共轭而发生颜色变化 ，可进行鉴别
三、高效液相色谱法
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高效液相色谱法通过分离可消除有关物质及制剂中辅料的干扰，准确测定药 物含量。各国药典二氢吡啶类药物的原料及制剂大多采用本法测定含量。 尼莫地平分散片的含量测定（ChP2010）： (1)色谱条件与系统适应性试验：
填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶；
流动相：甲醇-乙腈-水（35:38:27）； 检测波长：235nm；
，即显红色（持续5min以上）。
2
分光光度法
沈阳药科大学
1
紫外分观光度法
本类药物均具有芳环，在紫外光区有特征吸收，可用此法鉴别。各
国药典均采用该法鉴别二氢吡啶类药物的原料或制剂。
尼群地平软胶囊的鉴别（ChP2010）：
避光操作。取本品内容物约1g，置100ml量瓶中，用无水乙醇稀释至 刻度摇匀，取10ml置100ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，在 353nm与303nm波长处分别测定吸光度，两吸光度比值应为2.1-2.3。
CONTENTS
第二节
1
化学鉴别法 分光光度法
鉴别试验
2 3
色谱法
1
化学鉴别法
沈阳药科大学
1
与亚铁盐反应
二氢吡啶类药物苯环硝基具有氧化性，可将氢氧化亚铁氧化为红棕
色氢氧化铁沉淀。ChP2010尼莫地平及其制剂均用该反应进行鉴别。 尼莫地平的鉴别： 取本品约20mg，加乙醇2ml溶解后，加新制的5%硫酸亚铁铵溶液2ml， 1.5mol/L硫酸溶液1d与0.5mol/L氢氧化钾溶液1ml，强烈振摇，1min 内沉淀由灰绿色变为红棕色。
一、铈量法
硝苯地平的含量测定（ChP2010）：
沈阳药科大学
取本品约0.4g，精密称定，加无水乙醇50ml微热使溶解，加高氯酸溶液 （取70%高氯酸8.5ml，加水至100ml）50ml、邻二氮菲指示液3d，立即用硫 酸铈滴定液（0.1M）滴定，至近终点时，在水浴中加热至50℃左右，继续 缓缓滴定至橙红色消失，并将滴定结果用空白试验校正。 每1ml硫酸铈滴定液（0.1M）相当于17.32mg的C17H18N2O6。 终点时：稍过量的Ce4+将指示液中的Fe2+氧 化成Fe3+，使橙红色消失，以指示终点。
杂质Ⅱ。
杂质Ⅰ
硝苯地平
杂质Ⅱ
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具体方法（ P259-260 ）
01 02 03 04
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供试液Ⅰ和
Ⅱ的制备
供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液的主斑点一致。
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第三节
有关物质的检查
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二氢吡啶类药物遇光极不稳定，易发生光化学歧化作用引入杂质，因此各国 药典标准中均规定在避光条件下进行有关物质检查，大多采用HPLC法。 硝苯地平在光照和氧化剂存在条件下分别生成两种降解氧化产物：杂质Ⅰ和
3
沉淀反应
1,4-二氢吡啶结构可与重金属盐类形成沉淀。
尼莫地平 + 氯化汞 → 白色沉淀 尼莫地平注射液的鉴别（ChP2010）： 取本品适量(约相当于尼莫地平20mg）,置分液漏斗中加乙醚30ml振摇 提取，静置，分取乙醚层，置水浴上蒸干，放冷，残渣加乙醇2ml，搅 拌使溶解，移至试管中，加1%氯化汞溶液3ml，即产生白色沉淀。
酸度较低时，Ce4+易水解，故本滴定在强酸性条件下进行。 终点指示：
①Ce4+为黄色，Ce3+为无色，Ce4+自身可作为指示剂，但不够灵敏； ②常用邻二氮菲作为指示剂，即稍过量的Ce4+将指示液中的Fe2+氧化成Fe3+，
使橙红色配合物离子呈无色，以指示终点到达，终点敏锐。
一、铈量法
优点：
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中约含20μ g的溶液，同法测定。
按外标法以峰面积计算，即得。
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3
色谱法
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2
薄层色谱法
薄层色谱法具有分离功能，可排除原料中有关物质、制剂中辅料的干扰，
可用于药物的鉴别。
硝苯地平的鉴别(BP2010)：
①取本品加甲醇制成每1ml约含1mg的溶液作为供试品溶液，另取硝苯地平 对照品适量，加加甲醇制成每1ml约含1mg的溶液作为对照品溶液。 ②吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶F254薄层板上，以乙酸乙酯 -环己烷(40：60）为展开剂展开，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。
2
分光光度法
沈阳药科大学
2
红外分观光度法
此法是一种有效而可靠的定性分析手段，各国药典收载的二氢吡啶
类药物原料和部分制剂均采用该法鉴别。 尼群地平片的鉴别（ChP2010）： 避光操作。取本品（约相当于尼群地平100mg）研细，加丙酮10ml振 摇使溶解，滤过，滤液暗处挥干，残渣经减压干燥，依法测定。本
基，可用重氮化-偶合反应鉴别。BP2010、JP15均用该反应鉴别硝苯地平。 硝苯地平的鉴别(BP2010)： 取本品25mg，加10ml盐酸-水-乙醇混合溶液(1.5:3.5:5),温热，加入锌 粒0.5g放置5min，滤过，滤液加亚硝酸钠溶液(10g/L)5ml放置2min，再
加入氨基磺酸铵溶液(50g/L)2ml摇匀，加入盐酸萘乙二胺溶液(5g/L)2ml
理论塔板数按尼莫地平峰计算不低于8000；
尼莫地平峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
三、高效液相色谱法
尼莫地平分散片的含量测定（ChP2010）： (2)测定法：避光操作
沈阳药科大学
①取本品20片精密称定，研细，精密称取适量（约相当于尼莫地平10mg）， 置50ml量瓶中，加流动相适量，超声处理15min使尼莫地平溶解，放冷，用 流动相稀释至刻度，摇匀，离心10min(3000r/min)； ②精密量取上清液5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精 密量取10μ l注入液相色谱仪，记录色谱图； ③另取尼莫地平对照品，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml
有关杂质对照品 液Ⅰ和Ⅱ的制备
色谱条件： 填充剂：十八烷基硅烷键 合硅胶 流动相：甲醇-水（3:2） 检测波长：235nm
结果：
供试品溶液色谱图中如有与杂质 Ⅰ、Ⅱ峰保留时间一致的色谱峰，
按外标法以峰面积计算，均不得
超过0.1%，其他单个杂质的峰面 积不得大于对照品溶液中硝苯地
平峰面积（0.2%），杂质总量不